Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Prozkoumejte bezpečnost, farmakokinetiku a farmakodynamiku GSK2118436 a GSK1120212

25. června 2019 aktualizováno: Novartis Pharmaceuticals

Otevřená studie fáze I/II s eskalací dávek ke zkoumání bezpečnosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a klinické aktivity inhibitoru BRAF GSK2118436 v kombinaci s inhibitorem MEK GSK1120212 u pacientů s mutantním metastatickým melanomem BRAF

Jednalo se o otevřenou studii s eskalací dávky, která zkoumala bezpečnost, farmakokinetiku, farmakodynamiku a klinickou aktivitu GSK2118436 a GSK1120212 v kombinaci. Tato studie byla navržena ve čtyřech částech. V části A byl zkoumán účinek opakovaných dávek GSK1120212 na farmakokinetiku jednotlivé dávky GSK2118436 před vyhodnocením kombinovaných režimů. V části B byl rozsah tolerovaných kombinací dávek identifikován pomocí postupu eskalace dávky. V části C byly hodnoceny různé kombinace dávek GSK2118436 a GSK1120212 na základě výsledků z kohort s eskalací dávky. V části D byla hodnocena farmakokinetika a bezpečnost GSK2118436 podávaného jako HPMC kapsle samotné a v kombinaci s GSK1120212.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Během části A dostala skupina subjektů jednu dávku samotného GSK2118436 (den 1) a poté opakované dávky GSK1120212 (den 2 až den 15). Dávkovacím režimem GSK1120212 bylo kontinuální dávkování. Druhá jednotlivá dávka GSK2118436 byla podána v den 15 současně s GSK1120212. Den 16 až den 28 bylo obdobím vymývání, během kterého nebyla podávána žádná studovaná medikace. Počínaje dnem 29 byly subjekty, které se rozhodly pokračovat v účasti ve studii, dávky GSK2118436. Dávka GSK2118436 po 29. dni může být změněna na základě nových údajů z první studie na lidech BRF112680. Dávka může být zvýšena na úroveň dávky, která byla dokončena a bylo zjištěno, že je nižší nebo rovna maximální tolerované dávce v této studii.

Část B studie zahrnula kohorty do eskalujících dávek, aby se identifikoval soubor přípustných dávek, které mají být rozšířeny v části C. Subjekty byly zařazeny do kohorty 3+3 s provizorními úrovněmi dávek obou léků. Rozhodnutí týkající se eskalace na další dávkové úrovně GSK1120212 a GSK2118436 bylo dále vedeno Bayesovským logistickým regresním modelem. První kohorta začala s nízkými dávkami obou léků. Byly studovány dávky až 300 mg/den pro GSK2118436 a až 3 mg QD pro GSK1120212. Počáteční dávka může být snížena na základě nových údajů z jiných studií a z části A.

Expanzní kohorty zařazené do části C na úrovních dávek GSK2118436 a GSK1120212, jak jsou definovány v části B. Jedna z vybraných dávek může zahrnovat GSK2118436 podávaný jako monoterapie v tolerovatelné dávce (menší nebo rovné maximální tolerované dávce) stanovené v BRF112680. Část C byla randomizovaná otevřená část studie fáze II a sestávala z expanzních kohort zkoumajících 2 až 3 dávkové hladiny GSK2118436 a GSK1120212 v kombinaci a GSK2118436 podávané jako monoterapie. Subjekty byly rozděleny do léčebných ramen náhodným způsobem, aby se porovnala snášenlivost a bezpečnost. Byly hodnoceny populační PK parametry, klinická aktivita, trvanlivost odpovědi a bezpečnost GSK2118436 a GSK1120212 podávaných perorálně v kombinaci a GSK2118436 jako monoterapie.

Část D sestávala z hodnocení farmakokinetiky GSK2118436 HPMC tobolek podávaných jako monoterapie a v kombinaci s GSK1120212. Farmakokinetika GSK2118436 byla hodnocena po jedné dávce v den 1 a po opakovaném dávkování (den 21) a porovnána mezi kombinací a monoterapií. Byla také hodnocena farmakokinetika GSK1120212. Bezpečnost, snášenlivost a klinická aktivita byly hodnoceny ve 4 dávkových kohortách. Tyto kohorty mohou být rozšířeny o další bezpečnostní údaje. Subjekty byly randomizovány do různých kohort.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

430

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Austrálie, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Austrálie, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, Spojené státy, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Spojené státy, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Spojené státy, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, Spojené státy, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Spojené státy, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Klíčová kritéria pro zařazení:

  • Schopný dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
  • Muž nebo žena ve věku 18 let nebo více; schopen polykat a uchovávat perorální léky.
  • melanom s pozitivní mutací BRAF nebo kolorektální karcinom; lze zvážit další typy nádorů s pozitivní mutací BRAF.
  • Měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1.
  • Status výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1 pro části A a B. Subjekty se statusem Eastern Cooperative Oncology Group 2 nebo méně mohou být zařazeny do části C se souhlasem lékařského monitoru.
  • Souhlaste s požadavky na antikoncepci.
  • Produkt vápníku a fosforu méně než 4,0 mmol2/L2.
  • Přiměřená funkce orgánového systému.

Klíčová kritéria vyloučení:

  • V současné době podstupuje léčbu rakoviny (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo biologickou léčbu).
  • Část A a část B: Předchozí expozice inhibitorům BRAF nebo MEK, pokud to neschválí GSK Medical Monitor.
  • Část C: Předchozí expozice inhibitorům BRAF nebo MEK. Předchozí protinádorová léčba u metastatického onemocnění, s výjimkou až jednoho režimu chemoterapie a/nebo interleukinu-2 (IL-2).
  • Část D: Předchozí expozice inhibitorům BRAF. Pro ipilimumab je vyžadováno vymývací období 6 týdnů.
  • Obdrželi jste hodnocený protirakovinný lék během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od podání studovaného léku --- mezi poslední dávkou předchozího hodnoceného protirakovinného léku a první dávkou přípravku musí uplynout alespoň 14 dní studijní lék.
  • Současné užívání zakázaného léku nebo vyžaduje některý z těchto léků během léčby studovaným lékem.
  • Současné použití terapeutického warfarinu.
  • Jakýkoli větší chirurgický zákrok, radioterapie nebo imunoterapie během posledních 4 týdnů. Omezená radioterapie během posledních 2 týdnů.
  • Chemoterapeutické režimy se zpožděnou toxicitou během posledních 4 týdnů. Chemoterapeutické režimy podávané nepřetržitě nebo každý týden s omezeným potenciálem opožděné toxicity během posledních 2 týdnů.
  • Nevyřešená toxicita vyšší než National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4 Stupeň 1 z předchozí protirakovinné terapie kromě alopecie.
  • Okluze retinální žíly v anamnéze, centrální serózní retinopatie nebo glaukom.
  • Predisponující faktory k okluzi retinální vény včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu, nekontrolované hyperlipidemie a koagulopatie.
  • Viditelná retinální patologie hodnocená oftalmologickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro okluzi retinální žíly nebo centrální serózní retinopatii.
  • Nitrooční tlak vyšší než 21 mm Hg měřený tonografií.
  • Glaukom diagnostikovaný během jednoho měsíce před prvním dnem studie.
  • Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
  • Známý virus lidské imunodeficience, infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.
  • Primární malignita centrálního nervového systému.
  • Neléčená nebo symptomatická mozková metastáza, leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy. Subjekty, které jsou na stabilní dávce kortikosteroidů déle než 1 měsíc nebo jsou bez kortikosteroidů po dobu 2 týdnů, mohou být zařazeny se souhlasem lékaře. Subjektům není povoleno dostávat antiepileptika indukující enzymy.

  • Subjekty s mozkovými metastázami jsou vyloučeny, pokud

    A. Všechny známé léze musí být předem ošetřeny chirurgicky nebo stereotaktickou radiochirurgií ab. Mozkové léze, pokud jsou stále přítomny, musí být potvrzeny jako stabilní (tj. žádné zvětšení velikosti lézí) po dobu ≥90 dnů před první dávkou ve studii (musí být dokumentováno dvěma po sobě jdoucími MRI nebo CT skeny s použitím kontrastu) a c. asymptomatický bez potřeby kortikosteroidů po dobu ≥ 30 dnů před první dávkou ve studii a d. Žádná antikonvulziva indukující enzymy po dobu ≥ 30 dnů před první dávkou ve studii.

  • Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během 6 měsíců před screeningem.
  • Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
  • QTc interval větší nebo rovný 480 ms.
  • Akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování v anamnéze během posledních 24 týdnů.
  • Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association.
  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (subjekty s minimálními abnormalitami mohou být zařazeny do studie se souhlasem lékařského monitoru.
  • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory.
  • Srdeční metastázy
  • Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné studovaným lékům nebo pomocným látkám.
  • Těhotná nebo kojící samice.
  • Neochota nebo neschopnost dodržet postupy požadované v protokolu.
  • Nekontrolovaný diabetes, hypertenze nebo jiné zdravotní stavy, které mohou interferovat s hodnocením toxicity.
  • Subjekty se známým deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: NON_RANDOMIZED
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
EXPERIMENTÁLNÍ: Rameno část A
Den 1: GSK2118436 75 mg; Den 2 až Den 16: GSK1120212 2 mg; Den 15: GSK2118436 75 mg + GSK1120212 2 mg interakce lék-lék
Lék: GSK2118436
GSK2118436 je silný a selektivní inhibitor aktivity BRAF kinázy se způsobem účinku konzistentním s inhibicí kompetitivní pro adenosintrifosfát.
Lék: GSK1120212
GSK1120212 je silný a vysoce selektivní inhibitor aktivace MEK1/2 a kinázové aktivity.
EXPERIMENTÁLNÍ: Rameno část B
GSK2118436 + GSK1120212 Eskalace dávky na maximální tolerovanou kombinovanou dávku
Lék: GSK2118436
GSK2118436 je silný a selektivní inhibitor aktivity BRAF kinázy se způsobem účinku konzistentním s inhibicí kompetitivní pro adenosintrifosfát.
EXPERIMENTÁLNÍ: Rameno část C
Rozšíření kohorty GSK2118436 + GSK1120212 pro bezpečnost a účinnost
Lék: GSK2118436
GSK2118436 je silný a selektivní inhibitor aktivity BRAF kinázy se způsobem účinku konzistentním s inhibicí kompetitivní pro adenosintrifosfát.
Lék: GSK1120212
GSK1120212 je silný a vysoce selektivní inhibitor aktivace MEK1/2 a kinázové aktivity.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Část A: Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) jednotlivé dávky dabrafenibu podané samostatně a v kombinaci s trametnibem
Časové okno: Den 15
Vzorky krve pro PK analýzu dabrafenibu a jeho metabolitů hydroxy-dabrafenibu (GSK2285403), karboxy-dabrafenibu (GSK2298683) a desmethyl-dabrafenibu (GSK2167542) byly získány před dávkou a v 1, 2, 6, 3, 8 , 10 a 24 hodin po podání dabrafenibu. Z křivky závislosti koncentrace v plazmě na čase byl PK parametr Cmax stanoven standardní nekompartmentovou analýzou za použití WinNonlin. Údaje Cmax jsou uvedeny jako geometrické průměry nejmenších čtverců.
Den 15
Část A: AUC (0-t) a AUC (0-inf) dabrafenibu a jeho metabolitů
Časové okno: Den 15
Vzorky krve pro PK analýzu dabrafenibu a jeho metabolitů hydroxy-dabrafenibu (GSK2285403), karboxy-dabrafenibu (GSK2298683) a desmethyl-dabrafenibu (GSK2167542) byly získány před dávkou a v 1, 2, 6, 3, 4, 4, 10 a 24 hodin po podání dabrafenibu. AUC je definována jako plocha pod křivkou závislosti koncentrace dabrafenibu na čase jako míra expozice léčivu. AUC (0-inf) je definována jako plocha pod křivkou koncentrace-čas od času nula (před dávkou) extrapolovaná na nekonečný čas. AUC (0-t) je definována jako plocha pod křivkou koncentrace-čas od času nula (před dávkou) do posledního času kvantifikovatelné koncentrace. Datum se uvádí jako geometrický průměr nejmenších čtverců.
Den 15
Část B: Počet účastníků s jakoukoli nepříznivou událostí (AE) nebo závažnou nepříznivou událostí (SAE)
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
AE je definován jako jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), symptom nebo onemocnění (nové nebo exacerbované) dočasně spojené s užíváním léčivého přípravku. SAE je definována jako jakákoli neobvyklá zdravotní událost, která při jakékoli dávce vede ke smrti, ohrožuje život, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace, má za následek invaliditu/neschopnost, je vrozenou anomálií/vrozenou vadou nebo je událostí možné poškození jater způsobené léky.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
Část B: Počet účastníků se změnou stupně chemické toxicity v nejhorším případě od výchozího stavu
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
Parametry klinické chemie byly shrnuty podle stupně Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institutes (NCI), verze 4.0. Stupeň 1, mírný; Stupeň 2, střední; Stupeň 3 (G3), Těžký; Stupeň 4 (G4), Život ohrožující nebo invalidizující; Třída 5, Smrt. Údaje jsou uvedeny pouze pro ty parametry, u kterých došlo ke zvýšení na stupeň 3 nebo stupeň 4. U účastníků s chybějícím základním stupněm se předpokládalo, že mají základní stupeň 0. Všechna zvýšení byla zvýšením stupně od základního stavu. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
Část B: Počet účastníků s nejhorší změnou chemie od výchozího stavu s ohledem na normální rozsah
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
U parametrů klinické chemie, které nebyly hodnoceny podle kritérií NCI CTCAE, byly hodnoceny změny nad (High) a pod (Low) normálním rozmezím. U účastníků s chybějící základní linií se předpokládalo, že jsou v normálním rozmezí. Účastníci byli počítáni dvakrát, pokud subjekt "snížil na nízkou" a zvýšil na vysokou" během období po základní linii. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
Část B: Počet účastníků se změnou stupně hematologické toxicity v nejhorším případě od výchozího stavu
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
Hematologické parametry byly shrnuty podle klasifikace National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 4.0. Stupeň 1, mírný; Stupeň 2, střední; Stupeň 3 (G3), Těžký; Stupeň 4 (G4), Život ohrožující nebo invalidizující; Třída 5, Smrt. Údaje jsou uvedeny pouze pro ty parametry, u kterých došlo ke zvýšení na stupeň 3 nebo stupeň 4. U účastníků s chybějícím základním stupněm se předpokládalo, že mají základní stupeň 0. Všechna zvýšení byla zvýšením stupně od základního stavu. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
Část B: Počet účastníků s nejhorší hematologickou změnou od výchozího stavu s ohledem na normální rozsah
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
U hematologických parametrů, které nebyly hodnoceny podle kritérií NCI CTCAE, byly hodnoceny změny nad (High) a pod (Low) normálním rozmezím. U účastníků s chybějící základní linií se předpokládalo, že jsou v normálním rozmezí. Účastníci byli počítáni dvakrát, pokud subjekt "snížil na nízkou" a zvýšil na vysokou" během období po základní linii. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
Část B: Počet účastníků s indikovanou nejhorší změnou srdeční frekvence a krevního tlaku oproti výchozí hodnotě
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
Krevní tlak a srdeční frekvence byly shrnuty podle stupně NCI CTCAE, verze 4.0. Stupeň 1, mírný; Stupeň 2, střední; Stupeň 3 (G3), Těžký; Stupeň 4 (G4), Život ohrožující nebo invalidizující; Třída 5, Smrt. Údaje jsou uvedeny pouze pro ty parametry, u kterých došlo ke zvýšení na G3 nebo G4. Měření krevního tlaku zahrnovalo systolický krevní tlak (SBP, milimetry rtuti [mmHg]) a diastolický krevní tlak (DBP). Tepová frekvence je míra srdečních tepů za minutu (bpm). Jsou uvedeny změny srdeční frekvence, buď snížení na <60 tepů za minutu, změna na normální nebo žádná změna, nebo zvýšení na >100 tepů za minutu.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 8 let)
Část C (náhodně): Počet účastníků s BRAF mutantním metastatickým melanomem s nejlepší celkovou odezvou podle hodnocení výzkumníka
Časové okno: Od první dávky studovaného léku po první zdokumentovaný důkaz potvrzené kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi (až přibližně 7 let)
Nejlepší celková odpověď je definována jako kompletní odpověď (CR: vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny musí být <10 milimetrů [mm] v krátké ose.) nebo částečná odezva (PR: alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere základní součet průměry [např. procentuální změna od základní linie]). Účastníci s neznámými nebo chybějícími odpověďmi byli považováni za nereagující. Aby bylo možné získat status PR nebo CR, mělo by být provedeno konfirmační hodnocení onemocnění nejpozději 28 dní po prvním splnění kritérií pro odpověď. Odpověď byla hodnocena zkoušejícím podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1.
Od první dávky studovaného léku po první zdokumentovaný důkaz potvrzené kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi (až přibližně 7 let)
Část C (náhodně): Počet účastníků s BRAF mutantním metastatickým melanomem s nejlepší celkovou odpovědí hodnocenou zaslepenou nezávislou centrální kontrolou (BICR)
Časové okno: Od první dávky studovaného léku po první zdokumentovaný důkaz potvrzené kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi (až přibližně 19 měsíců)
Nejlepší celková odpověď je definována jako kompletní odpověď (CR: vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny musí být <10 mm v krátké ose.) nebo částečná odezva (PR: alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako reference se bere základní součet průměrů [např. , procentuální změna oproti výchozímu stavu]). Účastníci s neznámými nebo chybějícími odpověďmi byli považováni za nereagující. Aby bylo možné získat status PR nebo CR, mělo by být provedeno konfirmační hodnocení onemocnění nejpozději 28 dní po prvním splnění kritérií pro odpověď. Odpověď byla vyhodnocena BICR podle RECIST, verze 1.1.
Od první dávky studovaného léku po první zdokumentovaný důkaz potvrzené kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi (až přibližně 19 měsíců)
Část C (Crossover): Počet účastníků s BRAF mutantním metastatickým melanomem s nejlepší celkovou odezvou podle hodnocení výzkumníka
Časové okno: Od první dávky studovaného léku po první zdokumentovaný důkaz potvrzené kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi (až přibližně 7 let)
Nejlepší celková odpověď je definována jako kompletní odpověď (CR: vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny musí být <10 mm v krátké ose.) nebo částečná odezva (PR: alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako reference se bere základní součet průměrů [např. , procentuální změna oproti výchozímu stavu]). Účastníci s neznámými nebo chybějícími odpověďmi byli považováni za nereagující. Aby bylo možné získat status PR nebo CR, mělo by být provedeno konfirmační hodnocení onemocnění nejpozději 28 dní po prvním splnění kritérií pro odpověď. Odpověď byla vyhodnocena zkoušejícím podle RECIST, verze 1.1.
Od první dávky studovaného léku po první zdokumentovaný důkaz potvrzené kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi (až přibližně 7 let)
Část C (randomizované): Přežití bez progrese (PFS) podle posouzení vyšetřovatelem
Časové okno: Od data randomizace do nejčasnějšího data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let)
PFS je definován jako interval mezi datem randomizace a nejbližším datem PD nebo úmrtím z jakékoli příčiny. PD byla založena na radiografických nebo fotografických důkazech a hodnocení provedl zkoušející podle RECIST, verze 1.1. PD je definováno jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako referenční se bere nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (např. procentní změna od nejnižší hodnoty, kde nejnižší hodnota je definována jako nejmenší součet průměrů zaznamenaných od začátku ošetření). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst od nejnižší hodnoty 5 mm. Účastníci, kteří podstoupili protirakovinnou terapii před datem zdokumentovaných událostí, byli cenzurováni při posledním adekvátním hodnocení před zahájením terapie. Pokud účastník neměl zdokumentované datum událostí, PFS a přežití byly cenzurovány k datu posledního adekvátního hodnocení.
Od data randomizace do nejčasnějšího data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let)
Část C (Crossover): Přežití bez progrese (PFS) podle posouzení vyšetřovatelem
Časové okno: Od první dávky studovaného léku do nejčasnějšího data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let)
PFS je definován jako interval mezi první dávkou studované medikace a nejbližším datem PD nebo úmrtí z jakékoli příčiny. PD byla založena na radiografických nebo fotografických důkazech a hodnocení provedl zkoušející podle RECIST, verze 1.1. PD je definováno jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako referenční se bere nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (např. procentní změna od nejnižší hodnoty, kde nejnižší hodnota je definována jako nejmenší součet průměrů zaznamenaných od začátku ošetření). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst od nejnižší hodnoty 5 mm. Účastníci podstoupili protirakovinnou terapii před datem zdokumentovaných událostí a cenzurovali při posledním adekvátním hodnocení před zahájením terapie. Pokud účastník neměl zdokumentované datum událostí, PFS a přežití byly cenzurovány k datu posledního adekvátního hodnocení.
Od první dávky studovaného léku do nejčasnějšího data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let)
Část C (randomizované): Přežití bez progrese (PFS) podle hodnocení zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR)
Časové okno: Od data randomizace do nejčasnějšího data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 19 měsíců)
PFS je definován jako interval mezi datem randomizace a nejbližším datem PD nebo úmrtím z jakékoli příčiny. PD byla založena na rentgenovém nebo fotografickém důkazu a posouzení provedlo BICR podle RECIST, verze 1.1. PD je definováno jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako referenční se bere nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (např. procentní změna od nejnižší hodnoty, kde nejnižší hodnota je definována jako nejmenší součet průměrů zaznamenaných od začátku ošetření). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst od nejnižší hodnoty 5 mm. Účastníci, kteří podstoupili protirakovinnou terapii před datem zdokumentovaných událostí, byli cenzurováni při posledním adekvátním hodnocení před zahájením terapie. Pokud účastník neměl zdokumentované datum událostí, PFS a přežití byly cenzurovány k datu posledního adekvátního hodnocení
Od data randomizace do nejčasnějšího data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 19 měsíců)
Část C (náhodně): Doba trvání odpovědi podle posouzení zkoušejícího a zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR)
Časové okno: První zdokumentovaný důkaz PR nebo CR do data prvních zdokumentovaných známek progrese onemocnění nebo data úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 19 měsíců)
Doba trvání odpovědi pro účastníky buď s CR (vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny musí být <10 mm v krátké ose.) nebo PR (alespoň 30% pokles součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako reference se bere základní součet průměrů [např. od výchozího stavu]) je definována jako doba od prvního zdokumentovaného důkazu PR nebo CR do prvních zdokumentovaných známek progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny. PD je definováno jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako referenční se bere nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (např. procentní změna od nejnižší hodnoty, kde nejnižší hodnota je definována jako nejmenší součet průměrů zaznamenaných od začátku ošetření). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst od nejnižší hodnoty 5 mm.
První zdokumentovaný důkaz PR nebo CR do data prvních zdokumentovaných známek progrese onemocnění nebo data úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 19 měsíců)
Část C (náhodně): Počet účastníků s jakoukoli nepříznivou událostí (AE) nebo závažnou nepříznivou událostí (SAE)
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
AE je definován jako jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), symptom nebo onemocnění (nové nebo exacerbované) dočasně spojené s užíváním léčivého přípravku. SAE je jakákoli neobvyklá lékařská událost, která při jakékoli dávce vede ke smrti, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace, má za následek invaliditu/neschopnost, je vrozenou anomálií/vrozenou vadou nebo je událostí možného užívání léku. - indukované poškození jater.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část C (náhodně): Počet účastníků se změnou stupně chemické toxicity v nejhorším případě od výchozího stavu
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Parametry klinické chemie byly shrnuty podle stupně Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institutes (NCI), verze 4.0. Stupeň 1, mírný; Stupeň 2, střední; Stupeň 3 (G3), Těžký; Stupeň 4 (G4), Život ohrožující nebo invalidizující; Třída 5, Smrt. Údaje jsou uvedeny pouze pro ty parametry, u kterých došlo ke zvýšení na stupeň 3 nebo stupeň 4. U účastníků s chybějícím základním stupněm se předpokládalo, že mají základní stupeň 0. Všechna zvýšení byla zvýšením stupně od základního stavu. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část C (náhodně): Počet účastníků s nejhorší změnou chemie od výchozího stavu s ohledem na normální rozsah
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
U parametrů klinické chemie, které nebyly hodnoceny podle kritérií NCI CTCAE, byly hodnoceny změny nad (High) a pod (Low) normálním rozmezím. U účastníků s chybějící základní linií se předpokládalo, že jsou v normálním rozmezí. Účastníci byli počítáni dvakrát, pokud subjekt "snížil na nízkou" a zvýšil na vysokou" během období po základní linii. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část C (náhodně): Počet účastníků se změnou stupně hematologické toxicity v nejhorším případě od výchozího stavu
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Hematologické parametry byly shrnuty podle National Cancer Institutes (NCI) stupně CTCAE, verze 4.0. Stupeň 1, mírný; Stupeň 2, střední; 3. stupeň, těžký; Stupeň 4, Život ohrožující nebo invalidizující; Třída 5, Smrt. Údaje jsou uvedeny pouze pro ty parametry, u kterých došlo ke zvýšení stupně 3 nebo stupně 4. U účastníků s chybějícím základním stupněm se předpokládalo, že mají základní stupeň 0. Všechna zvýšení byla zvýšením stupně od základního stavu. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část C (náhodně): Počet účastníků s nejhorší hematologickou změnou od výchozího stavu s ohledem na normální rozsah
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
U hematologických parametrů, které nebyly hodnoceny podle kritérií NCI CTCAE, byly hodnoceny změny nad (High) a pod (Low) normálním rozmezím. U účastníků s chybějící základní linií se předpokládalo, že jsou v normálním rozmezí. Účastníci byli počítáni dvakrát, pokud subjekt "snížil na nízkou" a zvýšil na vysokou" během období po základní linii. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část C (randomizované): Počet účastníků s indikovanou nejhorší změnou srdeční frekvence a krevního tlaku od výchozí hodnoty
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Krevní tlak byl shrnut podle stupně CTCAE podle National Cancer Institutes (NCI), verze 4.0. Stupeň 1, mírný; Stupeň 2, střední; Stupeň 3 (G3), Těžký; Stupeň 4 (G4), Život ohrožující nebo invalidizující; Třída 5, Smrt. Údaje jsou uvedeny pouze pro ty parametry, u kterých došlo ke zvýšení na G3 nebo G4.lood měření tlaku zahrnovalo systolický krevní tlak (TK, milimetr rtuti [mmHg]) a diastolický TK (DBP). Změna nejhoršího případu od výchozího stavu byla vypočtena jako hodnota po základním stavu minus základní hodnota. Srdeční frekvence je míra srdečních tepů za minutu (bpm). Jsou uvedeny změny srdeční frekvence, buď snížení na <60 tepů za minutu, změna na normální nebo žádná změna, nebo zvýšení na >100 tepů za minutu.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část D (Analyt=GSK2118436): Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) jednorázové a opakované dávky dabrafenibu samotného a v kombinaci s trametinibem
Časové okno: Den 1 a den 21
Byl hodnocen PK parametr Cmax. Vzorky krve pro PK analýzu dabrafenibu byly získány v den 1 před dávkou a 21. den před dávkou a v 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodinách (pouze 24 hodin v den 1 ) podání po dávce. Z křivky koncentrace v plazmě-čas byl stanoven PK parametr tmax standardní nekompartmentovou analýzou za použití WinNonlin. Údaje Cmax jsou uvedeny jako geometrické průměry nejmenších čtverců.
Den 1 a den 21
Část D (Analyt=GSK2118436): Tmax jednorázové a opakované dávky dabrafenibu samotného a v kombinaci s trametinibem
Časové okno: Den 1 a den 21
tmax je definován jako čas výskytu Cmax. Vzorky krve pro PK analýzu dabrafenibu byly získány v den 1 a den 21 před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin (24 hodin pouze v den 1) po - podání dávky. Z křivky koncentrace v plazmě-čas byl stanoven PK parametr tmax standardní nekompartmentovou analýzou za použití WinNonlin.
Den 1 a den 21
Část D (Analyt=GSK2118436): AUC (0-tau) a AUC (0-inf) jednotlivých a opakovaných dávek dabrafenibu samotného a v kombinaci s trametinibem
Časové okno: Den 1 a den 21
PK parametry byly stanoveny pro plochu pod křivkou koncentrace-čas od času nula (před dávkou) do poslední doby kvantifikovatelné koncentrace AUC (0-tau) a od času nula (před dávkou) extrapolované na nekonečný čas AUC (0- inf). Vzorky krve pro PK analýzu metabolitů dabrafenibu byly získány v den 1 a den 21 před dávkou a v 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodinách (24 hodin pouze v den 1 ) podání po dávce.
Den 1 a den 21
Část D: Počet účastníků s jakoukoli nepříznivou událostí (AE) nebo závažnou nepříznivou událostí (SAE)
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
AE je definován jako jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), symptom nebo onemocnění (nové nebo exacerbované) dočasně spojené s užíváním léčivého přípravku. SAE je jakákoli neobvyklá lékařská událost, která při jakékoli dávce vede ke smrti, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace, má za následek invaliditu/neschopnost, je vrozenou anomálií/vrozenou vadou nebo je událostí pro možnou drogu. - indukované poškození jater.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část D: Počet účastníků se změnou stupně chemické toxicity v nejhorším případě od výchozího stavu
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Parametry klinické chemie byly shrnuty podle stupně Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institutes (NCI), verze 4.0. Stupeň 1, mírný; Stupeň 2, střední; Stupeň 3 (G3), Těžký; Stupeň 4 (G4), Život ohrožující nebo invalidizující; Třída 5, Smrt. Údaje jsou uvedeny pouze pro ty parametry, u kterých došlo ke zvýšení na stupeň 3 nebo stupeň 4. U účastníků s chybějícím základním stupněm se předpokládalo, že mají základní stupeň 0. Všechna zvýšení byla zvýšením stupně od základního stavu. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část D: Počet účastníků s nejhorší změnou chemie od výchozího stavu s ohledem na normální rozsah
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
U parametrů klinické chemie, které nebyly hodnoceny podle kritérií NCI CTCAE, byly hodnoceny změny nad (High) a pod (Low) normálním rozmezím. U účastníků s chybějící základní linií se předpokládalo, že jsou v normálním rozmezí. Účastníci byli počítáni dvakrát, pokud subjekt "snížil na nízkou" a zvýšil na vysokou" během období po základní linii. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část D: Počet účastníků se změnou stupně hematologické toxicity v nejhorším případě od výchozího stavu
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Hematologické parametry byly shrnuty podle klasifikace National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 4.0. Stupeň 1, mírný; Stupeň 2, střední; Stupeň 3 (G3), Těžký; Stupeň 4 (G4), Život ohrožující nebo invalidizující; Třída 5, Smrt. Údaje jsou uvedeny pouze pro ty parametry, u kterých došlo ke zvýšení na stupeň 3 nebo stupeň 4. U účastníků s chybějícím základním stupněm se předpokládalo, že mají základní stupeň 0. Všechna zvýšení byla zvýšením stupně od základního stavu. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část D: Počet účastníků s nejhorší hematologickou změnou od výchozího stavu s ohledem na normální rozsah
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
U hematologických parametrů, které nebyly hodnoceny podle kritérií NCI CTCAE, byly hodnoceny změny nad (High) a pod (Low) normálním rozmezím. U účastníků s chybějící základní linií se předpokládalo, že jsou v normálním rozmezí. Účastníci byli počítáni dvakrát, pokud subjekt "snížil na nízkou" a zvýšil na vysokou" během období po základní linii. Pouze popisná analýza.
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Část D: Počet účastníků s indikovanou nejhorší změnou srdeční frekvence a krevního tlaku oproti výchozí hodnotě
Časové okno: Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)
Krevní tlak byl shrnut podle stupně CTCAE podle National Cancer Institutes (NCI), verze 4.0. Stupeň 1, mírný; Stupeň 2, střední; Stupeň 3 (G3), Těžký; Stupeň 4 (G4), Život ohrožující nebo invalidizující; Třída 5, Smrt. Údaje jsou uvedeny pouze pro ty parametry, u kterých došlo ke zvýšení na G3 nebo G4.lood měření tlaku zahrnovalo systolický krevní tlak (TK, milimetr rtuti [mmHg]) a diastolický TK (DBP). Změna nejhoršího případu od výchozího stavu byla vypočtena jako hodnota po základním stavu minus základní hodnota. Srdeční frekvence je míra srdečních tepů za minutu (bpm). Jsou uvedeny změny srdeční frekvence, buď snížení na <60 tepů za minutu, změna na normální nebo žádná změna nebo zvýšení na >100 tepů za minutu
Od základního stavu (1. den) do následné návštěvy (až přibližně 7 let)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Část A: Koncentrace trametinibu v ustáleném stavu při současném podávání dabrafenibu
Časové okno: Den 15 a den 16
Plazmatická koncentrace (Css) trametinibu v ustáleném stavu při současném podávání dabrafenibu byla hodnocena 15. a 16. den. V ustáleném stavu se množství podaného léčiva (v daném časovém období) rovná množství vyloučeného léčiva.
Den 15 a den 16
Část B: AUC [0-tau] dabrafenibu (DAB) a jeho metabolitu v kombinaci s trametinibem
Časové okno: Den 15 a den 21
Byla hodnocena plocha pod křivkou koncentrace-čas od času nula (před dávkou) do poslední doby kvantifikovatelné koncentrace (AUC[0-tau]). Vzorky krve pro PK analýzu dabrafenibu a jeho metabolitů hydroxy-dabrafenibu (GSK2285403), karboxy-dabrafenibu (GSK2298683) a desmethyl-dabrafenibu (GSK2167542) byly získány 15. den před dávkou a 21. den před dávkou 4, 6 a 8 hodin po podání dávky.
Den 15 a den 21
Část B: Předdávková (údolní) koncentrace na konci dávkovacího intervalu (Ctau) a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) dabrafenibu a jeho metabolitu v kombinaci s trametinibem
Časové okno: Den 15 a den 21
Pro plazmatický dabrafenib (DAB) byly hodnoceny koncentrace před dávkou (minimální koncentrace) na konci dávkovacího intervalu (Ctau) a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po opakovaném podání DAB v kombinaci s trametinibem (T). Minimální koncentrace je definována jako plazmatická hladina farmaceutického produktu naměřená těsně před další dávkou. Vzorky krve pro PK analýzu metabolitů hydroxy-dabrafenibu (GSK2285403), karboxy-dabrafenibu (GSK2298683) a desmethyl-dabrafenibu (GSK2167542) dabrafenibu byly získány 15. den před dávkou a 21. den před dávkou a 21. den před dávkou 4, 6 a 8 hodin po podání dávky.
Den 15 a den 21
Část B: Tmax dabrafenibu a jeho metabolitu v kombinaci s trametinibem
Časové okno: Den 15 a den 21
Tmax je definován jako čas výskytu Cmax. Tato tmax byla stanovena pro plazmatický dabrafenib (DAB) po opakovaném podávání dabrafenibu 75 a 150 mg BID podávaného v kombinaci s trametinibem. Vzorky krve pro PK analýzu metabolitů hydroxy-dabrafenibu (GSK2285403), karboxy-dabrafenibu (GSK2298683) a desmethyl-dabrafenibu (GSK2167542) dabrafenibu byly získány 15. den před dávkou a 21. den před dávkou a 21. den před dávkou 4, 6 a 8 hodin po podání dávky.
Den 15 a den 21
Část B (Analyt=GSK1120212): AUC (0-tau) Hodnocení trametinibu v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: Den 15 a den 21
AUC (0-tau) je definována jako plocha pod křivkou koncentrace-čas od času nula (před dávkou) do posledního času kvantifikovatelné koncentrace. AUC (0-tau) byla hodnocena pro plazmatický trametinib po opakovaném podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem. Vzorky krve pro PK analýzu metabolitů dabrafenibu byly získány 15. den před dávkou a 21. den před dávkou a 1, 2, 4, 6 a 8 hodin po podání dávky.
Den 15 a den 21
Část B (Analyt=GSK1120212): Stanovení Ctau a Cmax trametinibu v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: Den 15 a den 21
U plazmatického trametinibu po opakovaném podání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byly hodnoceny předdávkové (minimální) koncentrace na konci dávkovacího intervalu (Ctau) a maximální plazmatické koncentrace (Cmax). Vzorky krve pro PK analýzu metabolitů dabrafenibu byly získány 15. den před dávkou nebo 21. den před dávkou a 1, 2, 4, 6 a 8 hodin po podání dávky.
Den 15 a den 21
Část B (Analyt=GSK1120212): Stanovení Tmax trametinibu v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: Den 15 a den 21
Tmax je definován jako čas výskytu Cmax. PK parametr pro tmax byl hodnocen pro plazmatický trametinib po opakovaném podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem. Vzorky krve pro PK analýzu metabolitů dabrafenibu byly získány 15. den před dávkou nebo 21. den před dávkou a 1, 2, 4, 6 a 8 hodin po podání dávky.
Den 15 a den 21
Část B: Počet účastníků s BRAFi-naivním mutantním metastatickým melanomem s nejlepší celkovou odezvou podle hodnocení vyšetřovatele
Časové okno: Od první dávky studovaného léku po první zdokumentovaný důkaz potvrzené kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi (až přibližně 8 let)
Nejlepší celková odpověď je definována jako kompletní odpověď (CR: vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny musí být <10 milimetrů [mm] v krátké ose.) nebo částečná odezva (PR: alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere základní součet průměry [např. procentuální změna od základní linie]). Účastníci s neznámou nebo chybějící odpovědí byli považováni za nereagující. Aby bylo možné získat status PR nebo CR, mělo by být provedeno konfirmační hodnocení onemocnění nejpozději 28 dní po prvním splnění kritérií pro odpověď. Odpověď byla hodnocena zkoušejícím podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1. BRAFi-naivní účastníci byli ti s melanomem s pozitivní mutací BRAF, kteří nebyli předtím léčeni inhibitorem BRAF.
Od první dávky studovaného léku po první zdokumentovaný důkaz potvrzené kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi (až přibližně 8 let)
Část B: Doba trvání odpovědi podle hodnocení výzkumníka u účastníků s BRAFi-naivním mutantním metastatickým melanomem
Časové okno: První zdokumentovaný důkaz PR nebo CR do data progrese onemocnění nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve (až přibližně 8 let)
Doba trvání odpovědi pro účastníky buď s CR (vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny musí být <10 mm v krátké ose.) nebo PR (alespoň 30% pokles součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako reference se bere základní součet průměrů [např. od výchozího stavu]) je definována jako doba od prvního zdokumentovaného důkazu PR nebo CR do prvních zdokumentovaných známek progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny. PD je definováno jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako referenční se bere nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (např. procentní změna od nejnižší hodnoty, kde nejnižší hodnota je definována jako nejmenší součet průměrů zaznamenaných od začátku ošetření). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst od nejnižší hodnoty 5 mm. BRAFi-naivní účastníci byli ti s melanomem s pozitivní mutací BRAF, kteří nebyli předtím léčeni inhibitorem BRAF.
První zdokumentovaný důkaz PR nebo CR do data progrese onemocnění nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve (až přibližně 8 let)
Část B: Přežití bez progrese (PFS) hodnocené výzkumníkem u účastníků s BRAFi-naivním mutantním metastatickým melanomem
Časové okno: Od data první dávky do nejčasnějšího data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 8 let)
PFS je definován jako interval mezi první dávkou studované medikace a nejbližším datem PD nebo úmrtí z jakékoli příčiny. PD byla založena na radiografických nebo fotografických důkazech a hodnocení provedl zkoušející podle RECIST, verze 1.1. PD je definováno jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako referenční se bere nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (např. procentní změna od nejnižší hodnoty, kde nejnižší hodnota je definována jako nejmenší součet průměrů zaznamenaných od začátku ošetření). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst od nejnižší hodnoty 5 mm. BRAFi-naivní byli účastníci s melanomem s pozitivní mutací BRAF, kteří nebyli předtím léčeni inhibitorem BRAF.
Od data první dávky do nejčasnějšího data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 8 let)
Část B: Celkové přežití (OS) u účastníků naivního melanomu BRAFi
Časové okno: Od data první dávky do data úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 8 let)
OS je definován jako časový interval mezi první dávkou studovaného léku až do data úmrtí z jakékoli příčiny. U účastníků, kteří nezemřeli, bylo celkové přežití cenzurováno k datu posledního kontaktu.
Od data první dávky do data úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 8 let)
Část B: H-skóre před a po dávce pro jednotlivé účastníky
Časové okno: Screening a při progresi onemocnění (až přibližně 8 let)
p-ERK a p-AKT, biomarkery v nádorových biopsiích, byly hodnoceny u účastníků s BRAF mutantním kolorektálním karcinomem. H-skóre, což je složené skóre, které zahrnuje intenzitu a procento zabarvení, je způsob hodnocení množství proteinu nebo fosfoproteinu přítomného ve vzorku biopsie. Skóre se získá podle vzorce: (3 * procento silně zbarvených jader) + (2 * procento středně zbarvených jader) + (procento slabě zbarvených jader). H-skóre se pohybuje od 0 do 300, přičemž skóre 0 představuje nepřítomnost jakéhokoli cílového proteinu a H-skóre 300 představuje maximální zabarvení a intenzitu cílového proteinu.
Screening a při progresi onemocnění (až přibližně 8 let)
Část C (náhodné): Celkové přežití (OS)
Časové okno: Od data randomizace do data úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let)
OS je definován jako časový interval mezi datem randomizace a datem úmrtí z jakékoli příčiny. U účastníků, kteří nezemřeli, bylo celkové přežití cenzurováno k datu posledního kontaktu. Při výpočtu celkového přežití byla zahrnuta úmrtí po zkřížení.
Od data randomizace do data úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let)
Část C: Plazmatické koncentrace dabrafenibu a jeho metabolitů
Časové okno: 15. den, 8. týden, 16. týden, 24. týden, 32. týden, 40. týden, 48. týden a 56.
Plazmatické koncentrace dabrafenibu a jeho metabolitů hydroxy-dabrafenibu (GSK2285403), karboxy-dabrafenibu (GSK2298683) a desmethyl-dabrafenibu (GSK2167542) byly stanoveny po denní dávce dabrafenibu a trametinibu.
15. den, 8. týden, 16. týden, 24. týden, 32. týden, 40. týden, 48. týden a 56.
Část C: Plazmatické koncentrace trametinibu
Časové okno: 15. den, 8. týden, 16. týden, 24. týden, 32. týden, 40. týden, 48. týden a 56.
Plazmatické koncentrace trametinibu byly hodnoceny po denní dávce dabrafenibu a trametinibu.
15. den, 8. týden, 16. týden, 24. týden, 32. týden, 40. týden, 48. týden a 56.
Část C: Orální clearance (CL/F) dabrafenibu a trametinibu
Časové okno: 15. den, 8. týden, 16. týden, 24. týden, 32. týden, 40. týden a 48. týden
Perorální clearance (CL/F) dabrafenibu a trametinibu byla hodnocena pomocí populačního přístupu. Orální clearance (CL/F) je definována jako zdánlivý objem plazmy ve vaskulárním kompartmentu zbavený léčiva za jednotku času procesy metabolismu a vylučování. Pro dabrafenib je populační CL/F definován jako indukovatelný a neindukovatelný CL/F. Jelikož dabrafenib indukuje svůj vlastní metabolismus, celková perorální clearance v ustáleném stavu zahrnuje neindukovanou (1. den) složku a indukovanou složku, jak je odhadnuto na populačním PK modelu.
15. den, 8. týden, 16. týden, 24. týden, 32. týden, 40. týden a 48. týden
Část C: Orální distribuční objem (V/F) dabrafenibu a trametinibu
Časové okno: 15. den, 8. týden, 16. týden, 24. týden, 32. týden, 40. týden a 48. týden
Perorální distribuční objem (V/F) dabrafenibu a trametinibu byl hodnocen pomocí populačního přístupu. Perorální distribuční objem (V/F) je definován jako zdánlivý distribuční objem v centrálním kompartmentu.
15. den, 8. týden, 16. týden, 24. týden, 32. týden, 40. týden a 48. týden
Část D: Cmax metabolitů dabrafenibu
Časové okno: Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Maximální koncentrace (Cmax) metabolitů dabrafenibu hydroxy-dabrafenibu (GSK2285403), karboxy-dabrafenibu (GSK2298683) a desmethyl-dabrafenibu (GSK2167542) po jednotlivých a opakovaných dávkách samotného DAB a v kombinaci s trametinibem byla měřena v den 21. .
Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Část D: Tmax metabolitů dabrafenibu
Časové okno: Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Čas do Cmax (tmax) DAB metabolitů hydroxy-dabrafenibu (GSK2285403), karboxy-dabrafenibu (GSK2298683) a desmethyl-dabrafenibu (GSK2167542) po jednotlivých a opakovaných dávkách samotného DAB a v kombinaci s trametinibem v Den byl měřen a měřen 21.
Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Část D: Oblast pod křivkou koncentrace-čas (AUC) metabolitů dabrafenibu
Časové okno: Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) od intervalu před dávkou po dávkovací interval (AUC[0-tau]), od doby před podáním dávky po poslední dobu kvantifikovatelné koncentrace (AUC[0-tau]) a od doby před podáním dávky dávka extrapolovaná na nekonečno (AUC[0-inf]) metabolitů DAB hydroxy-dabrafenibu (GSK2285403), karboxy-dabrafenibu (GSK2298683) a desmethyl-dabrafenibu (GSK2167542) po jednotlivých a opakovaných dávkách samotného trametibu a v kombinaci s trametibem v den 1 a den 21.
Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Část D: Hodnocení Cmax trametinibu
Časové okno: Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Cmax trametinibu po jednorázové a opakované dávce v kombinaci s DAB byla pozorována 1. a 21. den. Vzorky krve pro PK analýzu dabrafenibu byly získány 1. den a 21. den před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin (pouze 1. den) po podávání dávky. Z křivky závislosti plazmatické koncentrace na čase byl PK parametr tmax stanoven standardní nekompartmentovou analýzou za použití WinNonlin. Účastníci užívající DAB 75 mg až DAB 75 mg + Trametinib 2 mg a ti, kteří dostávali DAB 150 mg až DAB 150 mg + Trametinib 2 mg nedostali trametinib do 29. dne; proto Cmax nebyla u těchto účastníků analyzována ve dnech 1 a 21.
Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Část D: Hodnocení Tmax trametinibu
Časové okno: Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Hodnota tmax trametinibu po jednorázové a opakované dávce v kombinaci s dabrafenibem (DAB) byla pozorována 1. a 21. den. Vzorky krve pro PK analýzu dabrafenibu byly získány 1. den a 21. den před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin (pouze 1. den) po podávání dávky. Z křivky závislosti plazmatické koncentrace na čase byl PK parametr tmax stanoven standardní nekompartmentovou analýzou za použití WinNonlin. Účastníci užívající DAB 75 mg až DAB 75 mg + Trametinib 2 mg a ti, kteří dostávali DAB 150 mg až DAB 150 mg + Trametinib 2 mg nedostali trametinib do 29. dne; proto tmax nebyl analyzován u těchto účastníků ve dnech 1 a 21.
Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Část D: Oblast pod křivkou koncentrace-čas Hodnocení trametinibu
Časové okno: Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
AUC(0-tau) po jedné a opakované dávce teametinibu samotného a v kombinaci s dabrafenibem byla pozorována v den 1 a den 21. Vzorky krve pro PK analýzu dabrafenibu byly získány 1. den a 21. den před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin (pouze 1. den) po podávání dávky. Z křivky závislosti plazmatické koncentrace na čase byl PK parametr tmax stanoven standardní nekompartmentovou analýzou za použití WinNonlin. Účastníci užívající DAB 75 mg až DAB 75 mg + Trametinib 2 mg a ti, kteří dostávali DAB 150 mg až DAB 150 mg + Trametinib 2 mg nedostali trametinib do 29. dne; proto AUC(0-tau) nebyla u těchto účastníků analyzována ve dnech 1 a 21.
Den 1: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 24 hodin po dávce. 21. den: před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 a 10 hodin po dávce
Část D: Počet účastníků s nejlepší celkovou odezvou podle posouzení zkoušejícího v účastnících
Časové okno: Od data první dávky studovaného léku do prvního zdokumentovaného důkazu potvrzené kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi (až přibližně 7 let)
Nejlepší celková odpověď je definována jako kompletní odpověď (CR: vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny musí být <10 milimetrů [mm] v krátké ose.) nebo částečná odezva (PR: alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere základní součet průměry [např. procentuální změna od základní linie]). Aby bylo možné získat status PR nebo CR, mělo by být provedeno konfirmační hodnocení onemocnění nejpozději 28 dní po prvním splnění kritérií pro odpověď. Odpověď byla hodnocena zkoušejícím podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1.
Od data první dávky studovaného léku do prvního zdokumentovaného důkazu potvrzené kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi (až přibližně 7 let)
Část D: Doba trvání odezvy podle posouzení zkoušejícího
Časové okno: První zdokumentovaný důkaz PR nebo CR do data progrese onemocnění nebo data úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let), podle toho, co nastane dříve.
Doba trvání odpovědi pro účastníky buď s CR (vymizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny musí být <10 mm v krátké ose.) nebo PR (alespoň 30% pokles součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako reference se bere základní součet průměrů [např. od výchozího stavu]) je definována jako doba od prvního zdokumentovaného důkazu PR nebo CR do prvních zdokumentovaných známek progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny. PD je definováno jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako referenční se bere nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (např. procentní změna od nejnižší hodnoty, kde nejnižší hodnota je definována jako nejmenší součet průměrů zaznamenaných od začátku ošetření). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst od nejnižší hodnoty 5 mm.
První zdokumentovaný důkaz PR nebo CR do data progrese onemocnění nebo data úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let), podle toho, co nastane dříve.
Část D: Přežití bez progrese (PFS) podle posouzení vyšetřovatelem
Časové okno: Od data randomizace do nejčasnějšího data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let)
PFS je definován jako interval mezi datem randomizace a nejbližším datem PD nebo úmrtím z jakékoli příčiny. PD byla založena na radiografických nebo fotografických důkazech a hodnocení provedl zkoušející podle RECIST, verze 1.1. PD je definováno jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž jako referenční se bere nejmenší součet průměrů zaznamenaný od začátku léčby (např. procentní změna od nejnižší hodnoty, kde nejnižší hodnota je definována jako nejmenší součet průměrů zaznamenaných od začátku ošetření). Kromě toho musí mít součet absolutní nárůst od nejnižší hodnoty 5 mm.
Od data randomizace do nejčasnějšího data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let)
Část D: Celkové přežití (OS)
Časové okno: Od data první dávky do data úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let)
OS je definován jako časový interval mezi datem randomizace a datem úmrtí z jakékoli příčiny. U účastníků, kteří nezemřeli, bylo celkové přežití cenzurováno k datu posledního kontaktu.
Od data první dávky do data úmrtí z jakékoli příčiny (až přibližně 7 let)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Novartis Pharmaceuticals

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (AKTUÁLNÍ)

26. března 2010

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

31. května 2012

Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)

27. února 2018

Termíny zápisu do studia

První předloženo

12. února 2010

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

18. února 2010

První zveřejněno (ODHAD)

19. února 2010

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)

5. července 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

25. června 2019

Naposledy ověřeno

1. června 2019

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 113220

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NEROZHODNÝ

Popis plánu IPD

Společnost Novartis se zavázala sdílet s kvalifikovanými externími výzkumníky, přístup k údajům na úrovni pacientů a podpůrné klinické dokumenty z vhodných studií. Tyto žádosti posuzuje a schvaluje nezávislá hodnotící komise na základě vědeckých zásluh. Všechny poskytnuté údaje jsou anonymizovány, aby bylo respektováno soukromí pacientů, kteří se zúčastnili studie v souladu s platnými zákony a předpisy.

Dostupnost těchto zkušebních dat je v souladu s kritérii a procesem popsaným na www.clinicalstudydatarequest.com

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na GSK2118436

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Slovenia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit