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Indagare sulla sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di GSK2118436 e GSK1120212

25 giugno 2019 aggiornato da: Novartis Pharmaceuticals

Uno studio di fase I/II in aperto, dose-escalation, per studiare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività clinica dell'inibitore BRAF GSK2118436 in combinazione con l'inibitore MEK GSK1120212 in soggetti con melanoma metastatico mutante BRAF

Si trattava di uno studio in aperto di aumento della dose per studiare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività clinica di GSK2118436 e GSK1120212 in combinazione. Questo studio è stato progettato in quattro parti. Nella Parte A, è stato studiato l'effetto di dosi ripetute di GSK1120212 sulla farmacocinetica della dose singola di GSK2118436 prima di valutare i regimi di combinazione. Nella Parte B, l'intervallo di combinazioni di dosi tollerate è stato identificato utilizzando una procedura di incremento della dose. Nella Parte C, sono state valutate diverse combinazioni di dosi di GSK2118436 e GSK1120212, sulla base dei risultati delle coorti di incremento della dose. Nella Parte D, sono state valutate la farmacocinetica e la sicurezza di GSK2118436 somministrato come capsule di HPMC da solo e in combinazione con GSK1120212.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Durante la Parte A, una coorte di soggetti ha ricevuto una singola dose di GSK2118436 da solo (Giorno 1) e poi dosi ripetute di GSK1120212 per (dal Giorno 2 al Giorno 15). Il regime posologico di GSK1120212 prevedeva il dosaggio continuo. Una seconda dose singola di GSK2118436 è stata somministrata il giorno 15 in concomitanza con GSK1120212. Dal giorno 16 al giorno 28 è stato un periodo di sospensione, durante il quale non è stato somministrato alcun farmaco in studio. A partire dal giorno 29, i soggetti che hanno scelto di continuare la partecipazione allo studio sono stati trattati con GSK2118436. La dose di GSK2118436 dopo il giorno 29 potrebbe essere modificata sulla base dei dati emergenti dallo studio condotto per la prima volta sull'uomo BRF112680. La dose potrebbe essere aumentata a un livello di dose che è stato completato e determinato essere inferiore o uguale alla dose massima tollerata in quello studio.

La Parte B dello studio ha arruolato coorti in dosi crescenti per identificare una serie di dosi consentite da espandere nella Parte C. I soggetti sono stati arruolati in un disegno di coorte 3+3, con livelli di dose provvisori di entrambi i farmaci. La decisione riguardante l'escalation ai successivi livelli di dose di GSK1120212 e GSK2118436 è stata ulteriormente guidata da un modello di regressione logistica bayesiana. La prima coorte è iniziata con basse dosi per entrambi i farmaci. Sono state studiate dosi fino a 300 mg/giorno per GSK2118436 e fino a 3 mg QD per GSK1120212. La dose iniziale potrebbe essere ridotta sulla base dei dati emergenti da altri studi e dalla Parte A.

Coorti di espansione arruolate nella Parte C ai livelli di dose di GSK2118436 e GSK1120212 come definito nella Parte B. Una delle dosi selezionate potrebbe includere GSK2118436 somministrato come monoterapia a una dose tollerabile (inferiore o uguale alla dose massima tollerata) determinata in BRF112680. La Parte C era una parte randomizzata in aperto di Fase II dello studio e consisteva in coorti di espansione che studiavano da 2 a 3 livelli di dosaggio di GSK2118436 e GSK1120212 in combinazione e GSK2118436 somministrato in monoterapia. I soggetti sono stati assegnati ai bracci di trattamento in modo randomizzato per confrontare tollerabilità e sicurezza. Sono stati valutati i parametri farmacocinetici della popolazione, l'attività clinica, la durata della risposta e la sicurezza di GSK2118436 e GSK1120212 dosati per via orale in combinazione e GSK2118436 in monoterapia.

La parte D consisteva nella valutazione della farmacocinetica delle capsule HPMC GSK2118436 somministrate in monoterapia e in combinazione con GSK1120212. La farmacocinetica di GSK2118436 è stata valutata dopo una singola dose il giorno 1 e dopo la somministrazione ripetuta (giorno 21) e confrontata tra combinazione e monoterapia. È stata valutata anche la farmacocinetica di GSK1120212. La sicurezza, la tollerabilità e l'attività clinica sono state valutate in 4 coorti di dosaggio. Queste coorti potrebbero essere ampliate per ulteriori dati sulla sicurezza. I soggetti sono stati randomizzati in diverse coorti.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

430

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Australia
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • Stati Uniti
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, Stati Uniti, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Stati Uniti, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, Stati Uniti, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Stati Uniti, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri chiave di inclusione:

  • In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
  • Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni; in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
  • melanoma positivo alla mutazione BRAF o cancro del colon-retto; possono essere presi in considerazione altri tipi di tumore con mutazione BRAF positiva.
  • Malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
  • Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1 per le parti A e B. I soggetti con Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari o inferiore a 2 possono essere inseriti nella Parte C con l'approvazione del monitor medico.
  • Accettare i requisiti di contraccezione.
  • Prodotto di fosforo di calcio inferiore a 4,0mmol2/L2.
  • Adeguata funzione del sistema degli organi.

Criteri chiave di esclusione:

  • Attualmente in terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica).
  • Parte A e Parte B: precedente esposizione a inibitori BRAF o MEK salvo approvazione da parte di GSK Medical Monitor.
  • Parte C: precedente esposizione a inibitori BRAF o MEK. Precedente terapia antitumorale nel contesto metastatico, ad eccezione di un massimo di un regime di chemioterapia e/o interleuchina-2 (IL-2).
  • Parte D: precedente esposizione agli inibitori BRAF. Per ipilimumab è richiesto un periodo di washout di 6 settimane.
  • Ricevuto un farmaco antitumorale sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio --- devono essere trascorsi almeno 14 giorni tra l'ultima dose del precedente farmaco antitumorale sperimentale e la prima dose del farmaco in studio.
  • Uso corrente di un farmaco proibito o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
  • Uso attuale del warfarin terapeutico.
  • Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia o immunoterapia nelle ultime 4 settimane. Radioterapia limitata nelle ultime 2 settimane.
  • Regimi chemioterapici con tossicità ritardata nelle ultime 4 settimane. Regimi chemioterapici somministrati continuamente o su base settimanale con potenziale limitato di tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane.
  • Tossicità irrisolta maggiore del National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 Grado 1 dalla precedente terapia antitumorale eccetto l'alopecia.
  • Storia di occlusione della vena retinica, retinopatia sierosa centrale o glaucoma.
  • Fattori predisponenti all'occlusione della vena retinica, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato, iperlipidemia non controllata e coagulopatia.
  • Patologia retinica visibile valutata dall'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per l'occlusione della vena retinica o la retinopatia sierosa centrale.
  • Pressione intraoculare superiore a 21 mm Hg misurata mediante tonografia.
  • Glaucoma diagnosticato entro un mese prima dello studio Giorno 1.
  • Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
  • Virus dell'immunodeficienza umana nota, infezione da epatite B o epatite C.
  • Malignità primitiva del sistema nervoso centrale.
  • Metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche, malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale. I soggetti che assumono una dose stabile di corticosteroidi per più di 1 mese o senza corticosteroidi per 2 settimane possono essere arruolati con l'approvazione del monitor medico. I soggetti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici.

  • Sono esclusi i soggetti con metastasi cerebrali, a meno che

    UN. Tutte le lesioni note devono essere preventivamente trattate con chirurgia o radiochirurgia stereotassica, e- b. Le lesioni cerebrali, se ancora presenti, devono essere confermate stabili (ad es. nessun aumento delle dimensioni della lesione) per ≥90 giorni prima della prima dose nello studio (deve essere documentato con due scansioni MRI o TC consecutive con mezzo di contrasto), e c. Asintomatico senza necessità di corticosteroidi per ≥ 30 giorni prima della prima dose nello studio, e d. Nessun anticonvulsivante induttore enzimatico per ≥ 30 giorni prima della prima dose nello studio.

  • Storia di abuso di alcol o droghe nei 6 mesi precedenti lo screening.
  • Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
  • Intervallo QTc maggiore o uguale a 480 ms.
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane.
  • Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association.
  • Morfologia anormale della valvola cardiaca (i soggetti con anomalie minime possono essere inseriti nello studio con l'approvazione del monitor medico.
  • Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti.
  • Metastasi cardiache
  • Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai farmaci o agli eccipienti dello studio.
  • Femmina incinta o in allattamento.
  • Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo.
  • Diabete incontrollato, ipertensione o altre condizioni mediche che possono interferire con la valutazione della tossicità.
  • Soggetti con deficit noto di glucosio 6 fosfato deidrogenasi.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Braccio Parte A
Giorno 1: GSK2118436 75 mg; Dal giorno 2 al giorno 16: GSK1120212 2 mg; Giorno 15: GSK2118436 75 mg + GSK1120212 2 mg Interazione farmaco-farmaco
Droga: GSK2118436
GSK2118436 è un inibitore potente e selettivo dell'attività della chinasi BRAF con una modalità di azione coerente con l'inibizione competitiva dell'adenosina trifosfato.
Droga: GSK1120212
GSK1120212 è un inibitore potente e altamente selettivo dell'attivazione di MEK1/2 e dell'attività della chinasi.
SPERIMENTALE: Braccio Parte B
GSK2118436 + GSK1120212 Aumento della dose fino alla dose combinata massima tollerata
Droga: GSK2118436
GSK2118436 è un inibitore potente e selettivo dell'attività della chinasi BRAF con una modalità di azione coerente con l'inibizione competitiva dell'adenosina trifosfato.
SPERIMENTALE: Braccio parte C
Espansione della coorte GSK2118436 + GSK1120212 per sicurezza ed efficacia
Droga: GSK2118436
GSK2118436 è un inibitore potente e selettivo dell'attività della chinasi BRAF con una modalità di azione coerente con l'inibizione competitiva dell'adenosina trifosfato.
Droga: GSK1120212
GSK1120212 è un inibitore potente e altamente selettivo dell'attivazione di MEK1/2 e dell'attività della chinasi.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Parte A: Concentrazione plasmatica massima (Cmax) di una singola dose di Dabrafenib somministrato da solo e in combinazione con Trametnib
Lasso di tempo: Giorno 15
I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica di dabrafenib e dei suoi metaboliti idrossi-dabrafenib (GSK2285403), carbossi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) sono stati ottenuti prima della somministrazione e a 1, 2, 3, 4, 6, 8 , 10 e 24 ore dopo la somministrazione di dabrafenib. Dalla curva concentrazione plasmatica nel tempo, il parametro PK Cmax è stato determinato mediante analisi non compartimentale standard utilizzando WinNonlin. I dati Cmax sono riportati come medie geometriche dei minimi quadrati.
Giorno 15
Parte A: AUC (0-t) e AUC (0-inf) di Dabrafenib e dei suoi metaboliti
Lasso di tempo: Giorno 15
I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica di dabrafenib e dei suoi metaboliti idrossi-dabrafenib (GSK2285403), carbossi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) sono stati ottenuti prima della somministrazione e a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la somministrazione di dabrafenib. L'AUC è definita come l'area sotto la curva concentrazione-tempo di dabrafenib come misura dell'esposizione al farmaco. L'AUC (0-inf) è definita come l'area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero (pre-dose) estrapolata al tempo infinito. L'AUC (0-t) è definita come l'area sotto la curva concentrazione-tempo dal momento zero (pre-dose) all'ultimo momento della concentrazione quantificabile. Le date sono riportate come medie geometriche dei minimi quadrati.
Giorno 15
Parte B: Numero di partecipanti con qualsiasi evento avverso (AE) o evento avverso grave (SAE)
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
Un evento avverso è definito come qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia (nuova o esacerbata) temporalmente associata all'uso di un medicinale. Un SAE è definito come qualsiasi evento medico sfavorevole che, a qualsiasi dose, provochi la morte, sia in pericolo di vita, richieda il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero esistente, provochi disabilità/incapacità, sia un'anomalia congenita/difetto alla nascita, o sia un evento di possibile danno epatico indotto da farmaci.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
Parte B: numero di partecipanti con variazione del grado di tossicità chimica nel caso peggiore rispetto al basale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
I parametri di Chimica Clinica sono stati riassunti secondo il grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institutes (NCI), versione 4.0. Grado 1, Lieve; Grado 2, Moderato; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), pericolo di vita o invalidante; Grado 5, Morte. I dati sono presentati solo per quei parametri per i quali si è verificato un aumento al Grado 3 o al Grado 4. Si presumeva che i partecipanti con grado basale mancante avessero un grado basale pari a 0. Tutti gli aumenti erano un aumento del grado rispetto al basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
Parte B: numero di partecipanti con variazione chimica nel caso peggiore rispetto al basale rispetto all'intervallo normale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
Per i parametri di Chimica Clinica che non sono stati classificati secondo i criteri NCI CTCAE, sono state valutate le variazioni al di sopra (Alto) e al di sotto (Basso) del range normale. Si presumeva che i partecipanti con linea di base mancante fossero all'interno dell'intervallo normale. I partecipanti sono stati contati due volte se il soggetto "Diminuito al minimo" e Aumentato al massimo" durante il periodo post-basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
Parte B: Numero di partecipanti con variazione del grado di tossicità ematologica nel caso peggiore rispetto al basale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
I parametri ematologici sono stati riassunti secondo il grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institutes (NCI), versione 4.0. Grado 1, Lieve; Grado 2, Moderato; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), pericolo di vita o invalidante; Grado 5, Morte. I dati sono presentati solo per quei parametri per i quali si è verificato un aumento al Grado 3 o al Grado 4. Si presumeva che i partecipanti con grado basale mancante avessero un grado basale pari a 0. Tutti gli aumenti erano un aumento del grado rispetto al basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
Parte B: Numero di partecipanti con cambiamento ematologico nel caso peggiore rispetto al basale rispetto all'intervallo normale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
Per i parametri ematologici che non sono stati classificati secondo i criteri NCI CTCAE, sono state valutate le variazioni al di sopra (Alto) e al di sotto (Basso) del range normale. Si presumeva che i partecipanti con linea di base mancante fossero all'interno dell'intervallo normale. I partecipanti sono stati contati due volte se il soggetto "Diminuito al minimo" e Aumentato al massimo" durante il periodo post-basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
Parte B: Numero di partecipanti con la variazione peggiore indicata rispetto al basale della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca sono state riassunte secondo il grado NCI CTCAE, versione 4.0. Grado 1, Lieve; Grado 2, Moderato; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), pericolo di vita o invalidante; Grado 5, Morte. I dati sono presentati solo per quei parametri per i quali si è verificato un aumento a G3 o G4. La misurazione della pressione sanguigna includeva la pressione sanguigna sistolica (SBP, millimetri di mercurio [mmHg]) e diastolica (DBP). La frequenza cardiaca è la misura dei battiti cardiaci al minuto (bpm). Vengono presentate variazioni della frequenza cardiaca, diminuzione a <60 bpm, passaggio a normale o nessun cambiamento o aumento a >100 bpm.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 8 anni)
Parte C (randomizzato): numero di partecipanti con melanoma metastatico mutante BRAF con la migliore risposta complessiva valutata dallo sperimentatore
Lasso di tempo: Dalla prima dose del farmaco in studio alla prima evidenza documentata di una risposta completa o parziale confermata (fino a circa 7 anni)
La migliore risposta complessiva è definita come risposta completa (CR: la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio. Eventuali linfonodi patologici devono essere <10 millimetri [mm] in asse corto.) o risposta parziale (PR: almeno una diminuzione del 30% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma basale del diametri [ad esempio, variazione percentuale rispetto al valore di riferimento]). I partecipanti con risposte sconosciute o mancanti sono stati considerati non-responder. Per essere assegnato uno stato di PR o CR, una valutazione di conferma della malattia dovrebbe essere eseguita non meno di 28 giorni dopo che i criteri per la risposta sono stati soddisfatti per la prima volta. La risposta è stata valutata da un ricercatore secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1.
Dalla prima dose del farmaco in studio alla prima evidenza documentata di una risposta completa o parziale confermata (fino a circa 7 anni)
Parte C (randomizzato): numero di partecipanti con melanoma metastatico mutante BRAF con la migliore risposta complessiva valutata dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR)
Lasso di tempo: Dalla prima dose del farmaco in studio alla prima evidenza documentata di una risposta completa o parziale confermata (fino a circa 19 mesi)
La migliore risposta complessiva è definita come risposta completa (CR: la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio. Eventuali linfonodi patologici devono essere <10 mm in asse corto.) o risposta parziale (PR: almeno una diminuzione del 30% della somma dei diametri delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma dei diametri al basale [es. , variazione percentuale rispetto al valore di riferimento]). I partecipanti con risposte sconosciute o mancanti sono stati considerati non-responder. Per essere assegnato uno stato di PR o CR, una valutazione di conferma della malattia dovrebbe essere eseguita non meno di 28 giorni dopo che i criteri per la risposta sono stati soddisfatti per la prima volta. La risposta è stata valutata dal BICR secondo RECIST, versione 1.1.
Dalla prima dose del farmaco in studio alla prima evidenza documentata di una risposta completa o parziale confermata (fino a circa 19 mesi)
Parte C (crossover): numero di partecipanti con melanoma metastatico mutante BRAF con la migliore risposta complessiva valutata dallo sperimentatore
Lasso di tempo: Dalla prima dose del farmaco in studio alla prima evidenza documentata di una risposta completa o parziale confermata (fino a circa 7 anni)
La migliore risposta complessiva è definita come risposta completa (CR: la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio. Eventuali linfonodi patologici devono essere <10 mm in asse corto.) o risposta parziale (PR: almeno una diminuzione del 30% della somma dei diametri delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma dei diametri al basale [es. , variazione percentuale rispetto al valore di riferimento]). I partecipanti con risposte sconosciute o mancanti sono stati considerati non-responder. Per essere assegnato uno stato di PR o CR, una valutazione di conferma della malattia dovrebbe essere eseguita non meno di 28 giorni dopo che i criteri per la risposta sono stati soddisfatti per la prima volta. La risposta è stata valutata da un ricercatore secondo RECIST, versione 1.1.
Dalla prima dose del farmaco in studio alla prima evidenza documentata di una risposta completa o parziale confermata (fino a circa 7 anni)
Parte C (randomizzato): Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore
Lasso di tempo: Dalla data di randomizzazione alla prima data di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
La PFS è definita come l'intervallo tra la data di randomizzazione e la prima data di PD o morte per qualsiasi causa. La PD si basava su prove radiografiche o fotografiche e le valutazioni sono state effettuate dallo sperimentatore secondo RECIST, versione 1.1. La PD è definita come un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la più piccola somma di diametri registrata dall'inizio del trattamento (es. variazione percentuale dal nadir, dove nadir è definito come il più piccolo somma dei diametri registrati dall'inizio del trattamento). Inoltre la somma deve avere un incremento assoluto dal nadir di 5 mm. I partecipanti che hanno ricevuto la terapia antitumorale prima della data degli eventi documentati, sono stati censurati all'ultima valutazione adeguata prima dell'inizio della terapia. Se il partecipante non aveva una data documentata degli eventi, la PFS e la sopravvivenza sono state censurate alla data dell'ultima valutazione adeguata.
Dalla data di randomizzazione alla prima data di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
Parte C (Crossover): Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore
Lasso di tempo: Dalla prima dose del farmaco in studio alla prima data di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
La PFS è definita come l'intervallo tra la prima dose del farmaco in studio e la prima data di PD o morte per qualsiasi causa. La PD si basava su prove radiografiche o fotografiche e le valutazioni sono state effettuate dallo sperimentatore secondo RECIST, versione 1.1. La PD è definita come un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la più piccola somma di diametri registrata dall'inizio del trattamento (es. variazione percentuale dal nadir, dove nadir è definito come il più piccolo somma dei diametri registrati dall'inizio del trattamento). Inoltre la somma deve avere un incremento assoluto dal nadir di 5 mm. I partecipanti hanno ricevuto la terapia antitumorale prima della data degli eventi documentati e censurati all'ultima valutazione adeguata, prima dell'inizio della terapia. Se il partecipante non aveva una data documentata degli eventi, la PFS e la sopravvivenza sono state censurate alla data dell'ultima valutazione adeguata.
Dalla prima dose del farmaco in studio alla prima data di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
Parte C (Randomizzata): Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dal Blinded Independent Central Review (BICR)
Lasso di tempo: Dalla data di randomizzazione alla prima data di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa (fino a circa 19 mesi)
La PFS è definita come l'intervallo tra la data di randomizzazione e la prima data di PD o morte per qualsiasi causa. Il PD si basava su prove radiografiche o fotografiche e le valutazioni sono state effettuate dal BICR secondo RECIST, versione 1.1. La PD è definita come un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la più piccola somma di diametri registrata dall'inizio del trattamento (es. variazione percentuale dal nadir, dove nadir è definito come il più piccolo somma dei diametri registrati dall'inizio del trattamento). Inoltre la somma deve avere un incremento assoluto dal nadir di 5 mm. I partecipanti che hanno ricevuto la terapia antitumorale prima della data degli eventi documentati, sono stati censurati all'ultima valutazione adeguata prima dell'inizio della terapia. Se il partecipante non aveva una data documentata degli eventi, la PFS e la sopravvivenza sono state censurate alla data dell'ultima valutazione adeguata
Dalla data di randomizzazione alla prima data di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa (fino a circa 19 mesi)
Parte C (randomizzata): durata della risposta valutata dallo sperimentatore e revisione centrale indipendente in cieco (BICR)
Lasso di tempo: Prima evidenza documentata di PR o CR fino alla data del primo segno documentato di progressione della malattia o alla data di morte per qualsiasi causa (fino a circa 19 mesi)
Durata della risposta per i partecipanti con CR (la scomparsa di tutte le lesioni target. Eventuali linfonodi patologici devono essere <10 mm in asse corto.) o PR (almeno una diminuzione del 30% nella somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma dei diametri al basale [es. variazione percentuale from Baseline]) è definito come il tempo dalla prima evidenza documentata di PR o CR fino al primo segno documentato di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa. La PD è definita come un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la più piccola somma di diametri registrata dall'inizio del trattamento (es. variazione percentuale dal nadir, dove nadir è definito come il più piccolo somma dei diametri registrati dall'inizio del trattamento). Inoltre la somma deve avere un incremento assoluto dal nadir di 5 mm.
Prima evidenza documentata di PR o CR fino alla data del primo segno documentato di progressione della malattia o alla data di morte per qualsiasi causa (fino a circa 19 mesi)
Parte C (randomizzato): numero di partecipanti con qualsiasi evento avverso (AE) o evento avverso grave (SAE)
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Un evento avverso è definito come qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia (nuova o esacerbata) temporalmente associata all'uso di un medicinale. Un SAE è qualsiasi evento medico sfavorevole che, a qualsiasi dose, provoca la morte, è in pericolo di vita, richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero esistente, provoca disabilità/incapacità, è un'anomalia congenita/difetto alla nascita, o è un evento di possibile assunzione di farmaci danno epatico indotto.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte C (randomizzato): numero di partecipanti con variazione del grado di tossicità chimica nel caso peggiore rispetto al basale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
I parametri di Chimica Clinica sono stati riassunti secondo il grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institutes (NCI), versione 4.0. Grado 1, Lieve; Grado 2, Moderato; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), pericolo di vita o invalidante; Grado 5, Morte. I dati sono presentati solo per quei parametri per i quali si è verificato un aumento al Grado 3 o al Grado 4. Si presumeva che i partecipanti con grado basale mancante avessero un grado basale pari a 0. Tutti gli aumenti erano un aumento del grado rispetto al basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte C (randomizzato): numero di partecipanti con variazione chimica nel caso peggiore rispetto al basale rispetto all'intervallo normale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Per i parametri di Chimica Clinica che non sono stati classificati secondo i criteri NCI CTCAE, sono state valutate le variazioni al di sopra (Alto) e al di sotto (Basso) del range normale. Si presumeva che i partecipanti con linea di base mancante fossero all'interno dell'intervallo normale. I partecipanti sono stati contati due volte se il soggetto "Diminuito al minimo" e Aumentato al massimo" durante il periodo post-basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte C (randomizzato): numero di partecipanti con variazione del grado di tossicità ematologica nel caso peggiore rispetto al basale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
I parametri ematologici sono stati riassunti secondo il grado CTCAE del National Cancer Institutes (NCI), versione 4.0. Grado 1, Lieve; Grado 2, Moderato; Grado 3, grave; Grado 4, pericolo di vita o invalidante; Grado 5, Morte. I dati sono presentati solo per quei parametri per i quali si è verificato un aumento di Grado 3 o Grado 4. Si presumeva che i partecipanti con grado basale mancante avessero un grado basale pari a 0. Tutti gli aumenti erano un aumento del grado rispetto al basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte C (randomizzato): numero di partecipanti con variazione ematologica nel caso peggiore rispetto al basale rispetto all'intervallo normale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Per i parametri ematologici che non sono stati classificati secondo i criteri NCI CTCAE, sono state valutate le variazioni al di sopra (Alto) e al di sotto (Basso) del range normale. Si presumeva che i partecipanti con linea di base mancante fossero all'interno dell'intervallo normale. I partecipanti sono stati contati due volte se il soggetto "Diminuito al minimo" e Aumentato al massimo" durante il periodo post-basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte C (randomizzato): numero di partecipanti con la variazione peggiore indicata rispetto al basale della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
La pressione sanguigna è stata riassunta in base al grado CTCAE del National Cancer Institutes (NCI), versione 4.0. Grado 1, Lieve; Grado 2, Moderato; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), pericolo di vita o invalidante; Grado 5, Morte. I dati sono presentati solo per quei parametri per i quali si è verificato un aumento a G3 o G4.lood la misurazione della pressione includeva la pressione arteriosa sistolica (BP, millimetri di mercurio [mmHg]) e diastolica (DBP). La variazione del caso peggiore rispetto al valore di base è stata calcolata come il valore successivo al valore di riferimento meno il valore di riferimento. La frequenza cardiaca è la misura dei battiti cardiaci al minuto (bpm). Vengono presentate variazioni della frequenza cardiaca, diminuzione a <60 bpm, passaggio a normale o nessun cambiamento o aumento a >100 bpm.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte D (Analita=GSK2118436): Concentrazione plasmatica massima (Cmax) di una dose singola e ripetuta di dabrafenib da solo e in combinazione con trametinib
Lasso di tempo: Giorno 1 e Giorno 21
Il parametro PK Cmax è stato valutato. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica di dabrafenib sono stati ottenuti al giorno 1 pre-dose e al giorno 21 pre-dose e alle ore 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore (solo 24 ore al giorno 1 ) somministrazione post-dose. Dalla curva concentrazione plasmatica-tempo, il parametro farmacocinetico tmax è stato determinato mediante analisi non compartimentale standard utilizzando WinNonlin. I dati Cmax sono riportati come medie geometriche dei minimi quadrati.
Giorno 1 e Giorno 21
Parte D (Analita=GSK2118436): Tmax di una dose singola e ripetuta di dabrafenib da solo e in combinazione con trametinib
Lasso di tempo: Giorno 1 e Giorno 21
tmax è definito come il tempo in cui si verifica Cmax. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica di dabrafenib sono stati ottenuti al giorno 1 e al giorno 21 prima della somministrazione e a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore (24 ore solo al giorno 1) dopo -somministrazione della dose. Dalla curva concentrazione plasmatica-tempo, il parametro farmacocinetico tmax è stato determinato mediante analisi non compartimentale standard utilizzando WinNonlin.
Giorno 1 e Giorno 21
Parte D (Analita=GSK2118436): AUC (0-tau) e AUC (0-inf) di dosi singole e ripetute di dabrafenib da solo e in combinazione con trametinib
Lasso di tempo: Giorno 1 e Giorno 21
I parametri farmacocinetici sono stati determinati per l'area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero (pre-dose) all'ultimo momento della concentrazione quantificabile AUC (0-tau) e dal tempo zero (pre-dose) estrapolati al tempo infinito AUC (0- inf). I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica dei metaboliti di dabrafenib sono stati prelevati al giorno 1 e al giorno 21 prima della somministrazione e a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore (solo 24 ore il giorno 1 ) somministrazione post-dose.
Giorno 1 e Giorno 21
Parte D: Numero di partecipanti con qualsiasi evento avverso (AE) o evento avverso grave (SAE)
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Un evento avverso è definito come qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia (nuova o esacerbata) temporalmente associata all'uso di un medicinale. Un SAE è qualsiasi evento medico sfavorevole che, a qualsiasi dose, provoca la morte, è in pericolo di vita, richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero esistente, provoca disabilità/incapacità, è un'anomalia congenita/difetto alla nascita, o è un evento per possibile farmaco danno epatico indotto.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte D: Numero di partecipanti con variazione del grado di tossicità chimica nel caso peggiore rispetto al basale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
I parametri di Chimica Clinica sono stati riassunti secondo il grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institutes (NCI), versione 4.0. Grado 1, Lieve; Grado 2, Moderato; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), pericolo di vita o invalidante; Grado 5, Morte. I dati sono presentati solo per quei parametri per i quali si è verificato un aumento al Grado 3 o al Grado 4. Si presumeva che i partecipanti con grado basale mancante avessero un grado basale pari a 0. Tutti gli aumenti erano un aumento del grado rispetto al basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte D: Numero di partecipanti con cambiamento chimico nel caso peggiore dal basale rispetto all'intervallo normale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Per i parametri di Chimica Clinica che non sono stati classificati secondo i criteri NCI CTCAE, sono state valutate le variazioni al di sopra (Alto) e al di sotto (Basso) del range normale. Si presumeva che i partecipanti con linea di base mancante fossero all'interno dell'intervallo normale. I partecipanti sono stati contati due volte se il soggetto "Diminuito al minimo" e Aumentato al massimo" durante il periodo post-basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte D: Numero di partecipanti con variazione del grado di tossicità ematologica nel caso peggiore rispetto al basale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
I parametri ematologici sono stati riassunti secondo il grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institutes (NCI), versione 4.0. Grado 1, Lieve; Grado 2, Moderato; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), pericolo di vita o invalidante; Grado 5, Morte. I dati sono presentati solo per quei parametri per i quali si è verificato un aumento al Grado 3 o al Grado 4. Si presumeva che i partecipanti con grado basale mancante avessero un grado basale pari a 0. Tutti gli aumenti erano un aumento del grado rispetto al basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte D: Numero di partecipanti con cambiamento ematologico nel caso peggiore rispetto al basale rispetto all'intervallo normale
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Per i parametri ematologici che non sono stati classificati secondo i criteri NCI CTCAE, sono state valutate le variazioni al di sopra (Alto) e al di sotto (Basso) del range normale. Si presumeva che i partecipanti con linea di base mancante fossero all'interno dell'intervallo normale. I partecipanti sono stati contati due volte se il soggetto "Diminuito al minimo" e Aumentato al massimo" durante il periodo post-basale. Solo analisi descrittiva.
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
Parte D: Numero di partecipanti con la variazione peggiore indicata rispetto al basale della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna
Lasso di tempo: Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)
La pressione sanguigna è stata riassunta in base al grado CTCAE del National Cancer Institutes (NCI), versione 4.0. Grado 1, Lieve; Grado 2, Moderato; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), pericolo di vita o invalidante; Grado 5, Morte. I dati sono presentati solo per quei parametri per i quali si è verificato un aumento a G3 o G4.lood la misurazione della pressione includeva la pressione arteriosa sistolica (BP, millimetri di mercurio [mmHg]) e diastolica (DBP). La variazione del caso peggiore rispetto al valore di base è stata calcolata come il valore successivo al valore di riferimento meno il valore di riferimento. La frequenza cardiaca è la misura dei battiti cardiaci al minuto (bpm). Vengono presentate variazioni della frequenza cardiaca, diminuzione a <60 bpm, passaggio a normale o nessun cambiamento o aumento a >100 bpm
Dal basale (giorno 1) fino alla visita di follow-up (fino a circa 7 anni)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Parte A: concentrazione allo stato stazionario di trametinib con somministrazione concomitante di dabrafenib
Lasso di tempo: Giorno 15 e Giorno 16
La concentrazione plasmatica allo stato stazionario (Css) di trametinib con somministrazione concomitante di dabrafenib è stata valutata al giorno 15 e al giorno 16. Allo stato stazionario la quantità di farmaco somministrata (in un dato periodo di tempo) è uguale alla quantità di farmaco eliminata.
Giorno 15 e Giorno 16
Parte B: AUC [0-tau] di Dabrafenib (DAB) e del suo metabolita in combinazione con trametinib
Lasso di tempo: Giorno 15 e Giorno 21
È stata valutata l'area sotto la curva concentrazione-tempo dal momento zero (pre-dose) fino all'ultimo momento di concentrazione quantificabile (AUC [0-tau]). I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica di dabrafenib e dei suoi metaboliti idrossi-dabrafenib (GSK2285403), carbossi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) sono stati ottenuti al giorno 15 pre-dose e al giorno 21 pre-dose e a 1, 2 , 4, 6 e 8 ore dopo la somministrazione della dose.
Giorno 15 e Giorno 21
Parte B: Concentrazione pre-dose (minima) alla fine dell'intervallo di somministrazione (Ctau) e concentrazione plasmatica massima (Cmax) di Dabrafenib e del suo metabolita in combinazione con trametinib
Lasso di tempo: Giorno 15 e Giorno 21
La concentrazione pre-dose (minima) alla fine dell'intervallo di dosaggio (Ctau) e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) sono state valutate per il dabrafenib plasmatico (DAB) dopo la somministrazione ripetuta di DAB somministrato in combinazione con trametinib (T). La concentrazione minima è definita come il livello plasmatico di un prodotto farmaceutico misurato appena prima della dose successiva. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica dei metaboliti idrossi-dabrafenib (GSK2285403), carbossi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) di dabrafenib sono stati ottenuti al giorno 15 pre-dose e al giorno 21 pre-dose e a 1, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la somministrazione della dose.
Giorno 15 e Giorno 21
Parte B: Tmax di Dabrafenib e del suo metabolita in combinazione con trametinib
Lasso di tempo: Giorno 15 e Giorno 21
Il tmax è definito come il tempo di occorrenza di Cmax. Il tmax è stato valutato per il dabrafenib plasmatico (DAB) dopo la somministrazione ripetuta di dabrafenib 75 e 150 mg BID somministrato in combinazione con trametinib. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica dei metaboliti idrossi-dabrafenib (GSK2285403), carbossi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) di dabrafenib sono stati ottenuti al giorno 15 pre-dose e al giorno 21 pre-dose e a 1, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la somministrazione della dose.
Giorno 15 e Giorno 21
Parte B (Analita=GSK1120212): Valutazione dell'AUC (0-tau) di trametinib in combinazione con dabrafenib
Lasso di tempo: Giorno 15 e Giorno 21
L'AUC (0-tau) è definita come l'area sotto la curva concentrazione-tempo dal momento zero (pre-dose) all'ultimo momento della concentrazione quantificabile. L'AUC (0-tau) è stata valutata per trametinib plasmatico dopo somministrazione ripetuta di trametinib in combinazione con dabrafenib. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica dei metaboliti di dabrafenib sono stati prelevati al giorno 15 prima della somministrazione e al giorno 21 prima della somministrazione e a 1, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la somministrazione della dose.
Giorno 15 e Giorno 21
Parte B (Analita=GSK1120212): Valutazioni Ctau e Cmax di Trametinib in combinazione con Dabrafenib
Lasso di tempo: Giorno 15 e Giorno 21
La concentrazione pre-dose (minima) alla fine dell'intervallo di somministrazione (Ctau) e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) sono state valutate per trametinib plasmatico dopo somministrazione ripetuta di trametinib in associazione con dabrafenib. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica dei metaboliti di dabrafenib sono stati prelevati al giorno 15 prima della somministrazione o al giorno 21 prima della somministrazione e a 1, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la somministrazione della dose.
Giorno 15 e Giorno 21
Parte B (Analita=GSK1120212): Valutazione Tmax di Trametinib in combinazione con Dabrafenib
Lasso di tempo: Giorno 15 e Giorno 21
Il tmax è definito come il tempo in cui si verifica Cmax. Il parametro farmacocinetico per tmax è stato valutato per trametinib plasmatico dopo somministrazione ripetuta di trametinib in combinazione con dabrafenib. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica dei metaboliti di dabrafenib sono stati prelevati al giorno 15 prima della somministrazione o al giorno 21 prima della somministrazione e a 1, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la somministrazione della dose.
Giorno 15 e Giorno 21
Parte B: Numero di partecipanti con melanoma metastatico mutante naïve a BRAFi con la migliore risposta complessiva valutata dallo sperimentatore
Lasso di tempo: Dalla prima dose del farmaco in studio alla prima evidenza documentata di una risposta completa o parziale confermata (fino a circa 8 anni)
La migliore risposta complessiva è definita come risposta completa (CR: la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio. Eventuali linfonodi patologici devono essere <10 mm [mm] in asse corto.) o risposta parziale (PR: almeno una diminuzione del 30% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma basale del diametri [ad es. variazione percentuale rispetto al valore di riferimento]). I partecipanti con risposta sconosciuta o mancante sono stati considerati non-responder. Per essere assegnato uno stato di PR o CR, una valutazione di conferma della malattia dovrebbe essere eseguita non meno di 28 giorni dopo che i criteri per la risposta sono stati soddisfatti per la prima volta. La risposta è stata valutata da un ricercatore secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1. I partecipanti naïve al BRAFi erano quelli con melanoma positivo alla mutazione BRAF che non avevano ricevuto una precedente terapia con un inibitore BRAF.
Dalla prima dose del farmaco in studio alla prima evidenza documentata di una risposta completa o parziale confermata (fino a circa 8 anni)
Parte B: Durata della risposta valutata dallo sperimentatore nei partecipanti con melanoma metastatico mutante naïve a BRAFi
Lasso di tempo: Prima prova documentata di PR o CR fino alla prima data di progressione della malattia o data di morte per qualsiasi causa (fino a circa 8 anni)
Durata della risposta per i partecipanti con CR (la scomparsa di tutte le lesioni target. Eventuali linfonodi patologici devono essere <10 mm in asse corto.) o PR (almeno una diminuzione del 30% nella somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma dei diametri al basale [es. variazione percentuale from Baseline]) è definito come il tempo dalla prima evidenza documentata di PR o CR fino al primo segno documentato di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa. La PD è definita come un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la più piccola somma di diametri registrata dall'inizio del trattamento (es. variazione percentuale dal nadir, dove nadir è definito come il più piccolo somma dei diametri registrati dall'inizio del trattamento). Inoltre la somma deve avere un incremento assoluto dal nadir di 5 mm. I partecipanti naïve al BRAFi erano quelli con melanoma positivo alla mutazione BRAF che non avevano ricevuto una precedente terapia con un inibitore BRAF.
Prima prova documentata di PR o CR fino alla prima data di progressione della malattia o data di morte per qualsiasi causa (fino a circa 8 anni)
Parte B: Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore nei partecipanti con melanoma metastatico mutante naïve a BRAFi
Lasso di tempo: Dalla data della prima dose alla prima data di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa (fino a circa 8 anni)
La PFS è definita come l'intervallo tra la prima dose del farmaco in studio e la prima data di PD o morte per qualsiasi causa. La PD si basava su prove radiografiche o fotografiche e le valutazioni sono state effettuate dallo sperimentatore secondo RECIST, versione 1.1. La PD è definita come un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la più piccola somma di diametri registrata dall'inizio del trattamento (es. variazione percentuale dal nadir, dove nadir è definito come il più piccolo somma dei diametri registrati dall'inizio del trattamento). Inoltre la somma deve avere un incremento assoluto dal nadir di 5 mm. BRAFi-naïve erano i partecipanti con melanoma positivo per mutazione BRAF che non avevano ricevuto una precedente terapia con un inibitore BRAF..
Dalla data della prima dose alla prima data di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa (fino a circa 8 anni)
Parte B: Sopravvivenza globale (OS) nei partecipanti naïve al melanoma BRAFi
Lasso di tempo: Dalla data della prima dose fino alla data del decesso dovuto a qualsiasi causa (fino a circa 8 anni)
La OS è definita come l'intervallo di tempo tra la prima dose del farmaco in studio e la data del decesso per qualsiasi causa. Per i partecipanti che non sono morti, la sopravvivenza globale è stata censurata alla data dell'ultimo contatto.
Dalla data della prima dose fino alla data del decesso dovuto a qualsiasi causa (fino a circa 8 anni)
Parte B: Punteggi H pre e post-dose per singoli partecipanti
Lasso di tempo: Screening e alla progressione della malattia (fino a circa 8 anni)
p-ERK e p-AKT, biomarcatori nelle biopsie tumorali, sono stati valutati per i partecipanti con carcinoma colorettale mutante BRAF. Il punteggio H, che è un punteggio composito che comprende intensità e percentuale di colorazione, è un metodo per valutare la quantità di proteine ​​o fosfoproteine ​​presenti in un campione bioptico. Il punteggio è ottenuto dalla formula: (3 * percentuale di nuclei fortemente colorati) + (2 * percentuale di nuclei moderatamente colorati) + (percentuale di nuclei debolmente colorati). Il punteggio H varia da 0 a 300, con un punteggio di 0 che rappresenta l'assenza di qualsiasi proteina bersaglio e un punteggio H di 300 che rappresenta la colorazione e l'intensità massime della proteina bersaglio.
Screening e alla progressione della malattia (fino a circa 8 anni)
Parte C (Randomizzato): Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Dalla data di randomizzazione fino alla data di morte per qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
L'OS è definita come l'intervallo di tempo tra la data di randomizzazione e la data di morte per qualsiasi causa. Per i partecipanti che non sono morti, la sopravvivenza globale è stata censurata alla data dell'ultimo contatto. Nel calcolo della sopravvivenza globale, sono stati inclusi i decessi successivi al crossover.
Dalla data di randomizzazione fino alla data di morte per qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
Parte C: Concentrazioni plasmatiche di Dabrafenib e dei suoi metaboliti
Lasso di tempo: Giorno 15, Settimana 8, Settimana 16, Settimana 24, Settimana 32, Settimana 40, Settimana 48 e Settimana 56
Le concentrazioni plasmatiche di dabrafenib e dei suoi metaboliti idrossi-dabrafenib (GSK2285403), carbossi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) sono state valutate dopo la dose giornaliera di dabrafenib e trametinib.
Giorno 15, Settimana 8, Settimana 16, Settimana 24, Settimana 32, Settimana 40, Settimana 48 e Settimana 56
Parte C: Concentrazioni plasmatiche di Trametinib
Lasso di tempo: Giorno 15, Settimana 8, Settimana 16, Settimana 24, Settimana 32, Settimana 40, Settimana 48 e Settimana 56
Le concentrazioni plasmatiche di trametinib sono state valutate dopo la dose giornaliera di dabrafenib e trametinib.
Giorno 15, Settimana 8, Settimana 16, Settimana 24, Settimana 32, Settimana 40, Settimana 48 e Settimana 56
Parte C: Autorizzazione orale (CL/F) di Dabrafenib e Trametinib
Lasso di tempo: Giorno 15, Settimana 8, Settimana 16, Settimana 24, Settimana 32, Settimana 40 e Settimana 48
La clearance orale (CL/F) di dabrafenib e trametinib è stata valutata utilizzando un approccio di popolazione. La clearance orale (CL/F) è definita come il volume apparente di plasma nel compartimento vascolare eliminato dal farmaco per unità di tempo dai processi di metabolismo ed escrezione. Per dabrafenib, la CL/F della popolazione è definita come CL/F inducibile e non inducibile. Poiché dabrafenib induce il proprio metabolismo, la clearance orale totale allo stato stazionario include una componente non indotta (giorno 1) e una componente indotta, come stimato da un modello farmacocinetico di popolazione.
Giorno 15, Settimana 8, Settimana 16, Settimana 24, Settimana 32, Settimana 40 e Settimana 48
Parte C: Volume di distribuzione orale (V/F) di Dabrafenib e Trametinib
Lasso di tempo: Giorno 15, Settimana 8, Settimana 16, Settimana 24, Settimana 32, Settimana 40 e Settimana 48
Il volume di distribuzione orale (V/F) di dabrafenib e trametinib è stato valutato utilizzando un approccio di popolazione. Il volume di distribuzione orale (V/F) è definito come il volume apparente di distribuzione nel compartimento centrale.
Giorno 15, Settimana 8, Settimana 16, Settimana 24, Settimana 32, Settimana 40 e Settimana 48
Parte D: Cmax dei metaboliti di Dabrafenib
Lasso di tempo: Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
La concentrazione massima (Cmax) dei metaboliti di dabrafenib idrossi-dabrafenib (GSK2285403), carbossi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) dopo dosi singole e ripetute di DAB da solo e in combinazione con trametinib è stata misurata al giorno 1 e al giorno 21 .
Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
Parte D: Tmax dei metaboliti di Dabrafenib
Lasso di tempo: Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
Il tempo alla Cmax (tmax) dei metaboliti DAB idrossi-dabrafenib (GSK2285403), carbossi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) dopo dosi singole e ripetute di DAB da solo e in combinazione con trametinib è stato misurato al giorno 1 e al giorno 21.
Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
Parte D: Area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dei metaboliti di Dabrafenib
Lasso di tempo: Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
Area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dalla pre-dose all'intervallo di somministrazione (AUC[0-tau]), dalla pre-dose all'ultimo momento della concentrazione quantificabile (AUC[0-tau]) e dalla pre- è stata misurata la dose estrapolata all'infinito (AUC[0-inf]) dei metaboliti DAB idrossi-dabrafenib (GSK2285403), carbossi-dabrafenib (GSK2298683) e desmetil-dabrafenib (GSK2167542) dopo dosi singole e ripetute di DAB da solo e in combinazione con trametinib al giorno 1 e al giorno 21.
Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
Parte D: Valutazione di Cmax di Trametinib
Lasso di tempo: Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
La Cmax di trametinib dopo dose singola e ripetuta in combinazione con DAB è stata osservata al Giorno 1 e al Giorno 21. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica di dabrafenib sono stati prelevati al giorno 1 e al giorno 21 pre-dose e a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore (solo il giorno 1) dopo la somministrazione della dose. Dalla curva concentrazione plasmatica-tempo, il parametro PK tmax è stato determinato mediante analisi non compartimentale standard utilizzando WinNonlin.Partecipanti che hanno ricevuto DAB da 75 mg a DAB 75 mg + Trametinib 2 mg e quelli che hanno ricevuto DAB da 150 mg a DAB 150 mg + Trametinib 2 mg non ha ricevuto Trametinib fino al giorno 29; pertanto, la Cmax non è stata analizzata in questi partecipanti ai giorni 1 e 21.
Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
Parte D: Valutazione Tmax di Trametinib
Lasso di tempo: Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
Il tmax di trametinib dopo dose singola e ripetuta in combinazione con dabrafenib (DAB) è stato osservato al Giorno 1 e al Giorno 21. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica di dabrafenib sono stati prelevati al giorno 1 e al giorno 21 pre-dose e a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore (solo il giorno 1) dopo la somministrazione della dose. Dalla curva concentrazione plasmatica-tempo, il parametro PK tmax è stato determinato mediante analisi non compartimentale standard utilizzando WinNonlin.Partecipanti che hanno ricevuto DAB da 75 mg a DAB 75 mg + Trametinib 2 mg e quelli che hanno ricevuto DAB da 150 mg a DAB 150 mg + Trametinib 2 mg non ha ricevuto Trametinib fino al giorno 29; pertanto, tmax non è stato analizzato in questi partecipanti ai giorni 1 e 21.
Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
Parte D: Valutazione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo di trametinib
Lasso di tempo: Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
L'AUC(0-tau) dopo dose singola e ripetuta di teametinib da solo e in combinazione con dabrafenib è stata osservata al Giorno 1 e al Giorno 21. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica di dabrafenib sono stati prelevati al giorno 1 e al giorno 21 pre-dose e a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore (solo il giorno 1) dopo la somministrazione della dose. Dalla curva concentrazione plasmatica-tempo, il parametro PK tmax è stato determinato mediante analisi non compartimentale standard utilizzando WinNonlin.Partecipanti che hanno ricevuto DAB da 75 mg a DAB 75 mg + Trametinib 2 mg e quelli che hanno ricevuto DAB da 150 mg a DAB 150 mg + Trametinib 2 mg non ha ricevuto Trametinib fino al giorno 29; pertanto, l'AUC(0-tau) non è stata analizzata in questi partecipanti ai giorni 1 e 21.
Giorno 1: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 ore dopo la dose. Giorno 21: pre-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 ore post-dose
Parte D: Numero di partecipanti con la migliore risposta complessiva valutata dall'investigatore nei partecipanti
Lasso di tempo: Dalla data della prima dose del farmaco in studio alla prima evidenza documentata di una risposta completa o parziale confermata (fino a circa 7 anni)
La migliore risposta complessiva è definita come risposta completa (CR: la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio. Eventuali linfonodi patologici devono essere <10 mm [mm] in asse corto.) o risposta parziale (PR: almeno una diminuzione del 30% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma basale del diametri [ad es. variazione percentuale rispetto al valore di riferimento]). Per ottenere uno stato di PR o CR, deve essere eseguita una valutazione di conferma della malattia non meno di 28 giorni dopo che i criteri per la risposta sono stati soddisfatti per la prima volta. La risposta è stata valutata da un ricercatore secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1.
Dalla data della prima dose del farmaco in studio alla prima evidenza documentata di una risposta completa o parziale confermata (fino a circa 7 anni)
Parte D: Durata della risposta valutata dall'investigatore
Lasso di tempo: Prima prova documentata di PR o CR fino alla prima data di progressione della malattia o data di morte per qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
Durata della risposta per i partecipanti con CR (la scomparsa di tutte le lesioni target. Eventuali linfonodi patologici devono essere <10 mm in asse corto.) o PR (almeno una diminuzione del 30% nella somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma dei diametri al basale [es. variazione percentuale from Baseline]) è definito come il tempo dalla prima evidenza documentata di PR o CR fino al primo segno documentato di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa. La PD è definita come un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la più piccola somma di diametri registrata dall'inizio del trattamento (es. variazione percentuale dal nadir, dove nadir è definito come il più piccolo somma dei diametri registrati dall'inizio del trattamento). Inoltre la somma deve avere un incremento assoluto dal nadir di 5 mm.
Prima prova documentata di PR o CR fino alla prima data di progressione della malattia o data di morte per qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
Parte D: Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore
Lasso di tempo: Dalla data di randomizzazione alla prima data di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
La PFS è definita come l'intervallo tra la data di randomizzazione e la prima data di PD o morte per qualsiasi causa. La PD si basava su prove radiografiche o fotografiche e le valutazioni sono state effettuate dallo sperimentatore secondo RECIST, versione 1.1. La PD è definita come un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la più piccola somma di diametri registrata dall'inizio del trattamento (es. variazione percentuale dal nadir, dove nadir è definito come il più piccolo somma dei diametri registrati dall'inizio del trattamento). Inoltre la somma deve avere un incremento assoluto dal nadir di 5 mm.
Dalla data di randomizzazione alla prima data di progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
Parte D: Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Dalla data della prima dose fino alla data del decesso dovuto a qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)
L'OS è definita come l'intervallo di tempo tra la data di randomizzazione e la data di morte per qualsiasi causa. Per i partecipanti che non sono morti, la sopravvivenza globale è stata censurata alla data dell'ultimo contatto.
Dalla data della prima dose fino alla data del decesso dovuto a qualsiasi causa (fino a circa 7 anni)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Pubblicazioni e link utili

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Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

26 marzo 2010

Completamento primario (EFFETTIVO)

31 maggio 2012

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

27 febbraio 2018

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 febbraio 2010

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 febbraio 2010

Primo Inserito (STIMA)

19 febbraio 2010

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

5 luglio 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

25 giugno 2019

Ultimo verificato

1 giugno 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 113220

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