Vizsgálja meg a GSK2118436 és GSK1120212 biztonságosságát, farmakokinetikáját és farmakodinamikáját
2019. június 25. frissítette: Novartis Pharmaceuticals
Nyílt, dózis-eszkalációs, I/II. fázisú vizsgálat a GSK2118436 BRAF-inhibitor biztonságosságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiájának és klinikai aktivitásának vizsgálatára a GSK1120212 MEK-inhibitorral kombinálva BRAF-mutáns meta-tájú alanyokon
Ez egy nyílt elrendezésű, dóziseszkalációs vizsgálat volt a GSK2118436 és GSK1120212 kombináció biztonságosságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiájának és klinikai aktivitásának vizsgálatára.
Ez a tanulmány négy részből állt.
Az A. részben a GSK1120212 ismételt dózisainak az egyszeri dózisú GSK2118436 farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták a kombinációs kezelési rendek értékelése előtt.
A B. részben a tolerálható dóziskombinációk tartományát dóziseszkalációs eljárással azonosították.
A C. részben a GSK2118436 és GSK1120212 különböző dóziskombinációit értékelték a dóziseszkalációs kohorszok eredményei alapján.
A D. részben a GSK2118436 farmakokinetikáját és biztonságosságát HPMC kapszulaként önmagában és GSK1120212-vel kombinálva értékelték.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
Az A rész során az alanyok egy csoportja kapott egyetlen adag GSK2118436-ot önmagában (1. nap), majd ismételt adag GSK1120212-t (2. naptól 15. napig). A GSK1120212 adagolási rendje folyamatos adagolás volt. A GSK2118436 második egyszeri dózisát a 15. napon adtuk be a GSK1120212-vel egyidejűleg. A 16. naptól a 28. napig a kiürülési időszak volt, amely alatt nem adtunk be vizsgálati gyógyszert. A 29. naptól kezdődően az alanyok, akik úgy döntöttek, hogy továbbra is részt vesznek a vizsgálatban, GSK2118436 dózisokat kaptak. A GSK2118436 adagja a 29. nap után módosítható a BRF112680 humán vizsgálatból származó adatok alapján. Az adagot meg lehet emelni egy olyan dózisszintre, amelyet befejeztek, és megállapítottak, hogy kisebb vagy egyenlő, mint az adott vizsgálatban megengedett maximális dózis.
A vizsgálat B. része kohorszokat vont be a növekvő dózisokba, hogy azonosítsa a C részben bővíthető megengedett dózisokat. Az alanyokat 3+3 kohorsz-elrendezésben vették fel, mindkét gyógyszer ideiglenes dózisszintjével. A GSK1120212 és GSK2118436 következő dózisszintekre való emelésével kapcsolatos döntést egy Bayes-féle logisztikus regressziós modell vezérelte. Az első kohorsz mindkét gyógyszer esetében alacsony dózissal indult. A GSK2118436 esetében legfeljebb 300 mg/nap, a GSK1120212 esetében pedig 3 mg-ig terjedő QD dózisokat vizsgáltak. A kezdő adag csökkenthető más vizsgálatokból és az A. részből származó adatok alapján.
A B. részben meghatározott GSK2118436 és GSK1120212 dózisszintekkel bővülő kohorszokat vettek fel a C. részbe. A kiválasztott dózisok egyike tartalmazhatja a GSK2118436-ot monoterápiaként a BRF112680-ban meghatározott tolerálható dózisban (a maximálisan tolerálható dózisnál kisebb vagy azzal egyenlő). A C. rész a vizsgálat randomizált, nyílt elrendezésű II. fázisa volt, és expanziós kohorszokból állt, amelyek a GSK2118436 és GSK1120212 kombinációs adagolását és a GSK2118436 monoterápiaként adott 2-3 dózisszintjét vizsgálták. Az alanyokat véletlenszerűen beosztották a kezelési karokba, hogy összehasonlítsák a tolerálhatóságot és a biztonságosságot. Értékelték a kombinációban orálisan adagolt GSK2118436 és GSK1120212, valamint monoterápiaként alkalmazott GSK2118436 populációs farmakokinetikai paramétereit, klinikai aktivitását, a válasz tartósságát és biztonságosságát.
A D rész a GSK2118436 HPMC kapszulák farmakokinetikájának értékeléséből állt, monoterápiaként és GSK1120212-vel kombinálva. A GSK2118436 farmakokinetikáját az 1. napon egyszeri adagolást követően és az ismételt adagolást követően (21. nap) értékelték, és összehasonlították a kombinációs és a monoterápia között. A GSK1120212 farmakokinetikáját is értékelték. A biztonságosságot, a tolerálhatóságot és a klinikai aktivitást 4 adagolási kohorszban értékelték. Ezek a kohorszok további biztonsági adatokkal bővíthetők. Az alanyokat randomizálták különböző kohorszokba.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
430
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
New South Wales
-
Westmead, New South Wales, Ausztrália, 2145
- Novartis Investigative Site
-
-
Victoria
-
Heidelberg, Victoria, Ausztrália, 3084
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Egyesült Államok, 90025
- Novartis Investigative Site
-
San Francisco, California, Egyesült Államok, 94115
- Novartis Investigative Site
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Egyesült Államok, 80045
- Novartis Investigative Site
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Egyesült Államok, 06520
- Novartis Investigative Site
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Egyesült Államok, 33612
- Novartis Investigative Site
-
-
Maryland
-
Lutherville-Timonium, Maryland, Egyesült Államok, 21093
- Novartis Investigative Site
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02114
- Novartis Investigative Site
-
Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02215
- Novartis Investigative Site
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Egyesült Államok, 55905
- Novartis Investigative Site
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Egyesült Államok, 19104
- Novartis Investigative Site
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Egyesült Államok, 37203
- Novartis Investigative Site
-
Nashville, Tennessee, Egyesült Államok, 37232
- Novartis Investigative Site
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Egyesült Államok, 77030-4009
- Novartis Investigative Site
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év és régebbi (FELNŐTT, OLDER_ADULT)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Tanulmányozható nemek
Összes
Leírás
Főbb felvételi kritériumok:
- Képes írásbeli tájékoztatáson alapuló hozzájárulás megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt követelmények és korlátozások betartását.
- Férfi vagy nő 18 éves vagy idősebb; képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert.
- BRAF mutáció pozitív melanoma vagy vastagbélrák; egyéb BRAF mutáció pozitív daganattípusok is szóba jöhetnek.
- Mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint.
- A keleti szövetkezeti onkológiai csoport teljesítményének státusza 0 vagy 1 az A és B rész esetében. Azok az alanyok, akiknek a keleti szövetkezeti onkológiai csoport teljesítménystátusza 2 vagy kevesebb, az orvosi megfigyelő jóváhagyásával bekerülhet a C részbe.
- Fogadja el a fogamzásgátlási követelményeket.
- Kalcium-foszfor termék kevesebb, mint 4,0 mmol2/L2.
- Megfelelő szervrendszeri működés.
Főbb kizárási kritériumok:
- Jelenleg rákterápiában részesül (kemoterápia, sugárterápia, immunterápia vagy biológiai terápia).
- A és B rész: BRAF- vagy MEK-gátlókkal való előzetes expozíció, kivéve, ha a GSK Medical Monitor jóváhagyta.
- C. rész: BRAF- vagy MEK-gátlókkal való korábbi expozíció. Korábbi rákellenes terápia metasztatikus környezetben, legfeljebb egy kemoterápia és/vagy interleukin-2 (IL-2) kezelési rend kivételével.
- D rész: BRAF-gátlókkal való előzetes expozíció. Az ipilimumab esetében 6 hetes kiürülési időszak szükséges.
- Vizsgálati rákellenes gyógyszert kapott a vizsgált gyógyszer beadásától számított 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) --- legalább 14 napnak kell eltelnie a korábbi vizsgált rákellenes gyógyszer utolsó adagja és az első adag között. tanulmányi gyógyszer.
- Tiltott gyógyszer jelenlegi használata vagy e gyógyszerek bármelyike szükséges a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés során.
- A terápiás warfarin jelenlegi alkalmazása.
- Bármely nagyobb műtét, sugárterápia vagy immunterápia az elmúlt 4 hétben. Korlátozott sugárkezelés az elmúlt 2 hétben.
- Késleltetett toxicitású kemoterápiás sémák az elmúlt 4 hétben. Folyamatosan vagy heti rendszerességgel adott kemoterápiás sémák, amelyek az elmúlt 2 hétben korlátozott késleltetett toxicitást okozhatnak.
- Megoldatlan toxicitás, amely nagyobb, mint a National Cancer Institute által a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok 4. verziója, 1. fokozat a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopeciát.
- A retina véna elzáródása, centrális savós retinopátia vagy glaukóma a kórtörténetben.
- Hajlamosító tényezők a retina véna elzáródására, beleértve az ellenőrizetlen magas vérnyomást, a nem kontrollált cukorbetegséget, az ellenőrizetlen hiperlipidémia és a koagulopátia.
- Látható retina patológia a szemészeti vizsgálat alapján, amely a retina véna elzáródása vagy a centrális savós retinopátia kockázati tényezője.
- A tonográfiával mért intraokuláris nyomás meghaladja a 21 Hgmm-t.
- A glaukómát a vizsgálat 1. napja előtt egy hónapon belül diagnosztizálták.
- Aktív gyomor-bélrendszeri betegség vagy egyéb olyan állapot jelenléte, amely jelentősen befolyásolja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
- Ismert humán immunhiány vírus, Hepatitis B vagy Hepatitis C fertőzés.
- A központi idegrendszer elsődleges rosszindulatú daganata.
- Kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázis, leptomeningeális betegség vagy gerincvelő-kompresszió. Azok az alanyok, akik több mint 1 hónapig stabil dózisú kortikoszteroidot szednek, vagy 2 hétig nem szednek kortikoszteroidot, az orvosi felügyelet jóváhagyásával vehetők fel. Az alanyok nem kaphatnak enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket.
Az agyi áttétekkel rendelkező alanyok kizártak, hacsak nem
a. Minden ismert elváltozást előzetesen műtéttel vagy sztereotaxiás sugársebészeti beavatkozással kell kezelni, és- b. Az agyi lézió(k), ha továbbra is jelen vannak, meg kell erősíteni, hogy stabilak (pl. nem nőtt a lézió mérete) ≥90 nappal a vizsgálat első adagja előtt (két egymást követő kontrasztos MRI- vagy CT-vizsgálattal dokumentálni kell), és c. Tünetmentes, nem volt szükség kortikoszteroidra legalább 30 nappal a vizsgálat első adagja előtt, és d. Enzim-indukáló görcsoldó szerek nem voltak ≥ 30 nappal a vizsgálat első adagja előtt.
- Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés anamnézisében a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
- Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak való megfelelést.
- QTc intervallum nagyobb vagy egyenlő, mint 480 ms.
- Akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát), szívkoszorúér-plasztika vagy stentelés az elmúlt 24 héten belül.
- II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozási rendszere szerint.
- Rendellenes szívbillentyű morfológia (minimális eltérésekkel rendelkező alanyok az orvosi monitor jóváhagyásával vehetők fel a vizsgálatba.
- A kezelésre nem reagáló hipertónia meghatározása szerint a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel
- Intrakardiális defibrillátorral vagy állandó pacemakerrel rendelkező betegek.
- Szív metasztázisok
- Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgált gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.
- Terhes vagy szoptató nőstény.
- Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollban előírt eljárásokat.
- Nem kontrollált cukorbetegség, magas vérnyomás vagy egyéb olyan egészségügyi állapotok, amelyek megzavarhatják a toxicitás értékelését.
- Ismert glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő alanyok.
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: NON_RANDOMIZÁLT
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
KÍSÉRLETI: Kar A rész
1. nap: GSK2118436 75 mg; 2. naptól 16. napig: GSK1120212 2mg; 15. nap: GSK2118436 75 mg + GSK1120212 2 mg Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás
|
A GSK2118436 a BRAF kináz aktivitásának erős és szelektív inhibitora, olyan hatásmechanizmussal, amely összhangban van az adenozin-trifoszfát-kompetitív gátlással.
A GSK1120212 a MEK1/2 aktiváció és a kináz aktivitás erős és nagyon szelektív inhibitora.
|
|
KÍSÉRLETI: Kar B rész
GSK2118436 + GSK1120212 Dózisemelés a maximálisan tolerálható kombinációs dózisig
|
A GSK2118436 a BRAF kináz aktivitásának erős és szelektív inhibitora, olyan hatásmechanizmussal, amely összhangban van az adenozin-trifoszfát-kompetitív gátlással.
|
|
KÍSÉRLETI: Kar C rész
GSK2118436 + GSK1120212 kohorszbővítés a biztonság és a hatékonyság érdekében
|
A GSK2118436 a BRAF kináz aktivitásának erős és szelektív inhibitora, olyan hatásmechanizmussal, amely összhangban van az adenozin-trifoszfát-kompetitív gátlással.
A GSK1120212 a MEK1/2 aktiváció és a kináz aktivitás erős és nagyon szelektív inhibitora.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A rész: A dabrafenib egyszeri adagjának maximális plazmakoncentrációja (Cmax) önmagában és trametnibbel kombinálva
Időkeret: 15. nap
|
A dabrafenib és metabolitjai, a hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), a karboxi-dabrafenib (GSK2298683) és a dezmetil-dabrafenib (GSK2167542) PK-elemzéséhez vérmintákat vettünk az adagolás előtt és 3, 8, 6, 2, , 10 és 24 órával a dabrafenib beadása után.
A plazmakoncentráció-idő görbéből a PK Cmax paramétert standard, nem kompartmentális analízissel határoztuk meg WinNonlin alkalmazásával.
A Cmax adatok geometriai legkisebb négyzetek átlagaként vannak megadva.
|
15. nap
|
|
A rész: A dabrafenib és metabolitjai AUC (0-t) és AUC (0-inf)
Időkeret: 15. nap
|
A dabrafenib és metabolitjai, a hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), a karboxi-dabrafenib (GSK2298683) és a dezmetil-dabrafenib (GSK2167542) PK-elemzéséhez vérmintákat vettek az adagolás előtt és 1, 8, 2, 10 és 24 órával a dabrafenib beadása után.
Az AUC-t a dabrafenib koncentráció-idő görbe alatti területként határozzák meg, amely a gyógyszerexpozíció mértéke.
Az AUC (0-inf) a koncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól (dózis előtt) extrapolálva a végtelen időig.
Az AUC (0-t) a koncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól (adagolás előtt) a mennyiségileg mérhető koncentráció utolsó időpontjáig.
A dátum geometriai legkisebb négyzetes átlagként jelenik meg.
|
15. nap
|
|
B rész: bármely nemkívánatos eseményben (AE) vagy súlyos nemkívánatos eseményben (SAE) szenvedő résztvevők száma
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
AE-nek minősül minden olyan kedvezőtlen és nem szándékos tünet (beleértve a kóros laboratóriumi leletet is), tünet vagy betegség (új vagy súlyosbodott), amely időlegesen egy gyógyszer használatához kapcsolódik.
SAE-nek minősül minden olyan nemkívánatos orvosi esemény, amely bármilyen dózis esetén halált okoz, életveszélyes, kórházi kezelést vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását teszi szükségessé, rokkantságot vagy rokkantságot eredményez, veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség, vagy lehetséges gyógyszer okozta májkárosodás.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
|
B rész: Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb kémiai toxicitási fokozat megváltozott az alapvonalhoz képest
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
A klinikai kémiai paramétereket a National Cancer Institutes (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) fokozata, 4.0 verziója szerint foglaltuk össze.
1. fokozat, enyhe; 2. fokozat, közepes; 3. fokozat (G3), súlyos; 4. fokozat (G4), életveszélyes vagy fogyatékos; 5. osztály, halál.
Az adatok csak azokra a paraméterekre vonatkoznak, amelyeknél 3-as vagy 4-es fokozatú növekedés következett be.
A hiányzó kiindulási fokozattal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a kiindulási fokozat 0 volt. Minden növekedés az alapvonalhoz képesti érdemjegy növekedését jelentette.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
|
B rész: Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb kémia az alapértékhez képest a normál tartományhoz képest megváltozott
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
Azoknál a klinikai kémiai paramétereknél, amelyeket nem osztályoztak az NCI CTCAE kritériumai szerint, a normál tartomány feletti (magas) és alatti (alacsony) változásokat értékelték.
A hiányzó alapvonallal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a normál tartományon belül vannak.
A résztvevőket kétszer számoltuk meg, ha az alany "alacsonyra csökkent" és növekedés magasra nőtt a kiindulási időszak után.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
|
B rész: Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb hematológiai toxicitási fokozat megváltozott az alapvonalhoz képest
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
A hematológiai paramétereket a National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fokozata, 4.0 verziója szerint foglaltuk össze.
1. fokozat, enyhe; 2. fokozat, közepes; 3. fokozat (G3), súlyos; 4. fokozat (G4), életveszélyes vagy fogyatékos; 5. osztály, halál.
Az adatok csak azokra a paraméterekre vonatkoznak, amelyeknél 3-as vagy 4-es fokozatú növekedés következett be.
A hiányzó kiindulási fokozattal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a kiindulási fokozat 0 volt. Minden növekedés az alapvonalhoz képesti érdemjegy növekedését jelentette.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
|
B. rész: Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb hematológiai állapot megváltozott a kiindulási állapothoz képest a normál tartományhoz képest
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
Azoknál a hematológiai paramétereknél, amelyeket nem osztályoztak az NCI CTCAE kritériumai szerint, a normál tartomány feletti (magas) és alatti (alacsony) változásokat értékelték.
A hiányzó alapvonallal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a normál tartományon belül vannak.
A résztvevőket kétszer számoltuk meg, ha az alany "alacsonyra csökkent" és növekedés magasra nőtt a kiindulási időszak után.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
|
B rész: Azon résztvevők száma, akiknél a pulzusszám és a vérnyomás a kiindulási értékhez képest a legrosszabb esetben megváltozott
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
A vérnyomást és a pulzusszámot az NCI CTCAE fokozat, 4.0 verzió szerint összegeztük.
1. fokozat, enyhe; 2. fokozat, közepes; 3. fokozat (G3), súlyos; 4. fokozat (G4), életveszélyes vagy fogyatékos; 5. osztály, halál.
Az adatok csak azokra a paraméterekre vonatkoznak, amelyeknél G3-ra vagy G4-re nőtt.
A vérnyomásmérés szisztolés vérnyomást (SBP, higanymilliméter [Hgmm]) és diasztolés vérnyomást (DBP) tartalmazott.
A pulzusszám a szívverések percenkénti (bpm) mértéke.
Megjelenik a pulzusszám változása, amely vagy <60 bpm-re csökken, normálra változik vagy nem változik, vagy 100 bpm-nél nagyobbra nő.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 8 évig)
|
|
C rész (véletlenszerű): A BRAF-mutáns áttétes melanomában szenvedő résztvevők száma, a vizsgáló értékelése szerint a legjobb általános válaszreakcióval
Időkeret: A vizsgálati gyógyszer első adagjától a megerősített teljes vagy részleges válasz első dokumentált bizonyítékáig (kb. 7 évig)
|
A legjobb általános válasz a teljes válasz (CR: az összes céllézió eltűnése).
A kóros nyirokcsomóknak <10 milliméter [mm]-nek kell lenniük a rövid tengelyen.) vagy részlegesen reagálniuk kell (PR: a célléziók átmérőinek összegének legalább 30%-os csökkenése, referenciaként a kiindulási érték összegét tekintve). átmérők [pl. százalékos változás az alapvonalhoz képest]).
Az ismeretlen vagy hiányzó válaszokkal rendelkező résztvevőket nem válaszolónak tekintettük.
A PR vagy CR státusz hozzárendeléséhez a megerősítő betegségértékelést legalább 28 nappal azután, hogy a válasz kritériumai először teljesültek, el kell végezni.
A választ egy vizsgáló értékelte a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója szerint.
|
A vizsgálati gyógyszer első adagjától a megerősített teljes vagy részleges válasz első dokumentált bizonyítékáig (kb. 7 évig)
|
|
C rész (randomizált): A BRAF-mutáns metasztatikus melanomában szenvedő résztvevők száma, a legjobb általános válaszreakcióval a Blinded Independent Central Review (BICR) alapján
Időkeret: A vizsgálati gyógyszer első adagjától a megerősített teljes vagy részleges válasz első dokumentált bizonyítékáig (kb. 19 hónapig)
|
A legjobb általános válasz a teljes válasz (CR: az összes céllézió eltűnése).
Bármely kóros nyirokcsomónak <10 mm-nek kell lennie a rövid tengelyen.) vagy részlegesen reagálnia kell (PR: a célléziók átmérőinek összegének legalább 30%-os csökkenése, referenciaként az átmérők alapösszegét [pl. , százalékos változás az alapvonalhoz képest]).
Az ismeretlen vagy hiányzó válaszokkal rendelkező résztvevőket nem válaszolónak tekintettük.
A PR vagy CR státusz hozzárendeléséhez a megerősítő betegségértékelést legalább 28 nappal azután, hogy a válasz kritériumai először teljesültek, el kell végezni.
A választ a BICR a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelte.
|
A vizsgálati gyógyszer első adagjától a megerősített teljes vagy részleges válasz első dokumentált bizonyítékáig (kb. 19 hónapig)
|
|
C rész (Crossover): A BRAF-mutáns metasztatikus melanomában szenvedő résztvevők száma, a vizsgáló értékelése szerint a legjobb általános válaszreakcióval
Időkeret: A vizsgálati gyógyszer első adagjától a megerősített teljes vagy részleges válasz első dokumentált bizonyítékáig (kb. 7 évig)
|
A legjobb általános válasz a teljes válasz (CR: az összes céllézió eltűnése).
Bármely kóros nyirokcsomónak <10 mm-nek kell lennie a rövid tengelyen.) vagy részlegesen reagálnia kell (PR: a célléziók átmérőinek összegének legalább 30%-os csökkenése, referenciaként az átmérők alapösszegét [pl. , százalékos változás az alapvonalhoz képest]).
Az ismeretlen vagy hiányzó válaszokkal rendelkező résztvevőket nem válaszolónak tekintettük.
A PR vagy CR státusz hozzárendeléséhez a megerősítő betegségértékelést legalább 28 nappal azután, hogy a válasz kritériumai először teljesültek, el kell végezni.
A választ egy vizsgáló értékelte a RECIST 1.1-es verziója szerint.
|
A vizsgálati gyógyszer első adagjától a megerősített teljes vagy részleges válasz első dokumentált bizonyítékáig (kb. 7 évig)
|
|
C rész (Véletlenszerű): Progressziómentes túlélés (PFS) a vizsgáló értékelése szerint
Időkeret: A véletlen besorolás időpontjától a betegség progressziójának (PD) vagy bármely okból bekövetkezett halálának legkorábbi időpontjáig (kb. 7 évig)
|
A PFS a véletlen besorolás dátuma és a PD vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás legkorábbi időpontja közötti intervallum.
A PD radiográfiás vagy fényképes bizonyítékokon alapult, és a vizsgálatot a vizsgáló végezte a RECIST 1.1-es verziója szerint.
A PD a célléziók átmérőinek összegének legalább 20%-os növekedését jelenti, referenciaként a kezelés megkezdése óta rögzített átmérők legkisebb összegét tekintve (pl. százalékos változás a legalacsonyabbtól, ahol a legalacsonyabb érték a legkisebb). a kezelés kezdete óta rögzített átmérők összege).
Ezen túlmenően az összegnek abszolút növekednie kell az 5 mm-es mélyponthoz képest.
Azokat a résztvevőket, akik a dokumentált események időpontja előtt rákellenes kezelésben részesültek, a terápia megkezdése előtti utolsó megfelelő értékeléskor cenzúrázták.
Ha a résztvevőnek nem volt dokumentált dátuma az eseményekről, a PFS-t és a túlélést az utolsó megfelelő értékelés időpontjában cenzúrázták.
|
A véletlen besorolás időpontjától a betegség progressziójának (PD) vagy bármely okból bekövetkezett halálának legkorábbi időpontjáig (kb. 7 évig)
|
|
C rész (Crossover): Progressziómentes túlélés (PFS) a vizsgáló értékelése szerint
Időkeret: A vizsgálati gyógyszer első adagjától a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból bekövetkezett halálának legkorábbi időpontjáig (kb. 7 évig)
|
A PFS a vizsgálati gyógyszer első adagja és a PD vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás legkorábbi időpontja közötti intervallum.
A PD radiográfiás vagy fényképes bizonyítékokon alapult, és a vizsgálatot a vizsgáló végezte a RECIST 1.1-es verziója szerint.
A PD a célléziók átmérőinek összegének legalább 20%-os növekedését jelenti, referenciaként a kezelés megkezdése óta rögzített átmérők legkisebb összegét tekintve (pl. százalékos változás a legalacsonyabbtól, ahol a legalacsonyabb érték a legkisebb). a kezelés kezdete óta rögzített átmérők összege).
Ezen túlmenően az összegnek abszolút növekednie kell az 5 mm-es mélyponthoz képest.
A résztvevők rákellenes terápiában részesültek a dokumentált események időpontja előtt, és a terápia megkezdése előtti utolsó megfelelő értékeléskor cenzúrázták őket.
Ha a résztvevőnek nem volt dokumentált dátuma az eseményekről, a PFS-t és a túlélést az utolsó megfelelő értékelés időpontjában cenzúrázták.
|
A vizsgálati gyógyszer első adagjától a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból bekövetkezett halálának legkorábbi időpontjáig (kb. 7 évig)
|
|
C rész (Véletlenszerű): Progressziómentes túlélés (PFS) a Blinded Independent Central Review (BICR) értékelése szerint
Időkeret: A véletlen besorolás időpontjától a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból bekövetkezett halálának legkorábbi időpontjáig (legfeljebb 19 hónapig)
|
A PFS a véletlen besorolás dátuma és a PD vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás legkorábbi időpontja közötti intervallum.
A PD radiográfiás vagy fényképes bizonyítékokon alapult, és a BICR értékelését a RECIST 1.1-es verziója szerint végezte.
A PD a célléziók átmérőinek összegének legalább 20%-os növekedését jelenti, referenciaként a kezelés megkezdése óta rögzített átmérők legkisebb összegét tekintve (pl. százalékos változás a legalacsonyabbtól, ahol a legalacsonyabb érték a legkisebb). a kezelés kezdete óta rögzített átmérők összege).
Ezen túlmenően az összegnek abszolút növekednie kell az 5 mm-es mélyponthoz képest.
Azokat a résztvevőket, akik a dokumentált események időpontja előtt rákellenes kezelésben részesültek, a terápia megkezdése előtti utolsó megfelelő értékeléskor cenzúrázták.
Ha a résztvevőnek nem volt dokumentált dátuma az eseményekről, a PFS-t és a túlélést az utolsó megfelelő értékelés időpontjában cenzúrázták.
|
A véletlen besorolás időpontjától a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból bekövetkezett halálának legkorábbi időpontjáig (legfeljebb 19 hónapig)
|
|
C. rész (Véletlenszerű): A válasz időtartama a nyomozó és a független központi felülvizsgálat (BICR) által értékelve
Időkeret: A PR vagy CR első dokumentált bizonyítéka a betegség progressziójának első dokumentált jelének vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig (legfeljebb 19 hónapig)
|
A válasz időtartama a CR-t (az összes céllézió eltűnését) szenvedő résztvevők esetében.
A kóros nyirokcsomóknak 10 mm-nél kisebbnek kell lenniük a rövid tengelyen.) vagy PR-nek (legalább 30%-os csökkenés a célléziók átmérőinek összegében, referenciaként az átmérők alapösszegét [pl. százalékos változás) a kiindulási állapottól]) a PR vagy CR első dokumentált bizonyítékától a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból bekövetkező haláleset első dokumentált jeléig eltelt idő.
A PD a célléziók átmérőinek összegének legalább 20%-os növekedését jelenti, referenciaként a kezelés megkezdése óta rögzített átmérők legkisebb összegét tekintve (pl. százalékos változás a legalacsonyabbtól, ahol a legalacsonyabb érték a legkisebb). a kezelés kezdete óta rögzített átmérők összege).
Ezen túlmenően az összegnek abszolút növekednie kell az 5 mm-es mélyponthoz képest.
|
A PR vagy CR első dokumentált bizonyítéka a betegség progressziójának első dokumentált jelének vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig (legfeljebb 19 hónapig)
|
|
C rész (véletlenszerű): bármely nemkívánatos eseményben (AE) vagy súlyos nemkívánatos eseményben (SAE) szenvedő résztvevők száma
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
AE-nek minősül minden olyan kedvezőtlen és nem szándékos tünet (beleértve a kóros laboratóriumi leletet is), tünet vagy betegség (új vagy súlyosbodott), amely időlegesen egy gyógyszer használatához kapcsolódik.
A SAE minden olyan nemkívánatos orvosi esemény, amely bármilyen dózis alkalmazása esetén halált okoz, életveszélyes, kórházi kezelést vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását igényli, rokkantságot vagy rokkantságot eredményez, veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség, vagy lehetséges gyógyszeres kezelés következménye. - májkárosodás okozta.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
C rész (véletlenszerű): Azon résztvevők száma, akiknél a kémiai toxicitás legrosszabb esete megváltozott az alapvonalhoz képest
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
A klinikai kémiai paramétereket a National Cancer Institutes (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) fokozata, 4.0 verziója szerint foglaltuk össze.
1. fokozat, enyhe; 2. fokozat, közepes; 3. fokozat (G3), súlyos; 4. fokozat (G4), életveszélyes vagy fogyatékos; 5. osztály, halál.
Az adatok csak azokra a paraméterekre vonatkoznak, amelyeknél 3-as vagy 4-es fokozatú növekedés következett be.
A hiányzó kiindulási fokozattal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a kiindulási fokozat 0 volt. Minden növekedés az alapvonalhoz képesti érdemjegy növekedését jelentette.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
C rész (Véletlenszerű): Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb kémiai összetétel megváltozott az alapértékhez képest a normál tartományhoz képest
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
Azoknál a klinikai kémiai paramétereknél, amelyeket nem osztályoztak az NCI CTCAE kritériumai szerint, a normál tartomány feletti (magas) és alatti (alacsony) változásokat értékelték.
A hiányzó alapvonallal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a normál tartományon belül vannak.
A résztvevőket kétszer számoltuk meg, ha az alany "alacsonyra csökkent" és növekedés magasra nőtt a kiindulási időszak után.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
C rész (randomizált): Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb hematológiai toxicitási fokozat megváltozott az alapvonalhoz képest
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
A hematológiai paramétereket a National Cancer Institutes (NCI) CTCAE fokozata, 4.0 verziója szerint összegeztük.
1. fokozat, enyhe; 2. fokozat, közepes; 3. fokozat, súlyos; 4. fokozat, életveszélyes vagy fogyatékos; 5. osztály, halál.
Az adatok csak azokra a paraméterekre vonatkoznak, amelyeknél 3. vagy 4. fokozatú növekedés következett be.
A hiányzó kiindulási fokozattal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a kiindulási fokozat 0 volt. Minden növekedés az alapvonalhoz képesti érdemjegy növekedését jelentette.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
C rész (randomizált): Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb hematológiai változás a kiindulási értékhez képest a normál tartományhoz képest
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
Azoknál a hematológiai paramétereknél, amelyeket nem osztályoztak az NCI CTCAE kritériumai szerint, a normál tartomány feletti (magas) és alatti (alacsony) változásokat értékelték.
A hiányzó alapvonallal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a normál tartományon belül vannak.
A résztvevőket kétszer számoltuk meg, ha az alany "alacsonyra csökkent" és növekedés magasra nőtt a kiindulási időszak után.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
C rész (véletlenszerű): Azon résztvevők száma, akiknél a pulzusszám és a vérnyomás a kiindulási értékhez képest a legrosszabb esetben megváltozott
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
A vérnyomást a National Cancer Institutes (NCI) CTCAE fokozata, 4.0 verziója szerint összegeztük.
1. fokozat, enyhe; 2. fokozat, közepes; 3. fokozat (G3), súlyos; 4. fokozat (G4), életveszélyes vagy fogyatékos; 5. osztály, halál.
Az adatok csak azokra a paraméterekre vonatkoznak, amelyeknél G3-ra vagy G4-re nőtt.lood
A nyomásmérés szisztolés vérnyomást (BP, higanymilliméter [Hgmm]) és diasztolés vérnyomást (DBP) tartalmazott.
A kiindulási értékhez képest a legrosszabb eset változását úgy számítottuk ki, hogy az alapvonal utáni értéket mínusz az alapvonali érték.
A pulzusszám a szívverések percenkénti (bpm) mértéke.
Megjelenik a pulzusszám változása, amely vagy <60 bpm-re csökken, normálra változik vagy nem változik, vagy 100 bpm-nél nagyobbra nő.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
D rész (Analit=GSK2118436): Maximális plazmakoncentráció (Cmax) a dabrafenib egyszeri és ismételt adagjában önmagában és trametinibbel kombinálva
Időkeret: 1. és 21. nap
|
A PK Cmax paramétert értékeltük.
A dabrafenib PK-analíziséhez vérmintákat vettek az adagolás előtti 1. és 21. napon, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órában (csak az 1. napon 24 óra). ) adagolás utáni beadás.
A plazmakoncentráció-idő görbéből a PK paramétert tmax standard, nem kompartmentális analízissel határoztuk meg WinNonlin alkalmazásával.
A Cmax adatok geometriai legkisebb négyzetek átlagaként vannak megadva.
|
1. és 21. nap
|
|
D rész (analit = GSK2118436): A dabrafenib egyszeri és ismételt adagjának Tmax-értéke önmagában és trametinibbel kombinációban
Időkeret: 1. és 21. nap
|
A tmax a Cmax előfordulásának időpontja.
A dabrafenib PK-analíziséhez vérmintákat vettünk az 1. és 21. napon az adagolás előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával (csak az 1. napon 24 óra). -adagolás.
A plazmakoncentráció-idő görbéből a PK paramétert tmax standard, nem kompartmentális analízissel határoztuk meg WinNonlin alkalmazásával.
|
1. és 21. nap
|
|
D rész (Analit=GSK2118436): A dabrafenib egyszeri és ismételt dózisainak AUC (0-tau) és AUC (0-inf) önmagában és trametinibbel kombinálva
Időkeret: 1. és 21. nap
|
A PK paramétereket a koncentráció-idő görbe alatti területre határoztuk meg a nulla időponttól (dózis előtt) a mennyiségileg mérhető koncentráció utolsó időpontjáig AUC (0-tau) és a nulla időponttól (dózis előtt) a végtelen időre AUC (0-) extrapolálva. inf).
A dabrafenib metabolitjainak PK analíziséhez vérmintákat vettünk az 1. és 21. napon az adagolás előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órában (az 1. napon csak 24 órában). ) adagolás utáni beadás.
|
1. és 21. nap
|
|
D rész: bármely nemkívánatos eseményben (AE) vagy súlyos nemkívánatos eseményben (SAE) szenvedő résztvevők száma
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
AE-nek minősül minden olyan kedvezőtlen és nem szándékos tünet (beleértve a kóros laboratóriumi leletet is), tünet vagy betegség (új vagy súlyosbodott), amely időlegesen egy gyógyszer használatához kapcsolódik.
A SAE bármely olyan nemkívánatos orvosi esemény, amely bármilyen dózis alkalmazása esetén halált okoz, életveszélyes, kórházi kezelést vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását igényli, rokkantságot vagy cselekvőképtelenséget eredményez, veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség, vagy lehetséges gyógyszeres kezelésre utaló esemény. - májkárosodás okozta.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
D rész: Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb kémiai toxicitási fokozat megváltozott az alapvonalhoz képest
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
A klinikai kémiai paramétereket a National Cancer Institutes (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) fokozata, 4.0 verziója szerint foglaltuk össze.
1. fokozat, enyhe; 2. fokozat, közepes; 3. fokozat (G3), súlyos; 4. fokozat (G4), életveszélyes vagy fogyatékos; 5. osztály, halál.
Az adatok csak azokra a paraméterekre vonatkoznak, amelyeknél 3-as vagy 4-es fokozatú növekedés következett be.
A hiányzó kiindulási fokozattal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a kiindulási fokozat 0 volt. Minden növekedés az alapvonalhoz képesti érdemjegy növekedését jelentette.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
D rész: Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb kémiai viszonyok megváltoztak az alapértékről a normál tartományra
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
Azoknál a klinikai kémiai paramétereknél, amelyeket nem osztályoztak az NCI CTCAE kritériumai szerint, a normál tartomány feletti (magas) és alatti (alacsony) változásokat értékelték.
A hiányzó alapvonallal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a normál tartományon belül vannak.
A résztvevőket kétszer számoltuk meg, ha az alany "alacsonyra csökkent" és növekedés magasra nőtt a kiindulási időszak után.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
D rész: Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb hematológiai toxicitási fokozat megváltozott az alapvonalhoz képest
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
A hematológiai paramétereket a National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fokozata, 4.0 verziója szerint foglaltuk össze.
1. fokozat, enyhe; 2. fokozat, közepes; 3. fokozat (G3), súlyos; 4. fokozat (G4), életveszélyes vagy fogyatékos; 5. osztály, halál.
Az adatok csak azokra a paraméterekre vonatkoznak, amelyeknél 3-as vagy 4-es fokozatú növekedés következett be.
A hiányzó kiindulási fokozattal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a kiindulási fokozat 0 volt. Minden növekedés az alapvonalhoz képesti érdemjegy növekedését jelentette.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
D rész: Azon résztvevők száma, akiknél a legrosszabb esetben a hematológiai állapot megváltozott az alapértékhez képest a normál tartományhoz képest
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
Azoknál a hematológiai paramétereknél, amelyeket nem osztályoztak az NCI CTCAE kritériumai szerint, a normál tartomány feletti (magas) és alatti (alacsony) változásokat értékelték.
A hiányzó alapvonallal rendelkező résztvevőkről azt feltételezték, hogy a normál tartományon belül vannak.
A résztvevőket kétszer számoltuk meg, ha az alany "alacsonyra csökkent" és növekedés magasra nőtt a kiindulási időszak után.
Csak leíró elemzés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
|
D rész: Azon résztvevők száma, akiknél a pulzusszám és a vérnyomás a kiindulási értékhez képest a legrosszabb esetben megváltozott
Időkeret: Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
A vérnyomást a National Cancer Institutes (NCI) CTCAE fokozata, 4.0 verziója szerint összegeztük.
1. fokozat, enyhe; 2. fokozat, közepes; 3. fokozat (G3), súlyos; 4. fokozat (G4), életveszélyes vagy fogyatékos; 5. osztály, halál.
Az adatok csak azokra a paraméterekre vonatkoznak, amelyeknél G3-ra vagy G4-re nőtt.lood
A nyomásmérés szisztolés vérnyomást (BP, higanymilliméter [Hgmm]) és diasztolés vérnyomást (DBP) tartalmazott.
A kiindulási értékhez képest a legrosszabb eset változását úgy számítottuk ki, hogy az alapvonal utáni értéket mínusz az alapvonali érték.
A pulzusszám a percenkénti szívverések (bpm) mértéke.
Megjelenik a pulzusszám változása, vagy 60 ütés/perc alatti csökkenés, normálra változás vagy változás nélkül, vagy 100 bpm feletti növekedés.
|
Az alaphelyzettől (1. nap) a nyomon követésig (kb. 7 évig)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A rész: A trametinib egyensúlyi koncentrációja dabrafenib egyidejű alkalmazásával
Időkeret: 15. és 16. nap
|
A trametinib egyensúlyi plazmakoncentrációját (Css) a dabrafenib egyidejű alkalmazása mellett a 15. és a 16. napon értékelték.
Egyensúlyi állapotban a beadott gyógyszer mennyisége (adott idő alatt) megegyezik az eliminált gyógyszer mennyiségével.
|
15. és 16. nap
|
|
B rész: A dabrafenib (DAB) és metabolitjának AUC [0-tau] trametinibbel kombinációban
Időkeret: 15. és 21. nap
|
Megbecsültük a koncentráció-idő görbe alatti területet a nulla időponttól (dózis előtt) a mennyiségileg mérhető koncentráció utolsó időpontjáig (AUC [0-tau]).
A dabrafenib és metabolitjai, a hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), a karboxi-dabrafenib (GSK2298683) és a dezmetil-dabrafenib (GSK2167542) PK-elemzéséhez vérmintákat vettünk a 15. napon az adagolás előtt, valamint a 21. napon, az 1. és a 21. napon. 4, 6 és 8 órával az adag beadása után.
|
15. és 21. nap
|
|
B rész: A dabrafenib és metabolitjának adagolás előtti (mélyponti) koncentrációja az adagolási intervallum végén (Ctau) és maximális plazmakoncentrációja (Cmax) trametinibbel kombinációban
Időkeret: 15. és 21. nap
|
Az adagolás előtti (minimális) koncentrációt az adagolási intervallum végén (Ctau) és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) értékelték a plazmadabrafenib (DAB) esetében a trametinibbel (T) kombinációban adott DAB ismételt adagolását követően.
A minimális koncentráció a gyógyszerkészítmény plazmaszintje, amelyet közvetlenül a következő adag beadása előtt mértek.
A dabrafenib hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) és dezmetil-dabrafenib (GSK2167542) metabolitjainak PK-elemzéséhez vérmintákat vettünk a 15. napon az adagolás előtt, a 21. napon és a 21. napon. 4, 6 és 8 órával az adag beadása után.
|
15. és 21. nap
|
|
B rész: A dabrafenib és metabolitjainak Tmax-értéke trametinibbel kombinációban
Időkeret: 15. és 21. nap
|
A tmax a Cmax előfordulásának időpontja.
A plazma dabrafenib (DAB) Tha tmax értékét a dabrafenib 75 és 150 mg naponta kétszer ismételt adagolása után, trametinibbel kombinálva határozták meg.
A dabrafenib hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) és dezmetil-dabrafenib (GSK2167542) metabolitjainak PK-elemzéséhez vérmintákat vettünk a 15. napon az adagolás előtt, a 21. napon és a 21. napon. 4, 6 és 8 órával az adag beadása után.
|
15. és 21. nap
|
|
B rész (Analit=GSK1120212): A trametinib és dabrafenib kombináció AUC (0-tau) értékelése
Időkeret: 15. és 21. nap
|
Az AUC (0-tau) a koncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól (adagolás előtt) a mennyiségileg mérhető koncentráció utolsó időpontjáig.
A plazma trametinib AUC (0-tau) értékét a trametinib dabrafenibbel kombinált ismételt adagolása után határozták meg.
A dabrafenib metabolitjainak PK analíziséhez vérmintákat vettünk a 15. napon az adagolás előtt és a 21. napon az adagolás előtt, valamint az adag beadása után 1, 2, 4, 6 és 8 órával.
|
15. és 21. nap
|
|
B rész (Analit=GSK1120212): A trametinib és a dabrafenib kombinációjának Ctau- és Cmax-értékelései
Időkeret: 15. és 21. nap
|
Az adagolás előtti (minimális) koncentrációt az adagolási intervallum végén (Ctau) és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) értékelték a plazma trametinib esetében a trametinib dabrafenibbel kombinációban történő ismételt adagolását követően.
A dabrafenib metabolitjainak PK-analíziséhez vérmintákat vettünk a 15. napon az adagolás előtt vagy a 21. napon az adagolás előtt, valamint az adag beadása után 1, 2, 4, 6 és 8 órával.
|
15. és 21. nap
|
|
B rész (Analyte=GSK1120212): Trametinib és dabrafenib kombináció Tmax-értékelése
Időkeret: 15. és 21. nap
|
A tmax a Cmax előfordulásának időpontja.
A tmax farmakokinetikai paraméterét a plazma trametinibre vonatkozóan a trametinib dabrafenibbel kombinált ismételt adagolását követően értékelték.
A dabrafenib metabolitjainak PK-analíziséhez vérmintákat vettünk a 15. napon az adagolás előtt vagy a 21. napon az adagolás előtt, valamint az adag beadása után 1, 2, 4, 6 és 8 órával.
|
15. és 21. nap
|
|
B rész: A BRAFi-naiv mutáns metasztatikus melanomában szenvedő résztvevők száma, akik a vizsgáló értékelése szerint a legjobb általános választ kaptak
Időkeret: A vizsgálati gyógyszer első adagjától a megerősített teljes vagy részleges válasz első dokumentált bizonyítékáig (kb. 8 évig)
|
A legjobb általános válasz a teljes válasz (CR: az összes céllézió eltűnése).
A kóros nyirokcsomóknak <10 milliméter [mm]-nek kell lenniük a rövid tengelyen.) vagy részlegesen reagálniuk kell (PR: a célléziók átmérőinek összegének legalább 30%-os csökkenése, referenciaként a kiindulási érték összegét tekintve). átmérők [pl. százalékos változás az alapvonalhoz képest]).
Az ismeretlen vagy hiányzó választ adó résztvevőket nem válaszolónak tekintettük.
A PR vagy CR státusz hozzárendeléséhez a megerősítő betegségértékelést legalább 28 nappal azután, hogy a válasz kritériumai először teljesültek, el kell végezni.
A választ egy vizsgáló értékelte a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója szerint.
A BRAFi-ban naiv résztvevők azok a BRAF-mutáció-pozitív melanomában szenvedők voltak, akik korábban nem kaptak BRAF-gátló kezelést.
|
A vizsgálati gyógyszer első adagjától a megerősített teljes vagy részleges válasz első dokumentált bizonyítékáig (kb. 8 évig)
|
|
B. rész: A válasz időtartama a vizsgáló által értékelt BRAFi-naiv mutáns áttétes melanomában szenvedő résztvevőknél
Időkeret: A PR vagy CR első dokumentált bizonyítéka a betegség progressziójának vagy bármely okból bekövetkezett halálozás időpontjáig (legfeljebb 8 évig)
|
A válasz időtartama a CR-t (az összes céllézió eltűnését) szenvedő résztvevők esetében.
A kóros nyirokcsomóknak 10 mm-nél kisebbnek kell lenniük a rövid tengelyen.) vagy PR-nek (legalább 30%-os csökkenés a célléziók átmérőinek összegében, referenciaként az átmérők alapösszegét [pl. százalékos változás) a kiindulási állapottól]) a PR vagy CR első dokumentált bizonyítékától a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból bekövetkező haláleset első dokumentált jeléig eltelt idő.
A PD a célléziók átmérőinek összegének legalább 20%-os növekedését jelenti, referenciaként a kezelés megkezdése óta rögzített átmérők legkisebb összegét tekintve (pl. százalékos változás a legalacsonyabbtól, ahol a legalacsonyabb érték a legkisebb). a kezelés kezdete óta rögzített átmérők összege).
Ezen túlmenően az összegnek abszolút növekednie kell az 5 mm-es mélyponthoz képest.
A BRAFi-ban naiv résztvevők azok a BRAF-mutáció-pozitív melanomában szenvedők voltak, akik korábban nem kaptak BRAF-gátló kezelést.
|
A PR vagy CR első dokumentált bizonyítéka a betegség progressziójának vagy bármely okból bekövetkezett halálozás időpontjáig (legfeljebb 8 évig)
|
|
B rész: Progressziómentes túlélés (PFS) a vizsgáló értékelése szerint a BRAFi-naív mutáns áttétes melanómában szenvedőknél
Időkeret: Az első adagtól a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból bekövetkezett halálának legkorábbi időpontjáig (kb. 8 évig)
|
A PFS a vizsgálati gyógyszer első adagja és a PD vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás legkorábbi időpontja közötti intervallum.
A PD radiográfiás vagy fényképes bizonyítékokon alapult, és a vizsgálatot a vizsgáló végezte a RECIST 1.1-es verziója szerint.
A PD a célléziók átmérőinek összegének legalább 20%-os növekedését jelenti, referenciaként a kezelés megkezdése óta rögzített átmérők legkisebb összegét tekintve (pl. százalékos változás a legalacsonyabbtól, ahol a legalacsonyabb érték a legkisebb). a kezelés kezdete óta rögzített átmérők összege).
Ezen túlmenően az összegnek abszolút növekednie kell az 5 mm-es mélyponthoz képest.
BRAFi-naivok azok a BRAF-mutáció-pozitív melanomában szenvedő résztvevők, akik korábban nem kaptak BRAF-gátló kezelést.
|
Az első adagtól a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból bekövetkezett halálának legkorábbi időpontjáig (kb. 8 évig)
|
|
B rész: Teljes túlélés (OS) a BRAFi naiv melanoma résztvevőinél
Időkeret: Az első adagtól a bármilyen okból bekövetkezett halálesetig (kb. 8 évig)
|
Az OS meghatározása a vizsgálati gyógyszer első adagja és a bármilyen okból bekövetkezett halál időpontja közötti időtartam.
Azon résztvevők esetében, akik nem haltak meg, a teljes túlélést az utolsó kapcsolatfelvétel időpontjában cenzúrázták.
|
Az első adagtól a bármilyen okból bekövetkezett halálesetig (kb. 8 évig)
|
|
B rész: Az adagolás előtti és utáni H-pontszámok az egyéni résztvevők számára
Időkeret: Szűrés és a betegség progressziója (kb. 8 évig)
|
A p-ERK-t és a p-AKT-t, a tumorbiopsziák biomarkereit a BRAF-mutáns vastag- és végbélrákban szenvedő résztvevők esetében értékelték.
A H-pontszám, amely egy összetett pontszám, amely tartalmazza a festődés intenzitását és százalékos arányát, egy módszer a biopsziás mintában jelenlévő fehérje vagy foszfoprotein mennyiségének értékelésére.
A pontszámot a következő képlettel kapjuk meg: (3 * erősen festődő magok százalékos aránya) + (2 * mérsékelten festődő magok százalékos aránya) + (gyengén festődő magok százalékos aránya).
A H-pontszám 0 és 300 között van, ahol a 0 a célfehérje hiányát, a 300-as H-pont pedig a célfehérje maximális festődését és intenzitását jelenti.
|
Szűrés és a betegség progressziója (kb. 8 évig)
|
|
C. rész (véletlenszerűen): Teljes túlélés (OS)
Időkeret: A véletlen besorolás időpontjától a bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig (legfeljebb 7 évig)
|
Az operációs rendszer a véletlenszerű besorolás dátuma és a bármilyen okból bekövetkezett halál dátuma közötti időintervallumként definiálható.
Azon résztvevők esetében, akik nem haltak meg, a teljes túlélést az utolsó kapcsolatfelvétel időpontjában cenzúrázták.
A teljes túlélés kiszámításakor a keresztezést követő haláleseteket is figyelembe vettük.
|
A véletlen besorolás időpontjától a bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig (legfeljebb 7 évig)
|
|
C rész: A dabrafenib és metabolitjainak plazmakoncentrációi
Időkeret: 15. nap, 8. hét, 16. hét, 24. hét, 32. hét, 40. hét, 48. hét és 56. hét
|
A dabrafenib és metabolitjai, a hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), a karboxi-dabrafenib (GSK2298683) és a dezmetil-dabrafenib (GSK2167542) plazmakoncentrációját a dabrafenib és a trametinib napi adagját követően értékelték.
|
15. nap, 8. hét, 16. hét, 24. hét, 32. hét, 40. hét, 48. hét és 56. hét
|
|
C rész: A trametinib plazmakoncentrációi
Időkeret: 15. nap, 8. hét, 16. hét, 24. hét, 32. hét, 40. hét, 48. hét és 56. hét
|
A trametinib plazmakoncentrációját a dabrafenib és a trametinib napi adagját követően értékelték.
|
15. nap, 8. hét, 16. hét, 24. hét, 32. hét, 40. hét, 48. hét és 56. hét
|
|
C. rész: A dabrafenib és a trametinib orális clearance-e (CL/F).
Időkeret: 15. nap, 8. hét, 16. hét, 24. hét, 32. hét, 40. hét és 48. hét
|
A dabrafenib és a trametinib orális clearance-ét (CL/F) populációs megközelítéssel értékelték.
Az orális clearance (CL/F) az a látszólagos plazmatérfogat a vaszkuláris kompartmentben, amely egységnyi idő alatt a metabolizmus és a kiválasztás folyamata révén megtisztult a gyógyszertől.
A dabrafenib esetében a populáció CL/F indukálható és nem indukálható CL/F.
Mivel a dabrafenib saját metabolizmusát indukálja, a teljes orális clearance egyensúlyi állapotban egy nem-indukált (1. nap) és egy indukált komponenst tartalmaz, a populációs PK-modell szerint.
|
15. nap, 8. hét, 16. hét, 24. hét, 32. hét, 40. hét és 48. hét
|
|
C rész: A dabrafenib és a trametinib orális eloszlási térfogata (V/F)
Időkeret: 15. nap, 8. hét, 16. hét, 24. hét, 32. hét, 40. hét és 48. hét
|
A dabrafenib és a trametinib orális eloszlási térfogatát (V/F) populációs megközelítéssel értékelték.
Az orális eloszlási térfogat (V/F) a központi térben lévő látszólagos eloszlási térfogat.
|
15. nap, 8. hét, 16. hét, 24. hét, 32. hét, 40. hét és 48. hét
|
|
D rész: Dabrafenib metabolitok Cmax
Időkeret: 1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
A hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), a karboxi-dabrafenib (GSK2298683) és a dezmetil-dabrafenib (GSK2167542) dabrafenib metabolitjainak maximális koncentrációját (Cmax) a DAB egyszeri és ismételt dózisa önmagában és a trametinib 1. napon kombinálva mértük. .
|
1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
|
D rész: A dabrafenib metabolitjainak maximális értéke
Időkeret: 1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
A hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), a karboxi-dabrafenib (GSK2298683) és a dezmetil-dabrafenib (GSK2167542) DAB metabolitjainak Cmax (tmax) eléréséhez szükséges idő a DAB egyszeri és ismételt adagja után önmagában és trametinibbel kombinálva az 1. napon. 21.
|
1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
|
D rész: A dabrafenib metabolitok koncentráció-idő görbéje (AUC) alatti terület
Időkeret: 1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
A koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az adagolás előtti intervallumtól az adagolási intervallumig (AUC[0-tau]), az adagolás előtt a mennyiségileg meghatározható koncentráció utolsó időpontjáig (AUC[0-tau]), és az adagolás előtti időponttól A DAB metabolitok hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), karboxi-dabrafenib (GSK2298683) és dezmetil-dabrafenib (GSK2167542) végtelenre extrapolált dózisát (AUC[0-inf]) a DAB önmagában és trametinibbel kombinált egyszeri és ismételt adagja után mértük. az 1. és a 21. napon.
|
1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
|
D rész: A trametinib Cmax-értékelése
Időkeret: 1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
A trametinib Cmax-ját egyszeri és ismételt adagolás után DAB-val kombinálva az 1. és a 21. napon figyelték meg.
A dabrafenib PK-analíziséhez vérmintákat vettek az adagolás előtti 1. és 21. napon az adagolás előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával (csak az 1. napon) dózis beadása.
A plazmakoncentráció-idő görbéből a PK paramétert tmax standard, nem kompartmentális analízissel határoztuk meg WinNonlin alkalmazásával. A 75 mg-tól 75 mg-ig DAB-ig + 2 mg-ig Trametinib-ig, a 150 mg-tól 150 mg-ig DAB-ig + 2 mg trametinib-ig kapó résztvevők nem kapott trametinibet a 29. napig; ezért ezeknél a résztvevőknél nem elemezték a Cmax-ot az 1. és a 21. napon.
|
1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
|
D rész: A trametinib Tmax-értékelése
Időkeret: 1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
A trametinib tmax-értékét dabrafenibbel (DAB) kombinált egyszeri és ismételt dózis után az 1. és a 21. napon figyelték meg.
A dabrafenib PK-analíziséhez vérmintákat vettek az adagolás előtti 1. és 21. napon az adagolás előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával (csak az 1. napon) dózis beadása.
A plazmakoncentráció-idő görbéből a PK paramétert tmax standard, nem kompartmentális analízissel határoztuk meg WinNonlin alkalmazásával. A 75 mg-tól 75 mg-ig DAB-ig + 2 mg-ig Trametinib-ig, a 150 mg-tól 150 mg-ig DAB-ig + 2 mg trametinib-ig kapó résztvevők nem kapott trametinibet a 29. napig; ezért a tmax-ot nem elemezték ezeknél a résztvevőknél az 1. és a 21. napon.
|
1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
|
D rész: A trametinib koncentráció-idő görbéje alatti terület
Időkeret: 1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
Az AUC(0-tau) a teametinib önmagában és dabrafenibbel kombinált egyszeri és ismételt adagja után az 1. és a 21. napon figyelhető meg.
A dabrafenib PK-analíziséhez vérmintákat vettek az adagolás előtti 1. és 21. napon az adagolás előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával (csak az 1. napon) dózis beadása.
A plazmakoncentráció-idő görbéből a PK paramétert tmax standard, nem kompartmentális analízissel határoztuk meg WinNonlin alkalmazásával. A 75 mg-tól 75 mg-ig DAB-ig + 2 mg-ig Trametinib-ig, a 150 mg-tól 150 mg-ig DAB-ig + 2 mg trametinib-ig kapó résztvevők nem kapott trametinibet a 29. napig; ezért az AUC(0-tau)-t nem elemezték ezeknél a résztvevőknél az 1. és a 21. napon.
|
1. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 órával az adagolás után. 21. nap: az adagolás előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 10 órával az adagolás után
|
|
D rész: A legjobb általános választ kapó résztvevők száma a vizsgáló által a résztvevőkben
Időkeret: A vizsgálati gyógyszer első adagjának időpontjától a megerősített teljes vagy részleges válasz első dokumentált bizonyítékáig (legfeljebb 7 év)
|
A legjobb általános válasz a teljes válasz (CR: az összes céllézió eltűnése).
A kóros nyirokcsomóknak <10 milliméter [mm]-nek kell lenniük a rövid tengelyen.) vagy részlegesen reagálniuk kell (PR: a célléziók átmérőinek összegének legalább 30%-os csökkenése, referenciaként a kiindulási érték összegét tekintve). átmérők [pl. százalékos változás az alapvonalhoz képest]).
A PR vagy CR státusz hozzárendeléséhez legalább 28 nappal azután, hogy a válaszreakció kritériumai teljesültek, el kell végezni a megerősítő betegségértékelést.
A választ egy vizsgáló értékelte a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója szerint.
|
A vizsgálati gyógyszer első adagjának időpontjától a megerősített teljes vagy részleges válasz első dokumentált bizonyítékáig (legfeljebb 7 év)
|
|
D rész: A válasz időtartama a nyomozó által értékelve
Időkeret: A PR vagy CR első dokumentált bizonyítéka a betegség progressziójának vagy bármely okból bekövetkezett halálozás időpontjáig (legfeljebb 7 évig)
|
A válasz időtartama a CR-t (az összes céllézió eltűnését) szenvedő résztvevők esetében.
A kóros nyirokcsomóknak 10 mm-nél kisebbnek kell lenniük a rövid tengelyen.) vagy PR-nek (legalább 30%-os csökkenés a célléziók átmérőinek összegében, referenciaként az átmérők alapösszegét [pl. százalékos változás) a kiindulási állapottól]) a PR vagy CR első dokumentált bizonyítékától a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból bekövetkező haláleset első dokumentált jeléig eltelt idő.
A PD a célléziók átmérőinek összegének legalább 20%-os növekedését jelenti, referenciaként a kezelés megkezdése óta rögzített átmérők legkisebb összegét tekintve (pl. százalékos változás a legalacsonyabbtól, ahol a legalacsonyabb érték a legkisebb). a kezelés kezdete óta rögzített átmérők összege).
Ezen túlmenően az összegnek abszolút növekednie kell az 5 mm-es mélyponthoz képest.
|
A PR vagy CR első dokumentált bizonyítéka a betegség progressziójának vagy bármely okból bekövetkezett halálozás időpontjáig (legfeljebb 7 évig)
|
|
D rész: Progressziómentes túlélés (PFS) a vizsgáló értékelése szerint
Időkeret: A véletlen besorolás időpontjától a betegség progressziójának (PD) vagy bármely okból bekövetkezett halálának legkorábbi időpontjáig (kb. 7 évig)
|
A PFS a véletlen besorolás dátuma és a PD vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás legkorábbi időpontja közötti intervallum.
A PD radiográfiás vagy fényképes bizonyítékokon alapult, és a vizsgálatot a vizsgáló végezte a RECIST 1.1-es verziója szerint.
A PD a célléziók átmérőinek összegének legalább 20%-os növekedését jelenti, referenciaként a kezelés megkezdése óta rögzített átmérők legkisebb összegét tekintve (pl. százalékos változás a legalacsonyabbtól, ahol a legalacsonyabb érték a legkisebb). a kezelés kezdete óta rögzített átmérők összege).
Ezen túlmenően az összegnek abszolút növekednie kell az 5 mm-es mélyponthoz képest.
|
A véletlen besorolás időpontjától a betegség progressziójának (PD) vagy bármely okból bekövetkezett halálának legkorábbi időpontjáig (kb. 7 évig)
|
|
D rész: Teljes túlélés (OS)
Időkeret: Az első adagtól a bármilyen okból bekövetkezett halálesetig (kb. 7 évig)
|
Az operációs rendszer a véletlenszerű besorolás dátuma és a bármilyen okból bekövetkezett halál dátuma közötti időintervallumként definiálható.
Azon résztvevők esetében, akik nem haltak meg, a teljes túlélést az utolsó kapcsolatfelvétel időpontjában cenzúrázták.
|
Az első adagtól a bármilyen okból bekövetkezett halálesetig (kb. 7 évig)
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Ibrahim N, Kudchadkar R, Burris HA 3rd, Falchook G, Algazi A, Lewis K, Long GV, Puzanov I, Lebowitz P, Singh A, Little S, Sun P, Allred A, Ouellet D, Kim KB, Patel K, Weber J. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012 Nov 1;367(18):1694-703. doi: 10.1056/NEJMoa1210093. Epub 2012 Sep 29.
- Long GV, Grob JJ, Nathan P, Ribas A, Robert C, Schadendorf D, Lane SR, Mak C, Legenne P, Flaherty KT, Davies MA. Factors predictive of response, disease progression, and overall survival after dabrafenib and trametinib combination treatment: a pooled analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1743-1754. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30578-2. Epub 2016 Nov 16.
- Long GV, Eroglu Z, Infante J, Patel S, Daud A, Johnson DB, Gonzalez R, Kefford R, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Sharfman W, McWilliams R, Sznol M, Redhu S, Gasal E, Mookerjee B, Weber J, Flaherty KT. Long-Term Outcomes in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol. 2018 Mar 1;36(7):667-673. doi: 10.1200/JCO.2017.74.1025. Epub 2017 Oct 9.
- Long GV, Weber JS, Infante JR, Kim KB, Daud A, Gonzalez R, Sosman JA, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Kefford RF, Lawrence D, Kudchadkar R, Burris HA 3rd, Falchook GS, Algazi A, Lewis K, Puzanov I, Ibrahim N, Sun P, Cunningham E, Kline AS, Del Buono H, McDowell DO, Patel K, Flaherty KT. Overall Survival and Durable Responses in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Receiving Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol. 2016 Mar 10;34(8):871-8. doi: 10.1200/JCO.2015.62.9345. Epub 2016 Jan 25. Erratum In: J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):355.
- Corcoran RB, Atreya CE, Falchook GS, Kwak EL, Ryan DP, Bendell JC, Hamid O, Messersmith WA, Daud A, Kurzrock R, Pierobon M, Sun P, Cunningham E, Little S, Orford K, Motwani M, Bai Y, Patel K, Venook AP, Kopetz S. Combined BRAF and MEK Inhibition With Dabrafenib and Trametinib in BRAF V600-Mutant Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4023-31. doi: 10.1200/JCO.2015.63.2471. Epub 2015 Sep 21.
- Latimer NR, Amonkar MM, Stapelkamp C, Sun P. Adjusting for confounding effects of treatment switching in a randomized phase II study of dabrafenib plus trametinib in BRAF V600+ metastatic melanoma. Melanoma Res. 2015 Dec;25(6):528-36. doi: 10.1097/CMR.0000000000000193.
- Johnson DB, Flaherty KT, Weber JS, Infante JR, Kim KB, Kefford RF, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Sharfman WH, McWilliams RR, Sznol M, Lawrence DP, Gibney GT, Burris HA 3rd, Falchook GS, Algazi A, Lewis K, Long GV, Patel K, Ibrahim N, Sun P, Little S, Cunningham E, Sosman JA, Daud A, Gonzalez R. Combined BRAF (Dabrafenib) and MEK inhibition (Trametinib) in patients with BRAFV600-mutant melanoma experiencing progression with single-agent BRAF inhibitor. J Clin Oncol. 2014 Nov 20;32(33):3697-704. doi: 10.1200/JCO.2014.57.3535. Epub 2014 Oct 6.
- Frederick DT, Salas Fragomeni RA, Schalck A, Ferreiro-Neira I, Hoff T, Cooper ZA, Haq R, Panka DJ, Kwong LN, Davies MA, Cusack JC, Flaherty KT, Fisher DE, Mier JW, Wargo JA, Sullivan RJ. Clinical profiling of BCL-2 family members in the setting of BRAF inhibition offers a rationale for targeting de novo resistance using BH3 mimetics. PLoS One. 2014 Jul 1;9(7):e101286. doi: 10.1371/journal.pone.0101286. eCollection 2014.
- Carlino MS, Gowrishankar K, Saunders CA, Pupo GM, Snoyman S, Zhang XD, Saw R, Becker TM, Kefford RF, Long GV, Rizos H. Antiproliferative effects of continued mitogen-activated protein kinase pathway inhibition following acquired resistance to BRAF and/or MEK inhibition in melanoma. Mol Cancer Ther. 2013 Jul;12(7):1332-42. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0011. Epub 2013 May 3.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (TÉNYLEGES)
2010. március 26.
Elsődleges befejezés (TÉNYLEGES)
2012. május 31.
A tanulmány befejezése (TÉNYLEGES)
2018. február 27.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2010. február 12.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2010. február 18.
Első közzététel (BECSLÉS)
2010. február 19.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (TÉNYLEGES)
2019. július 5.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2019. június 25.
Utolsó ellenőrzés
2019. június 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 113220
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
ELDÖNTETLEN
IPD terv leírása
A Novartis elkötelezett amellett, hogy megossza képzett külső kutatókkal, hozzáférjen a betegszintű adatokhoz és a támogatható vizsgálatokból származó klinikai dokumentumokhoz. Ezeket a kéréseket tudományos érdemek alapján független vizsgálóbizottság vizsgálja felül és hagyja jóvá. Minden megadott adatot anonimizálunk, hogy tiszteletben tartsuk a vizsgálatban részt vevő betegek magánéletét a vonatkozó törvényeknek és előírásoknak megfelelően.
A vizsgálati adatok elérhetősége a www.clinicalstudydatarequest.com oldalon leírt kritériumoknak és folyamatnak megfelelően történik.
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Igen
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Nem
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .