Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Zbadaj bezpieczeństwo, farmakokinetykę i farmakodynamikę GSK2118436 i GSK1120212

25 czerwca 2019 zaktualizowane przez: Novartis Pharmaceuticals

Otwarte badanie fazy I/II z eskalacją dawki, mające na celu zbadanie bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki i aktywności klinicznej inhibitora BRAF GSK2118436 w połączeniu z inhibitorem MEK GSK1120212 u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF

Było to otwarte badanie z eskalacją dawki w celu zbadania bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki i aktywności klinicznej kombinacji GSK2118436 i GSK1120212. Niniejsze opracowanie zostało zaprojektowane w czterech częściach. W części A zbadano wpływ powtarzanych dawek GSK1120212 na farmakokinetykę pojedynczej dawki GSK2118436 przed oceną schematów skojarzonych. W części B określono zakres tolerowanych kombinacji dawek, stosując procedurę zwiększania dawki. W części C oceniono różne kombinacje dawek GSK2118436 i GSK1120212, w oparciu o wyniki z kohort zwiększania dawki. W części D oceniono farmakokinetykę i bezpieczeństwo GSK2118436 podawanego jako kapsułki HPMC, samego iw połączeniu z GSK1120212.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Podczas części A kohorta pacjentów otrzymywała pojedynczą dawkę samego GSK2118436 (dzień 1), a następnie powtarzane dawki GSK1120212 przez (dzień 2 do dnia 15). Schemat dawkowania GSK1120212 polegał na dawkowaniu ciągłym. Drugą pojedynczą dawkę GSK2118436 podano w dniu 15 równocześnie z GSK1120212. Od dnia 16 do dnia 28 był okresem wymywania, podczas którego nie podawano badanego leku. Począwszy od dnia 29, osobnikom, którzy zdecydowali się kontynuować udział w badaniu, podawano dawki z GSK2118436. Dawka GSK2118436 po dniu 29 może zostać zmieniona w oparciu o pojawiające się dane z pierwszego badania na ludziach BRF112680. Dawka może zostać zwiększona do poziomu dawki, który został zakończony i określony jako mniejszy lub równy maksymalnej tolerowanej dawce w tym badaniu.

Część B badania obejmowała kohorty ze zwiększającymi się dawkami w celu zidentyfikowania zestawu dawek dopuszczalnych, które należy rozszerzyć w części C. Pacjenci zostali włączeni do kohorty 3+3, z tymczasowymi poziomami dawek obu leków. Decyzja dotycząca eskalacji do kolejnych poziomów dawek GSK1120212 i GSK2118436 była dalej kierowana przez Bayesowski model regresji logistycznej. Pierwsza kohorta rozpoczęła się od niskich dawek obu leków. Badano dawki do 300 mg/dzień dla GSK2118436 i do 3 mg QD dla GSK1120212. Dawka początkowa może zostać obniżona w oparciu o dane pojawiające się w innych badaniach oraz w części A.

Kohorty ekspansyjne włączone do Części C przy poziomach dawek GSK2118436 i GSK1120212, jak zdefiniowano w Części B. Jedna z wybranych dawek może obejmować GSK2118436 podawany jako monoterapia w tolerowanej dawce (mniejszej lub równej maksymalnej tolerowanej dawce) określonej w BRF112680. Część C była randomizowaną, otwartą częścią badania fazy II i składała się z kohort ekspansyjnych badających 2 do 3 poziomów dawek GSK2118436 i GSK1120212 w połączeniu oraz GSK2118436 podawanego w monoterapii. Pacjenci zostali przydzieleni do ramion leczenia w sposób losowy, aby porównać tolerancję i bezpieczeństwo. Oceniono populacyjne parametry PK, aktywność kliniczną, trwałość odpowiedzi oraz bezpieczeństwo GSK2118436 i GSK1120212 podawanych doustnie w skojarzeniu oraz GSK2118436 w monoterapii.

Część D obejmowała ocenę farmakokinetyki kapsułek GSK2118436 HPMC podawanych w monoterapii iw połączeniu z GSK1120212. Farmakokinetykę GSK2118436 oceniano po podaniu pojedynczej dawki w dniu 1 i po powtórzeniu dawki (dzień 21) i porównano między terapią skojarzoną a monoterapią. Oceniono również farmakokinetykę GSK1120212. Bezpieczeństwo, tolerancję i aktywność kliniczną oceniano w 4 kohortach dawkowania. Kohorty te można rozszerzyć w celu uzyskania dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Badani zostali losowo przydzieleni do różnych kohort.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

430

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Australia
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • Stany Zjednoczone
    • California
      • Los Angeles, California, Stany Zjednoczone, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, Stany Zjednoczone, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Stany Zjednoczone, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Stany Zjednoczone, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Stany Zjednoczone, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, Stany Zjednoczone, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Stany Zjednoczone, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Stany Zjednoczone, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (DOROSŁY, STARSZY_DOROŚLI)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kluczowe kryteria włączenia:

  • Zdolne do wyrażenia świadomej pisemnej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.
  • Mężczyzna lub kobieta w wieku 18 lat lub starszy; zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
  • czerniak z mutacją BRAF lub rak jelita grubego; można rozważyć inne typy nowotworów z mutacją BRAF.
  • Mierzalna choroba według RECIST wersja 1.1.
  • Status sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group wynoszący 0 lub 1 dla części A i B. Pacjenci ze statusem sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group wynoszącym 2 lub mniej mogą zostać wpisani do części C za zgodą monitora medycznego.
  • Zaakceptuj wymagania dotyczące antykoncepcji.
  • Produkt wapniowo-fosforowy poniżej 4,0 mmol2/L2.
  • Odpowiednia funkcja układu narządów.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

  • Obecnie przechodzi terapię przeciwnowotworową (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna).
  • Część A i Część B: Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory BRAF lub MEK, chyba że zostało to zatwierdzone przez Monitor Medyczny GSK.
  • Część C: Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory BRAF lub MEK. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa w przypadku przerzutów, z wyjątkiem maksymalnie jednego schematu chemioterapii i/lub interleukiny-2 (IL-2).
  • Część D: Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory BRAF. W przypadku ipilimumabu wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący 6 tygodni.
  • Otrzymał badany lek przeciwnowotworowy w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od podania badanego leku --- musi upłynąć co najmniej 14 dni między ostatnią dawką wcześniejszego badanego leku przeciwnowotworowego a pierwszą dawką badany lek.
  • Bieżące stosowanie zabronionego leku lub konieczność stosowania któregokolwiek z tych leków podczas leczenia badanym lekiem.
  • Obecne zastosowanie terapeutycznej warfaryny.
  • Jakakolwiek poważna operacja, radioterapia lub immunoterapia w ciągu ostatnich 4 tygodni. Ograniczona radioterapia w ciągu ostatnich 2 tygodni.
  • Schematy chemioterapii z opóźnioną toksycznością w ciągu ostatnich 4 tygodni. Schematy chemioterapii podawane w sposób ciągły lub co tydzień z ograniczonym potencjałem opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich 2 tygodni.
  • Nierozwiązana toksyczność większa niż National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4 Stopień 1 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia.
  • Historia niedrożności żyły siatkówki, centralnej retinopatii surowiczej lub jaskry.
  • Czynniki predysponujące do zakrzepu żyły siatkówki, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowana hiperlipidemia i koagulopatia.
  • Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka niedrożności żyły siatkówki lub centralnej retinopatii surowiczej.
  • Ciśnienie wewnątrzgałkowe większe niż 21 mm Hg mierzone za pomocą tonografii.
  • Jaskra zdiagnozowana w ciągu jednego miesiąca przed badaniem Dzień 1.
  • Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej lub innego stanu, który znacząco wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
  • Znany ludzki wirus upośledzenia odporności, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
  • Pierwotny nowotwór ośrodkowego układu nerwowego.
  • Nieleczone lub objawowe przerzuty do mózgu, choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego. Pacjenci, którzy przyjmują stabilną dawkę kortykosteroidów przez ponad 1 miesiąc lub nie przyjmują kortykosteroidów przez 2 tygodnie, mogą zostać włączeni do badania za zgodą nadzoru medycznego. Pacjentom nie wolno przyjmować leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy.

  • Pacjenci z przerzutami do mózgu są wykluczeni, chyba że

    A. Wszystkie znane zmiany muszą być wcześniej leczone operacyjnie lub radiochirurgią stereotaktyczną, oraz-b. Uszkodzenie mózgu, jeśli nadal występuje, musi zostać potwierdzone jako stabilne (tj. brak wzrostu rozmiaru zmiany) przez ≥90 dni przed podaniem pierwszej dawki w ramach badania (należy to udokumentować dwoma kolejnymi skanami MRI lub CT z kontrastem) oraz c. Bezobjawowy bez konieczności stosowania kortykosteroidów przez ≥ 30 dni przed podaniem pierwszej dawki w badaniu oraz d. Brak leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy przez ≥ 30 dni przed podaniem pierwszej dawki w badaniu.

  • Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
  • Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.
  • Odstęp QTc większy lub równy 480 ms.
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni.
  • Niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association.
  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (osoby z minimalnymi nieprawidłowościami mogą zostać włączone do badania za zgodą monitora medycznego.
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi lub stałymi rozrusznikami serca.
  • Przerzuty do serca
  • Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie podobne do badanych leków lub substancji pomocniczych.
  • Kobieta w ciąży lub karmiąca.
  • Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole.
  • Niekontrolowana cukrzyca, nadciśnienie lub inne schorzenia, które mogą zakłócać ocenę toksyczności.
  • Pacjenci ze znanym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: LECZENIE
  • Przydział: NIE_RANDOMIZOWANE
  • Maskowanie: NIC

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
EKSPERYMENTALNY: Ramię Część A
Dzień 1: GSK2118436 75 mg; od dnia 2 do dnia 16: GSK1120212 2 mg; Dzień 15: GSK2118436 75 mg + GSK1120212 2 mg Interakcje lek-lek
Lek: GSK2118436
GSK2118436 jest silnym i selektywnym inhibitorem aktywności kinazy BRAF o sposobie działania zgodnym z kompetycyjnym hamowaniem trójfosforanu adenozyny.
Lek: GSK1120212
GSK1120212 jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem aktywacji i aktywności kinazy MEK1/2.
EKSPERYMENTALNY: Część ramienia B
GSK2118436 + GSK1120212 Zwiększenie dawki do maksymalnej tolerowanej dawki złożonej
Lek: GSK2118436
GSK2118436 jest silnym i selektywnym inhibitorem aktywności kinazy BRAF o sposobie działania zgodnym z kompetycyjnym hamowaniem trójfosforanu adenozyny.
EKSPERYMENTALNY: Część ramienia C
Rozszerzenie kohorty GSK2118436 + GSK1120212 dla bezpieczeństwa i skuteczności
Lek: GSK2118436
GSK2118436 jest silnym i selektywnym inhibitorem aktywności kinazy BRAF o sposobie działania zgodnym z kompetycyjnym hamowaniem trójfosforanu adenozyny.
Lek: GSK1120212
GSK1120212 jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem aktywacji i aktywności kinazy MEK1/2.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Część A: Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pojedynczej dawki dabrafenibu podanego samodzielnie i w skojarzeniu z trametnibem
Ramy czasowe: Dzień 15
Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej dabrafenibu i jego metabolitów, hydroksydabrafenibu (GSK2285403), karboksydabrafenibu (GSK2298683) i demetylodabrafenibu (GSK2167542) pobrano przed podaniem dawki oraz w 1, 2, 3, 4, 6, 8 , 10 i 24 godziny po podaniu dabrafenibu. Z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu określono parametr PK Cmax za pomocą standardowej analizy bezkompartmentowej przy użyciu WinNonlin. Dane Cmax podano jako średnie geometryczne metodą najmniejszych kwadratów.
Dzień 15
Część A: AUC (0-t) i AUC (0-inf) dabrafenibu i jego metabolitów
Ramy czasowe: Dzień 15
Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej dabrafenibu i jego metabolitów, hydroksydabrafenibu (GSK2285403), karboksydabrafenibu (GSK2298683) i demetylodabrafenibu (GSK2167542) pobrano przed podaniem dawki oraz w 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu dabrafenibu. AUC definiuje się jako pole pod krzywą zależności stężenia dabrafenibu od czasu jako miarę ekspozycji na lek. AUC (0-inf) definiuje się jako pole pod krzywą stężenie-czas od czasu zero (przed podaniem dawki) ekstrapolowane do czasu nieskończonego. AUC(0-t) definiuje się jako pole pod krzywą stężenie-czas od czasu zero (przed podaniem dawki) do ostatniego czasu mierzalnego stężenia. Daty są podawane jako średnie geometryczne najmniejszych kwadratów.
Dzień 15
Część B: Liczba uczestników z jakimkolwiek zdarzeniem niepożądanym (AE) lub poważnym zdarzeniem niepożądanym (SAE)
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
AE definiuje się jako każdy niekorzystny i niezamierzony objaw (w tym nieprawidłowy wynik badań laboratoryjnych), objaw lub chorobę (nową lub zaostrzoną) czasowo związany ze stosowaniem produktu leczniczego. SAE definiuje się jako każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne, które niezależnie od dawki powoduje śmierć, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji, powoduje niepełnosprawność/niesprawność, jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną lub jest zdarzeniem możliwe polekowe uszkodzenie wątroby.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
Część B: Liczba uczestników, u których wystąpiła zmiana stopnia toksyczności chemicznej w najgorszym przypadku od wartości wyjściowej
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
Parametry chemii klinicznej podsumowano zgodnie z oceną National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 4.0. stopień 1, łagodny; stopień 2, umiarkowany; stopień 3 (G3), ciężki; Stopień 4 (G4), Zagrażający życiu lub powodujący niepełnosprawność; Stopień 5, śmierć. Dane przedstawiono tylko dla tych parametrów, dla których wystąpił wzrost do stopnia 3. lub 4. stopnia. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą oceną wyjściową mieli ocenę wyjściową równą 0. Wszystkie podwyżki były podwyższeniem oceny w stosunku do oceny podstawowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
Część B: Liczba uczestników z najgorszym przypadkiem Zmiana chemii od wartości początkowej w odniesieniu do normalnego zakresu
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
W przypadku parametrów chemii klinicznej, które nie zostały ocenione zgodnie z kryteriami NCI CTCAE, oceniono zmiany powyżej (wysoki) i poniżej (niski) normalnego zakresu. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą linią bazową mieszczą się w normalnym zakresie. Uczestników policzono dwukrotnie, jeśli badany „zmalał do niskiego” i „wzrósł do wysokiego” w okresie po linii bazowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
Część B: Liczba uczestników z najgorszym przypadkiem zmiany stopnia toksyczności hematologicznej od wartości wyjściowej
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
Parametry hematologiczne podsumowano zgodnie ze stopniem National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 4.0. stopień 1, łagodny; stopień 2, umiarkowany; stopień 3 (G3), ciężki; Stopień 4 (G4), Zagrażający życiu lub powodujący niepełnosprawność; Stopień 5, śmierć. Dane przedstawiono tylko dla tych parametrów, dla których wystąpił wzrost do stopnia 3. lub 4. stopnia. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą oceną wyjściową mieli ocenę wyjściową równą 0. Wszystkie podwyżki były podwyższeniem oceny w stosunku do oceny podstawowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
Część B: Liczba uczestników z najgorszym przypadkiem zmiany hematologicznej od wartości początkowej w odniesieniu do zakresu normy
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
W przypadku parametrów hematologicznych, które nie zostały ocenione zgodnie z kryteriami NCI CTCAE, oceniono zmiany powyżej (wysoki) i poniżej (niski) normalnego zakresu. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą linią bazową mieszczą się w normalnym zakresie. Uczestników policzono dwukrotnie, jeśli badany „zmalał do niskiego” i „wzrósł do wysokiego” w okresie po linii bazowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
Część B: Liczba uczestników ze wskazaną najgorszą zmianą od wartości wyjściowych w częstości akcji serca i ciśnieniu krwi
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
Ciśnienie krwi i tętno podsumowano według stopnia NCI CTCAE, wersja 4.0. stopień 1, łagodny; stopień 2, umiarkowany; stopień 3 (G3), ciężki; Stopień 4 (G4), Zagrażający życiu lub powodujący niepełnosprawność; Stopień 5, śmierć. Dane prezentowane są tylko dla tych parametrów, dla których nastąpił wzrost do G3 lub G4. Pomiar ciśnienia krwi obejmował skurczowe ciśnienie krwi (SBP, milimetry słupa rtęci [mmHg]) i rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP). Tętno to liczba uderzeń serca na minutę (bpm). Przedstawiane są zmiany częstości akcji serca, zmniejszające się do <60 uderzeń na minutę, wracające do normy lub bez zmian lub zwiększające się do >100 uderzeń na minutę.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 8 lat)
Część C (randomizowana): Liczba uczestników z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF z najlepszą ogólną odpowiedzią w ocenie badacza
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego dowodu potwierdzonej całkowitej lub częściowej odpowiedzi (do około 7 lat)
Najlepszą ogólną odpowiedź definiuje się jako całkowitą odpowiedź (CR: zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych. Wszelkie patologiczne węzły chłonne muszą mieć mniej niż 10 milimetrów [mm] w osi krótkiej.) lub częściowej odpowiedzi (PR: co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian, przyjmując jako punkt odniesienia wyjściową sumę średnice [np. zmiana procentowa od linii bazowej]). Uczestnicy z nieznanymi lub brakującymi odpowiedziami zostali uznani za nieodpowiadających. Aby otrzymać status PR lub CR, należy przeprowadzić potwierdzającą ocenę choroby nie później niż 28 dni po pierwszym spełnieniu kryteriów odpowiedzi. Odpowiedź została oceniona przez badacza zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1.
Od pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego dowodu potwierdzonej całkowitej lub częściowej odpowiedzi (do około 7 lat)
Część C (randomizowana): Liczba uczestników z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF z najlepszą ogólną odpowiedzią w ocenie przeprowadzonej przez zaślepiony niezależny przegląd centralny (BICR)
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego dowodu potwierdzonej całkowitej lub częściowej odpowiedzi (do około 19 miesięcy)
Najlepszą ogólną odpowiedź definiuje się jako całkowitą odpowiedź (CR: zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych. Wszelkie patologiczne węzły chłonne muszą mieć mniej niż 10 mm w osi krótkiej.) lub częściowej odpowiedzi (PR: co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian, przyjmując jako punkt odniesienia wyjściową sumę średnic [np. , zmiana procentowa od linii bazowej]). Uczestnicy z nieznanymi lub brakującymi odpowiedziami zostali uznani za nieodpowiadających. Aby otrzymać status PR lub CR, należy przeprowadzić potwierdzającą ocenę choroby nie później niż 28 dni po pierwszym spełnieniu kryteriów odpowiedzi. Odpowiedź została oceniona przez BICR zgodnie z RECIST, wersja 1.1.
Od pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego dowodu potwierdzonej całkowitej lub częściowej odpowiedzi (do około 19 miesięcy)
Część C (Crossover): Liczba uczestników z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF z najlepszą ogólną odpowiedzią w ocenie badacza
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego dowodu potwierdzonej całkowitej lub częściowej odpowiedzi (do około 7 lat)
Najlepszą ogólną odpowiedź definiuje się jako całkowitą odpowiedź (CR: zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych. Wszelkie patologiczne węzły chłonne muszą mieć mniej niż 10 mm w osi krótkiej.) lub częściowej odpowiedzi (PR: co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian, przyjmując jako punkt odniesienia wyjściową sumę średnic [np. , zmiana procentowa od linii bazowej]). Uczestnicy z nieznanymi lub brakującymi odpowiedziami zostali uznani za nieodpowiadających. Aby otrzymać status PR lub CR, należy przeprowadzić potwierdzającą ocenę choroby nie później niż 28 dni po pierwszym spełnieniu kryteriów odpowiedzi. Odpowiedź została oceniona przez badacza zgodnie z RECIST, wersja 1.1.
Od pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego dowodu potwierdzonej całkowitej lub częściowej odpowiedzi (do około 7 lat)
Część C (randomizowana): Przeżycie bez progresji choroby (PFS) w ocenie badacza
Ramy czasowe: Od daty randomizacji do najwcześniejszej daty progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
PFS definiuje się jako odstęp między datą randomizacji a najwcześniejszą datą wystąpienia PD lub zgonu z dowolnej przyczyny. PD oparto na dowodach radiograficznych lub fotograficznych, a oceny dokonywał badacz zgodnie z RECIST, wersja 1.1. PD definiuje się jako co najmniej 20% wzrost sumy średnic zmian docelowych, biorąc za punkt odniesienia najmniejszą sumę średnic zarejestrowaną od rozpoczęcia leczenia (np. zmiana procentowa od nadiru, gdzie nadir jest definiowany jako najmniejsza suma średnic zarejestrowanych od początku zabiegu). Ponadto suma musi mieć bezwzględny wzrost od nadiru o 5 mm. Uczestnicy, którzy otrzymali terapię przeciwnowotworową przed datą udokumentowanych zdarzeń, zostali ocenzurowani podczas ostatniej adekwatnej oceny przed rozpoczęciem terapii. Jeśli uczestnik nie miał udokumentowanej daty zdarzeń, PFS i przeżycie ocenzurowano na dzień ostatniej odpowiedniej oceny.
Od daty randomizacji do najwcześniejszej daty progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
Część C (Crossover): Przeżycie bez progresji choroby (PFS) w ocenie badacza
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do najwcześniejszej daty progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
PFS definiuje się jako odstęp między pierwszą dawką badanego leku a najwcześniejszą datą wystąpienia PD lub zgonu z dowolnej przyczyny. PD oparto na dowodach radiograficznych lub fotograficznych, a oceny dokonywał badacz zgodnie z RECIST, wersja 1.1. PD definiuje się jako co najmniej 20% wzrost sumy średnic zmian docelowych, biorąc za punkt odniesienia najmniejszą sumę średnic zarejestrowaną od rozpoczęcia leczenia (np. zmiana procentowa od nadiru, gdzie nadir jest definiowany jako najmniejsza suma średnic zarejestrowanych od początku zabiegu). Ponadto suma musi mieć bezwzględny wzrost od nadiru o 5 mm. Uczestnicy otrzymali terapię przeciwnowotworową przed datą udokumentowanych zdarzeń i ocenzurowali podczas ostatniej adekwatnej oceny przed rozpoczęciem terapii. Jeśli uczestnik nie miał udokumentowanej daty zdarzeń, PFS i przeżycie ocenzurowano na dzień ostatniej odpowiedniej oceny.
Od pierwszej dawki badanego leku do najwcześniejszej daty progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
Część C (randomizowana): Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w ocenie przeprowadzonej przez Blinded Independent Central Review (BICR)
Ramy czasowe: Od daty randomizacji do najwcześniejszej daty progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 19 miesięcy)
PFS definiuje się jako odstęp między datą randomizacji a najwcześniejszą datą wystąpienia PD lub zgonu z dowolnej przyczyny. PD oparto na dowodach radiologicznych lub fotograficznych, a oceny zostały wykonane przez BICR zgodnie z RECIST, wersja 1.1. PD definiuje się jako co najmniej 20% wzrost sumy średnic zmian docelowych, biorąc za punkt odniesienia najmniejszą sumę średnic zarejestrowaną od rozpoczęcia leczenia (np. zmiana procentowa od nadiru, gdzie nadir jest definiowany jako najmniejsza suma średnic zarejestrowanych od początku zabiegu). Ponadto suma musi mieć bezwzględny wzrost od nadiru o 5 mm. Uczestnicy, którzy otrzymali terapię przeciwnowotworową przed datą udokumentowanych zdarzeń, zostali ocenzurowani podczas ostatniej adekwatnej oceny przed rozpoczęciem terapii. Jeśli uczestnik nie miał udokumentowanej daty zdarzeń, PFS i przeżycie zostały ocenzurowane na dzień ostatniej adekwatnej oceny
Od daty randomizacji do najwcześniejszej daty progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 19 miesięcy)
Część C (randomizowana): Czas trwania odpowiedzi oceniany przez badacza i zaślepiony niezależny przegląd centralny (BICR)
Ramy czasowe: Pierwszy udokumentowany dowód PR lub CR do dnia wystąpienia pierwszego udokumentowanego objawu progresji choroby lub daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 19 miesięcy)
Czas trwania odpowiedzi dla uczestników z CR (zniknięcie wszystkich docelowych zmian. Wszelkie patologiczne węzły chłonne muszą mieć mniej niż 10 mm w osi krótkiej.) lub PR (co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian chorobowych, biorąc jako punkt odniesienia wyjściową sumę średnic [np. zmiana procentowa od punktu początkowego]) definiuje się jako czas od pierwszego udokumentowanego dowodu PR lub CR do pierwszego udokumentowanego objawu progresji choroby (PD) lub zgonu z dowolnej przyczyny. PD definiuje się jako co najmniej 20% wzrost sumy średnic zmian docelowych, biorąc za punkt odniesienia najmniejszą sumę średnic zarejestrowaną od rozpoczęcia leczenia (np. zmiana procentowa od nadiru, gdzie nadir jest definiowany jako najmniejsza suma średnic zarejestrowanych od początku zabiegu). Ponadto suma musi mieć bezwzględny wzrost od nadiru o 5 mm.
Pierwszy udokumentowany dowód PR lub CR do dnia wystąpienia pierwszego udokumentowanego objawu progresji choroby lub daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 19 miesięcy)
Część C (randomizowana): Liczba uczestników z jakimkolwiek zdarzeniem niepożądanym (AE) lub poważnym zdarzeniem niepożądanym (SAE)
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
AE definiuje się jako każdy niekorzystny i niezamierzony objaw (w tym nieprawidłowy wynik badań laboratoryjnych), objaw lub chorobę (nową lub zaostrzoną) czasowo związany ze stosowaniem produktu leczniczego. SAE to każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne, które niezależnie od dawki powoduje śmierć, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji, powoduje niepełnosprawność/niesprawność, jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną lub jest zdarzeniem związanym z możliwym działaniem leku -wywołane uszkodzenie wątroby.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część C (randomizowana): liczba uczestników z najgorszym przypadkiem zmiany stopnia toksyczności chemicznej od wartości wyjściowej
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Parametry chemii klinicznej podsumowano zgodnie z oceną National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 4.0. stopień 1, łagodny; stopień 2, umiarkowany; stopień 3 (G3), ciężki; Stopień 4 (G4), Zagrażający życiu lub powodujący niepełnosprawność; Stopień 5, śmierć. Dane przedstawiono tylko dla tych parametrów, dla których wystąpił wzrost do stopnia 3. lub 4. stopnia. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą oceną wyjściową mieli ocenę wyjściową równą 0. Wszystkie podwyżki były podwyższeniem oceny w stosunku do oceny podstawowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część C (randomizowana): Liczba uczestników z najgorszym przypadkiem Zmiana chemii od wartości początkowej w odniesieniu do normalnego zakresu
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
W przypadku parametrów chemii klinicznej, które nie zostały ocenione zgodnie z kryteriami NCI CTCAE, oceniono zmiany powyżej (wysoki) i poniżej (niski) normalnego zakresu. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą linią bazową mieszczą się w normalnym zakresie. Uczestników policzono dwukrotnie, jeśli badany „zmalał do niskiego” i „wzrósł do wysokiego” w okresie po linii bazowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część C (randomizowana): Liczba uczestników z najgorszym przypadkiem zmiany stopnia toksyczności hematologicznej w stosunku do wartości wyjściowej
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Parametry hematologiczne podsumowano zgodnie z oceną National Cancer Institutes (NCI) CTCAE, wersja 4.0. stopień 1, łagodny; stopień 2, umiarkowany; stopień 3, ciężki; Stopień 4, zagrażający życiu lub powodujący niepełnosprawność; Stopień 5, śmierć. Dane prezentowane są tylko dla tych parametrów, dla których wystąpił wzrost Stopnia 3 lub Stopnia 4. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą oceną wyjściową mieli ocenę wyjściową równą 0. Wszystkie podwyżki były podwyższeniem oceny w stosunku do oceny podstawowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część C (randomizowana): Liczba uczestników z najgorszym przypadkiem zmiany hematologicznej od wartości początkowej w odniesieniu do zakresu normalnego
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
W przypadku parametrów hematologicznych, które nie zostały ocenione zgodnie z kryteriami NCI CTCAE, oceniono zmiany powyżej (wysoki) i poniżej (niski) normalnego zakresu. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą linią bazową mieszczą się w normalnym zakresie. Uczestników policzono dwukrotnie, jeśli badany „zmalał do niskiego” i „wzrósł do wysokiego” w okresie po linii bazowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część C (randomizowana): Liczba uczestników ze wskazaną najgorszą zmianą w stosunku do wartości wyjściowych w częstości akcji serca i ciśnieniu krwi
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Ciśnienie krwi podsumowano zgodnie z oceną National Cancer Institutes (NCI) CTCAE, wersja 4.0. stopień 1, łagodny; stopień 2, umiarkowany; stopień 3 (G3), ciężki; Stopień 4 (G4), Zagrażający życiu lub powodujący niepełnosprawność; Stopień 5, śmierć. Dane prezentowane są tylko dla tych parametrów, dla których nastąpił wzrost do G3 lub G4.lood pomiar ciśnienia obejmował skurczowe ciśnienie krwi (BP, milimetr słupa rtęci [mmHg]) i rozkurczowe BP (DBP). Najgorsza zmiana w stosunku do linii bazowej została obliczona jako wartość po linii bazowej minus wartość linii bazowej. Tętno to liczba uderzeń serca na minutę (bpm). Przedstawiane są zmiany częstości akcji serca, zmniejszające się do <60 uderzeń na minutę, wracające do normy lub bez zmian lub zwiększające się do >100 uderzeń na minutę.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część D (Analizowany=GSK2118436): Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pojedynczej i powtarzanej dawki samego dabrafenibu oraz w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: Dzień 1 i dzień 21
Oceniono parametr PK Cmax. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej dabrafenibu pobrano w 1. i 21. dniu przed podaniem dawki oraz w 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godzinach (24 godziny tylko w dniu 1. ) podanie po podaniu. Z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu określono parametr PK tmax za pomocą standardowej analizy bezkompartmentowej przy użyciu WinNonlin. Dane Cmax podano jako średnie geometryczne metodą najmniejszych kwadratów.
Dzień 1 i dzień 21
Część D (Analizowany=GSK2118436): Tmax pojedynczej i powtarzanej dawki samego dabrafenibu oraz w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: Dzień 1 i dzień 21
tmax definiuje się jako czas wystąpienia Cmax. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej dabrafenibu pobrano w 1. i 21. dniu przed podaniem dawki oraz 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny (24 godziny tylko w dniu 1.) po -podawanie dawki. Z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu określono parametr PK tmax za pomocą standardowej analizy bezkompartmentowej przy użyciu WinNonlin.
Dzień 1 i dzień 21
Część D (Analizowany=GSK2118436): AUC (0-tau) i AUC (0-inf) pojedynczych i powtarzanych dawek samego dabrafenibu oraz w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: Dzień 1 i dzień 21
Parametry farmakokinetyczne określono dla powierzchni pod krzywą stężenie-czas od czasu zero (przed podaniem dawki) do ostatniego czasu oznaczalnego stężenia AUC (0-tau) i od czasu zero (przed podaniem dawki) ekstrapolowano do nieskończonego czasu AUC (0-tau) informacja). Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej metabolitów dabrafenibu pobierano w 1. i 21. dniu przed podaniem dawki oraz w 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godzinach (24 godziny tylko w dniu 1. ) podanie po podaniu.
Dzień 1 i dzień 21
Część D: Liczba uczestników z jakimkolwiek zdarzeniem niepożądanym (AE) lub poważnym zdarzeniem niepożądanym (SAE)
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
AE definiuje się jako każdy niekorzystny i niezamierzony objaw (w tym nieprawidłowy wynik badań laboratoryjnych), objaw lub chorobę (nową lub zaostrzoną) czasowo związany ze stosowaniem produktu leczniczego. SAE to każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne, które przy dowolnej dawce powoduje śmierć, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji, powoduje niepełnosprawność/niesprawność, jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną lub jest zdarzeniem potencjalnie związanym z lekiem -wywołane uszkodzenie wątroby.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część D: Liczba uczestników ze zmianą stopnia toksyczności chemicznej w najgorszym przypadku od wartości początkowej
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Parametry chemii klinicznej podsumowano zgodnie z oceną National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 4.0. stopień 1, łagodny; stopień 2, umiarkowany; stopień 3 (G3), ciężki; Stopień 4 (G4), Zagrażający życiu lub powodujący niepełnosprawność; Stopień 5, śmierć. Dane przedstawiono tylko dla tych parametrów, dla których wystąpił wzrost do stopnia 3. lub 4. stopnia. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą oceną wyjściową mieli ocenę wyjściową równą 0. Wszystkie podwyżki były podwyższeniem oceny w stosunku do oceny podstawowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część D: Liczba uczestników z najgorszym przypadkiem Zmiana chemii od wartości początkowej w odniesieniu do normalnego zakresu
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
W przypadku parametrów chemii klinicznej, które nie zostały ocenione zgodnie z kryteriami NCI CTCAE, oceniono zmiany powyżej (wysoki) i poniżej (niski) normalnego zakresu. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą linią bazową mieszczą się w normalnym zakresie. Uczestników policzono dwukrotnie, jeśli badany „zmalał do niskiego” i „wzrósł do wysokiego” w okresie po linii bazowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część D: Liczba uczestników z najgorszym przypadkiem zmiany stopnia toksyczności hematologicznej od wartości wyjściowej
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Parametry hematologiczne podsumowano zgodnie ze stopniem National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 4.0. stopień 1, łagodny; stopień 2, umiarkowany; stopień 3 (G3), ciężki; Stopień 4 (G4), Zagrażający życiu lub powodujący niepełnosprawność; Stopień 5, śmierć. Dane przedstawiono tylko dla tych parametrów, dla których wystąpił wzrost do stopnia 3. lub 4. stopnia. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą oceną wyjściową mieli ocenę wyjściową równą 0. Wszystkie podwyżki były podwyższeniem oceny w stosunku do oceny podstawowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część D: Liczba uczestników z najgorszym przypadkiem zmiany hematologicznej od wartości początkowej w odniesieniu do zakresu prawidłowego
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
W przypadku parametrów hematologicznych, które nie zostały ocenione zgodnie z kryteriami NCI CTCAE, oceniono zmiany powyżej (wysoki) i poniżej (niski) normalnego zakresu. Przyjęto, że uczestnicy z brakującą linią bazową mieszczą się w normalnym zakresie. Uczestników policzono dwukrotnie, jeśli badany „zmalał do niskiego” i „wzrósł do wysokiego” w okresie po linii bazowej. Tylko analiza opisowa.
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Część D: Liczba uczestników ze wskazaną najgorszą zmianą od wartości wyjściowych w częstości akcji serca i ciśnieniu krwi
Ramy czasowe: Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)
Ciśnienie krwi podsumowano zgodnie z oceną National Cancer Institutes (NCI) CTCAE, wersja 4.0. stopień 1, łagodny; stopień 2, umiarkowany; stopień 3 (G3), ciężki; Stopień 4 (G4), Zagrażający życiu lub powodujący niepełnosprawność; Stopień 5, śmierć. Dane prezentowane są tylko dla tych parametrów, dla których nastąpił wzrost do G3 lub G4.lood pomiar ciśnienia obejmował skurczowe ciśnienie krwi (BP, milimetr słupa rtęci [mmHg]) i rozkurczowe BP (DBP). Najgorsza zmiana w stosunku do linii bazowej została obliczona jako wartość po linii bazowej minus wartość linii bazowej. Tętno jest miarą uderzeń serca na minutę (bpm). Przedstawiono zmiany częstości akcji serca, zmniejszające się do <60 uderzeń na minutę, wracające do normy lub bez zmian lub zwiększające się do >100 uderzeń na minutę
Od linii podstawowej (dzień 1) do wizyty kontrolnej (do około 7 lat)

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Część A: Stężenie trametynibu w stanie stacjonarnym po jednoczesnym podaniu dabrafenibu
Ramy czasowe: Dzień 15 i dzień 16
Stężenie trametynibu w osoczu w stanie stacjonarnym (Css) podczas jednoczesnego podawania dabrafenibu oceniano w 15. i 16. dniu. W stanie stacjonarnym ilość podanego leku (w danym okresie) jest równa ilości leku wydalonego.
Dzień 15 i dzień 16
Część B: AUC [0-tau] dabrafenibu (DAB) i jego metabolitu w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: Dzień 15 i dzień 21
Oceniano pole pod krzywą stężenie-czas od czasu zerowego (przed dawkowaniem) do ostatniego czasu mierzalnego stężenia (AUC [0-tau]). Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej dabrafenibu i jego metabolitów, hydroksydabrafenibu (GSK2285403), karboksydabrafenibu (GSK2298683) i demetylodabrafenibu (GSK2167542) pobrano w dniu 15 przed podaniem dawki i w dniu 21 przed podaniem dawki oraz w 1, 2 , 4, 6 i 8 godzin po podaniu dawki.
Dzień 15 i dzień 21
Część B: Stężenie przed podaniem dawki (minimalne) na końcu przerwy między kolejnymi dawkami (Ctau) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dabrafenibu i jego metabolitu w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: Dzień 15 i dzień 21
Stężenie przed podaniem dawki (minimalne) pod koniec okresu między dawkami (Ctau) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oceniano dla dabrafenibu w osoczu (DAB) po wielokrotnym podaniu DAB w skojarzeniu z trametynibem (T). Stężenie minimalne definiuje się jako stężenie produktu farmaceutycznego w osoczu mierzone tuż przed następną dawką. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej metabolitów hydroksydabrafenibu (GSK2285403), karboksydabrafenibu (GSK2298683) i demetylodabrafenibu (GSK2167542) dabrafenibu pobrano w dniu 15 przed podaniem dawki i w dniu 21 przed podaniem dawki oraz w 1, 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu dawki.
Dzień 15 i dzień 21
Część B: Tmax dabrafenibu i jego metabolitu w połączeniu z trametynibem
Ramy czasowe: Dzień 15 i dzień 21
Tmax definiuje się jako czas wystąpienia Cmax. Wartość tmax oceniono dla dabrafenibu w osoczu (DAB) po wielokrotnym podaniu dabrafenibu w dawce 75 i 150 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z trametynibem. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej metabolitów hydroksydabrafenibu (GSK2285403), karboksydabrafenibu (GSK2298683) i demetylodabrafenibu (GSK2167542) dabrafenibu pobrano w dniu 15 przed podaniem dawki i w dniu 21 przed podaniem dawki oraz w 1, 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu dawki.
Dzień 15 i dzień 21
Część B (Analizowany=GSK1120212): Ocena AUC (0-tau) trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: Dzień 15 i dzień 21
AUC (0-tau) definiuje się jako pole pod krzywą stężenie-czas od czasu zerowego (przed podaniem dawki) do ostatniego czasu mierzalnego stężenia. AUC (0-tau) oceniono dla trametynibu w osoczu po wielokrotnym podaniu trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej metabolitów dabrafenibu pobrano w dniu 15 przed podaniem dawki i w dniu 21 przed podaniem dawki oraz po 1, 2, 4, 6 i 8 godzinach po podaniu dawki.
Dzień 15 i dzień 21
Część B (Analizowany=GSK1120212): Ocena Ctau i Cmax trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: Dzień 15 i dzień 21
Po wielokrotnym podaniu trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano stężenie przed podaniem dawki (minimalne) pod koniec przerwy w dawkowaniu (Ctau) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax). Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej metabolitów dabrafenibu pobierano w dniu 15 przed podaniem dawki lub w dniu 21 przed podaniem dawki oraz po 1, 2, 4, 6 i 8 godzinach po podaniu dawki.
Dzień 15 i dzień 21
Część B (Analizowany=GSK1120212): Ocena Tmax trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: Dzień 15 i dzień 21
Tmax definiuje się jako czas wystąpienia Cmax. Parametr PK dla tmax oceniono dla trametynibu w osoczu po wielokrotnym podaniu trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej metabolitów dabrafenibu pobierano w dniu 15 przed podaniem dawki lub w dniu 21 przed podaniem dawki oraz po 1, 2, 4, 6 i 8 godzinach po podaniu dawki.
Dzień 15 i dzień 21
Część B: Liczba uczestników ze zmutowanym czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAFi, u których uzyskano najlepszą ogólną odpowiedź w ocenie badacza
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego dowodu potwierdzonej całkowitej lub częściowej odpowiedzi (do około 8 lat)
Najlepszą ogólną odpowiedź definiuje się jako całkowitą odpowiedź (CR: zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych. Wszelkie patologiczne węzły chłonne muszą mieć mniej niż 10 milimetrów [mm] w osi krótkiej.) lub częściowej odpowiedzi (PR: co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian, przyjmując jako punkt odniesienia wyjściową sumę średnice [np. zmiana procentowa od linii bazowej]). Uczestnicy z nieznaną lub brakującą odpowiedzią zostali uznani za nieodpowiedzialnych. Aby otrzymać status PR lub CR, należy przeprowadzić potwierdzającą ocenę choroby nie później niż 28 dni po pierwszym spełnieniu kryteriów odpowiedzi. Odpowiedź została oceniona przez badacza zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1. Uczestnikami nieleczonymi BRAFi byli ci z czerniakiem z mutacją BRAF, którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii inhibitorem BRAF.
Od pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego dowodu potwierdzonej całkowitej lub częściowej odpowiedzi (do około 8 lat)
Część B: Czas trwania odpowiedzi oceniany przez badacza u uczestników z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAFi nieleczonych wcześniej
Ramy czasowe: Pierwszy udokumentowany dowód PR lub CR do wcześniejszej z następujących dat: progresji choroby lub daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 8 lat)
Czas trwania odpowiedzi dla uczestników z CR (zniknięcie wszystkich docelowych zmian. Wszelkie patologiczne węzły chłonne muszą mieć mniej niż 10 mm w osi krótkiej.) lub PR (co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian chorobowych, biorąc jako punkt odniesienia wyjściową sumę średnic [np. zmiana procentowa od punktu początkowego]) definiuje się jako czas od pierwszego udokumentowanego dowodu PR lub CR do pierwszego udokumentowanego objawu progresji choroby (PD) lub zgonu z dowolnej przyczyny. PD definiuje się jako co najmniej 20% wzrost sumy średnic zmian docelowych, biorąc za punkt odniesienia najmniejszą sumę średnic zarejestrowaną od rozpoczęcia leczenia (np. zmiana procentowa od nadiru, gdzie nadir jest definiowany jako najmniejsza suma średnic zarejestrowanych od początku zabiegu). Ponadto suma musi mieć bezwzględny wzrost od nadiru o 5 mm. Uczestnikami nieleczonymi BRAFi byli ci z czerniakiem z mutacją BRAF, którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii inhibitorem BRAF.
Pierwszy udokumentowany dowód PR lub CR do wcześniejszej z następujących dat: progresji choroby lub daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 8 lat)
Część B: Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza u uczestników z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAFi nieleczonych wcześniej
Ramy czasowe: Od daty pierwszej dawki do najwcześniejszej daty progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 8 lat)
PFS definiuje się jako odstęp między pierwszą dawką badanego leku a najwcześniejszą datą wystąpienia PD lub zgonu z dowolnej przyczyny. PD oparto na dowodach radiograficznych lub fotograficznych, a oceny dokonywał badacz zgodnie z RECIST, wersja 1.1. PD definiuje się jako co najmniej 20% wzrost sumy średnic zmian docelowych, biorąc za punkt odniesienia najmniejszą sumę średnic zarejestrowaną od rozpoczęcia leczenia (np. zmiana procentowa od nadiru, gdzie nadir jest definiowany jako najmniejsza suma średnic zarejestrowanych od początku zabiegu). Ponadto suma musi mieć bezwzględny wzrost od nadiru o 5 mm. BRAFi-naïve byli uczestnikami z czerniakiem z mutacją BRAF, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii inhibitorem BRAF.
Od daty pierwszej dawki do najwcześniejszej daty progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 8 lat)
Część B: Całkowity czas przeżycia (OS) u pacjentów z czerniakiem nieleczonych metodą BRAFi
Ramy czasowe: Od daty podania pierwszej dawki do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 8 lat)
OS definiuje się jako odstęp czasu między pierwszą dawką badanego leku a datą śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. W przypadku uczestników, którzy nie zmarli, całkowity czas przeżycia został ocenzurowany w dniu ostatniego kontaktu.
Od daty podania pierwszej dawki do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 8 lat)
Część B: Wyniki H przed i po podaniu dawki dla poszczególnych uczestników
Ramy czasowe: Badania przesiewowe i postęp choroby (do około 8 lat)
p-ERK i p-AKT, biomarkery w biopsjach guza, oceniono u uczestników z rakiem jelita grubego z mutacją BRAF. Wynik H, który jest złożonym wynikiem obejmującym intensywność i procent barwienia, jest metodą oceny ilości białka lub fosfoproteiny obecnej w próbce biopsyjnej. Wynik otrzymuje się ze wzoru: (3* procent silnie barwiących się jąder) + (2* procent średnio barwiących się jąder) + (procent słabo barwiących się jąder). Wynik H mieści się w zakresie od 0 do 300, przy czym wynik 0 oznacza brak któregokolwiek białka docelowego, a wynik H wynoszący 300 oznacza maksymalne wybarwienie i intensywność docelowego białka.
Badania przesiewowe i postęp choroby (do około 8 lat)
Część C (randomizowana): Całkowity czas przeżycia (OS)
Ramy czasowe: Od daty randomizacji do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
OS definiuje się jako przedział czasu między datą randomizacji a datą zgonu z dowolnej przyczyny. W przypadku uczestników, którzy nie zmarli, całkowity czas przeżycia został ocenzurowany w dniu ostatniego kontaktu. Przy obliczaniu całkowitego przeżycia uwzględniono zgony po przeniesieniu.
Od daty randomizacji do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
Część C: Stężenie dabrafenibu i jego metabolitów w osoczu
Ramy czasowe: Dzień 15, Tydzień 8, Tydzień 16, Tydzień 24, Tydzień 32, Tydzień 40, Tydzień 48 i Tydzień 56
Stężenia dabrafenibu i jego metabolitów, hydroksydabrafenibu (GSK2285403), karboksydabrafenibu (GSK2298683) i demetylodabrafenibu (GSK2167542) w osoczu oceniano po dobowej dawce dabrafenibu i trametynibu.
Dzień 15, Tydzień 8, Tydzień 16, Tydzień 24, Tydzień 32, Tydzień 40, Tydzień 48 i Tydzień 56
Część C: Stężenie trametynibu w osoczu
Ramy czasowe: Dzień 15, Tydzień 8, Tydzień 16, Tydzień 24, Tydzień 32, Tydzień 40, Tydzień 48 i Tydzień 56
Stężenia trametynibu w osoczu oceniano po dobowej dawce dabrafenibu i trametynibu.
Dzień 15, Tydzień 8, Tydzień 16, Tydzień 24, Tydzień 32, Tydzień 40, Tydzień 48 i Tydzień 56
Część C: Klirens po podaniu doustnym (CL/F) dabrafenibu i trametynibu
Ramy czasowe: Dzień 15, Tydzień 8, Tydzień 16, Tydzień 24, Tydzień 32, Tydzień 40 i Tydzień 48
Klirens po podaniu doustnym (CL/F) dabrafenibu i trametynibu oceniano metodą populacyjną. Klirens doustny (CL/F) definiuje się jako pozorną objętość osocza w kompartmencie naczyniowym oczyszczoną z leku w jednostce czasu w wyniku procesów metabolizmu i wydalania. W przypadku dabrafenibu populację CL/F definiuje się jako indukowaną i nieindukowaną CL/F. Ponieważ dabrafenib indukuje swój własny metabolizm, całkowity klirens po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym obejmuje składnik nieindukowany (Dzień 1.) i składnik indukowany, jak oszacowano na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego.
Dzień 15, Tydzień 8, Tydzień 16, Tydzień 24, Tydzień 32, Tydzień 40 i Tydzień 48
Część C: Objętość dystrybucji po podaniu doustnym (V/F) dabrafenibu i trametynibu
Ramy czasowe: Dzień 15, Tydzień 8, Tydzień 16, Tydzień 24, Tydzień 32, Tydzień 40 i Tydzień 48
Objętość dystrybucji po podaniu doustnym (V/F) dabrafenibu i trametynibu oceniono z zastosowaniem podejścia populacyjnego. Objętość dystrybucji po podaniu doustnym (V/F) jest zdefiniowana jako pozorna objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym.
Dzień 15, Tydzień 8, Tydzień 16, Tydzień 24, Tydzień 32, Tydzień 40 i Tydzień 48
Część D: Cmax metabolitów dabrafenibu
Ramy czasowe: Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Maksymalne stężenie (Cmax) metabolitów dabrafenibu, hydroksydabrafenibu (GSK2285403), karboksydabrafenibu (GSK2298683) i demetylodabrafenibu (GSK2167542) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek samego DAB oraz w skojarzeniu z trametynibem mierzono w dniu 1. i dniu 21. .
Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Część D: Tmax metabolitów dabrafenibu
Ramy czasowe: Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Czas do Cmax (tmax) metabolitów DAB, hydroksydabrafenibu (GSK2285403), karboksydabrafenibu (GSK2298683) i demetylodabrafenibu (GSK2167542) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek samego DAB oraz w skojarzeniu z trametynibem mierzono w dniu 1. i dniu 21.
Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Część D: Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) metabolitów dabrafenibu
Ramy czasowe: Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) od okresu przed podaniem dawki do przerwy między kolejnymi dawkami (AUC[0-tau]), od czasu przed podaniem dawki do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC[0-tau]) oraz od zmierzono dawkę ekstrapolowaną do nieskończoności (AUC[0-inf]) metabolitów DAB, hydroksydabrafenibu (GSK2285403), karboksydabrafenibu (GSK2298683) i demetylodabrafenibu (GSK2167542) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek samego DAB oraz w skojarzeniu z trametynibem w dniu 1 i dniu 21.
Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Część D: Ocena Cmax trametynibu
Ramy czasowe: Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Cmax trametynibu po pojedynczej i wielokrotnej dawce w skojarzeniu z DAB obserwowano w 1. i 21. dniu. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej dabrafenibu pobierano w dniu 1 przed podaniem dawki i w dniu 21 przed podaniem dawki oraz 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny (tylko w dniu 1) po podanie dawki. Na podstawie krzywej stężenia w osoczu w czasie parametr PK tmax określono za pomocą standardowej analizy bezkompartmentowej przy użyciu WinNonlin. Uczestnicy otrzymujący DAB 75 mg do DAB 75 mg + trametynib 2 mg i ci otrzymujący DAB 150 mg do DAB 150 mg + trametynib 2 mg nie otrzymywał trametynibu do dnia 29; dlatego Cmax nie było analizowane u tych uczestników w dniach 1 i 21.
Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Część D: Ocena Tmax trametynibu
Ramy czasowe: Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Tmax trametynibu po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki w skojarzeniu z dabrafenibem (DAB) obserwowano w dniu 1. i dniu 21. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej dabrafenibu pobierano w dniu 1 przed podaniem dawki i w dniu 21 przed podaniem dawki oraz 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny (tylko w dniu 1) po podanie dawki. Na podstawie krzywej stężenia w osoczu w czasie parametr PK tmax określono za pomocą standardowej analizy bezkompartmentowej przy użyciu WinNonlin. Uczestnicy otrzymujący DAB 75 mg do DAB 75 mg + trametynib 2 mg i ci otrzymujący DAB 150 mg do DAB 150 mg + trametynib 2 mg nie otrzymywał trametynibu do dnia 29; dlatego tmax nie był analizowany u tych uczestników w dniach 1 i 21.
Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Część D: Obszar pod oceną krzywej stężenie-czas dla trametynibu
Ramy czasowe: Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
AUC(0-tau) po pojedynczej i wielokrotnej dawce samego teametynibu oraz w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano w 1. i 21. dniu. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej dabrafenibu pobierano w dniu 1 przed podaniem dawki i w dniu 21 przed podaniem dawki oraz 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny (tylko w dniu 1) po podanie dawki. Na podstawie krzywej stężenia w osoczu w czasie parametr PK tmax określono za pomocą standardowej analizy bezkompartmentowej przy użyciu WinNonlin. Uczestnicy otrzymujący DAB 75 mg do DAB 75 mg + trametynib 2 mg i ci otrzymujący DAB 150 mg do DAB 150 mg + trametynib 2 mg nie otrzymywał trametynibu do dnia 29; dlatego AUC(0-tau) nie było analizowane u tych uczestników w dniach 1 i 21.
Dzień 1: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 24 godziny po podaniu. Dzień 21: przed podaniem dawki i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzin po podaniu
Część D: Liczba uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią według oceny badacza wśród uczestników
Ramy czasowe: Od daty podania pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego dowodu potwierdzonej całkowitej lub częściowej odpowiedzi (do około 7 lat)
Najlepszą ogólną odpowiedź definiuje się jako całkowitą odpowiedź (CR: zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych. Wszelkie patologiczne węzły chłonne muszą mieć mniej niż 10 milimetrów [mm] w osi krótkiej.) lub częściowej odpowiedzi (PR: co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian, przyjmując jako punkt odniesienia wyjściową sumę średnice [np. zmiana procentowa od linii bazowej]). Aby otrzymać status PR lub CR, należy przeprowadzić potwierdzającą ocenę choroby nie później niż 28 dni po pierwszym spełnieniu kryteriów odpowiedzi. Odpowiedź została oceniona przez badacza zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1.
Od daty podania pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego dowodu potwierdzonej całkowitej lub częściowej odpowiedzi (do około 7 lat)
Część D: Czas trwania odpowiedzi oceniany przez badacza
Ramy czasowe: Pierwszy udokumentowany dowód PR lub CR do wcześniejszej z następujących dat: progresji choroby lub daty zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
Czas trwania odpowiedzi dla uczestników z CR (zniknięcie wszystkich docelowych zmian. Wszelkie patologiczne węzły chłonne muszą mieć mniej niż 10 mm w osi krótkiej.) lub PR (co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian chorobowych, biorąc jako punkt odniesienia wyjściową sumę średnic [np. zmiana procentowa od punktu początkowego]) definiuje się jako czas od pierwszego udokumentowanego dowodu PR lub CR do pierwszego udokumentowanego objawu progresji choroby (PD) lub zgonu z dowolnej przyczyny. PD definiuje się jako co najmniej 20% wzrost sumy średnic zmian docelowych, biorąc za punkt odniesienia najmniejszą sumę średnic zarejestrowaną od rozpoczęcia leczenia (np. zmiana procentowa od nadiru, gdzie nadir jest definiowany jako najmniejsza suma średnic zarejestrowanych od początku zabiegu). Ponadto suma musi mieć bezwzględny wzrost od nadiru o 5 mm.
Pierwszy udokumentowany dowód PR lub CR do wcześniejszej z następujących dat: progresji choroby lub daty zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
Część D: Przeżycie bez progresji choroby (PFS) w ocenie badacza
Ramy czasowe: Od daty randomizacji do najwcześniejszej daty progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
PFS definiuje się jako odstęp między datą randomizacji a najwcześniejszą datą wystąpienia PD lub zgonu z dowolnej przyczyny. PD oparto na dowodach radiograficznych lub fotograficznych, a oceny dokonywał badacz zgodnie z RECIST, wersja 1.1. PD definiuje się jako co najmniej 20% wzrost sumy średnic zmian docelowych, biorąc za punkt odniesienia najmniejszą sumę średnic zarejestrowaną od rozpoczęcia leczenia (np. zmiana procentowa od nadiru, gdzie nadir jest definiowany jako najmniejsza suma średnic zarejestrowanych od początku zabiegu). Ponadto suma musi mieć bezwzględny wzrost od nadiru o 5 mm.
Od daty randomizacji do najwcześniejszej daty progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
Część D: Przeżycie całkowite (OS)
Ramy czasowe: Od daty podania pierwszej dawki do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)
OS definiuje się jako przedział czasu między datą randomizacji a datą zgonu z dowolnej przyczyny. W przypadku uczestników, którzy nie zmarli, całkowity czas przeżycia został ocenzurowany w dniu ostatniego kontaktu.
Od daty podania pierwszej dawki do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 7 lat)

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)

26 marca 2010

Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)

31 maja 2012

Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)

27 lutego 2018

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

12 lutego 2010

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

18 lutego 2010

Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)

19 lutego 2010

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)

5 lipca 2019

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

25 czerwca 2019

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2019

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 113220

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIEZDECYDOWANY

Opis planu IPD

Novartis zobowiązuje się do udostępniania wykwalifikowanym naukowcom zewnętrznym dostępu do danych na poziomie pacjenta i potwierdzania dokumentów klinicznych z kwalifikujących się badań. Prośby te są przeglądane i zatwierdzane przez niezależny zespół recenzentów na podstawie wartości naukowej. Wszystkie podane dane są anonimizowane w celu poszanowania prywatności pacjentów, którzy brali udział w badaniu, zgodnie z obowiązującymi przepisami i regulacjami.

Ta dostępność danych próbnych jest zgodna z kryteriami i procesem opisanym na stronie www.clinicalstudydatarequest.com

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Nowotwór

Badania kliniczne na GSK2118436

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Djibouti

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj