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Investigue la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica de GSK2118436 y GSK1120212

25 de junio de 2019 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Un estudio de fase I/II de etiqueta abierta con aumento de dosis para investigar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad clínica del inhibidor de BRAF GSK2118436 en combinación con el inhibidor de MEK GSK1120212 en sujetos con melanoma metastásico mutante de BRAF

Este fue un estudio abierto de escalada de dosis para investigar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad clínica de GSK2118436 y GSK1120212 en combinación. Este estudio fue diseñado en cuatro partes. En la Parte A, se investigó el efecto de dosis repetidas de GSK1120212 sobre la farmacocinética de una dosis única de GSK2118436 antes de evaluar los regímenes combinados. En la Parte B, el rango de combinaciones de dosis toleradas se identificó mediante un procedimiento de escalada de dosis. En la Parte C, se evaluaron diferentes combinaciones de dosis de GSK2118436 y GSK1120212, según los resultados de las cohortes de aumento de dosis. En la Parte D, se evaluó la farmacocinética y la seguridad de GSK2118436 administrado como cápsulas de HPMC solo y en combinación con GSK1120212.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Durante la Parte A, una cohorte de sujetos recibió una dosis única de GSK2118436 solo (Día 1) y luego dosis repetidas de GSK1120212 (Día 2 a Día 15). El régimen de dosificación de GSK1120212 fue de dosificación continua. Se administró una segunda dosis única de GSK2118436 el día 15 de forma concomitante con GSK1120212. El día 16 al día 28 fue un período de lavado, durante el cual no se administró ningún medicamento del estudio. A partir del día 29, los sujetos que eligieron continuar participando en el estudio recibieron dosis de GSK2118436. La dosis de GSK2118436 después del día 29 podría modificarse según los datos emergentes del estudio BRF112680 realizado por primera vez en humanos. La dosis puede aumentarse a un nivel de dosis que se haya completado y determinado como menor o igual a la dosis máxima tolerada en ese estudio.

La Parte B del estudio inscribió cohortes en dosis crecientes para identificar un conjunto de dosis permitidas que se expandirían en la Parte C. Los sujetos se inscribieron en un diseño de cohorte 3+3, con niveles de dosis provisionales de ambos medicamentos. La decisión con respecto a la escalada a los siguientes niveles de dosis de GSK1120212 y GSK2118436 se guió además por un modelo de regresión logística bayesiana. La primera cohorte comenzó con dosis bajas de ambos fármacos. Se estudiaron dosis de hasta 300 mg/día para GSK2118436 y hasta 3 mg QD para GSK1120212. La dosis inicial podría reducirse según los datos emergentes de otros estudios y de la Parte A.

Cohortes de expansión inscritos en la Parte C a niveles de dosis de GSK2118436 y GSK1120212 como se define en la Parte B. Una de las dosis seleccionadas podría incluir GSK2118436 administrado como monoterapia a una dosis tolerable (menor o igual a la dosis máxima tolerada) determinada en BRF112680. La Parte C fue una parte del estudio de Fase II de etiqueta abierta y aleatoria, y consistió en cohortes de expansión que investigaron 2 a 3 niveles de dosis de GSK2118436 y GSK1120212 en combinación, y GSK2118436 administrado como monoterapia. Los sujetos se asignaron a los brazos de tratamiento de forma aleatoria para comparar la tolerabilidad y la seguridad. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de la población, la actividad clínica, la durabilidad de la respuesta y la seguridad de GSK2118436 y GSK1120212 dosificados por vía oral en combinación y GSK2118436 como monoterapia.

La Parte D consistió en la evaluación de la farmacocinética de las cápsulas de GSK2118436 HPMC administradas como monoterapia y en combinación con GSK1120212. La farmacocinética de GSK2118436 se evaluó después de una dosis única el día 1 y después de la dosis repetida (día 21) y se comparó entre la combinación y la monoterapia. También se evaluó la farmacocinética de GSK1120212. La seguridad, la tolerabilidad y la actividad clínica se evaluaron en 4 cohortes de dosificación. Estas cohortes podrían ampliarse para obtener datos de seguridad adicionales. Los sujetos fueron aleatorizados a diferentes cohortes.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

430

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Australia
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90025
        • Novartis Investigative Site
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94115
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Novartis Investigative Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Lutherville-Timonium, Maryland, Estados Unidos, 21093
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
        • Novartis Investigative Site
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
        • Novartis Investigative Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-4009
        • Novartis Investigative Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios clave de inclusión:

  • Capaz de dar su consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
  • Hombre o mujer de 18 años o más; capaz de tragar y retener la medicación oral.
  • Melanoma o cáncer colorrectal con mutación BRAF positiva; se pueden considerar otros tipos de tumores con mutación BRAF positiva.
  • Enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
  • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 o 1 para las Partes A y B. Los sujetos con un Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 2 o menos pueden ingresar en la Parte C con la aprobación del monitor médico.
  • Aceptar los requisitos de anticoncepción.
  • Producto de calcio fósforo inferior a 4,0mmol2/L2.
  • Función adecuada del sistema de órganos.

Criterios clave de exclusión:

  • Actualmente recibe terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica).
  • Parte A y Parte B: Exposición previa a inhibidores de BRAF o MEK a menos que esté aprobado por GSK Medical Monitor.
  • Parte C: exposición previa a inhibidores de BRAF o MEK. Terapia previa contra el cáncer en el entorno metastásico, con la excepción de hasta un régimen de quimioterapia y/o interleucina-2 (IL-2).
  • Parte D: exposición previa a inhibidores de BRAF. Se requiere un período de lavado de 6 semanas para ipilimumab.
  • Recibió un fármaco contra el cáncer en investigación dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de la administración del fármaco del estudio --- deben haber pasado al menos 14 días entre la última dosis del fármaco contra el cáncer en investigación anterior y la primera dosis de fármaco de estudio.
  • Uso actual de un medicamento prohibido o requiere alguno de estos medicamentos durante el tratamiento con el fármaco del estudio.
  • Uso actual de la warfarina terapéutica.
  • Cualquier cirugía mayor, radioterapia o inmunoterapia en las últimas 4 semanas. Radioterapia limitada en las últimas 2 semanas.
  • Regímenes de quimioterapia con toxicidad retardada en las últimas 4 semanas. Regímenes de quimioterapia administrados de forma continua o semanal con un potencial limitado de toxicidad retardada en las últimas 2 semanas.
  • Toxicidad no resuelta mayor que el National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events versión 4 Grado 1 de la terapia anticancerígena anterior, excepto la alopecia.
  • Antecedentes de oclusión de venas retinianas, retinopatía serosa central o glaucoma.
  • Factores predisponentes a la oclusión de la vena retiniana, incluida la hipertensión no controlada, la diabetes no controlada, la hiperlipidemia no controlada y la coagulopatía.
  • Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de oclusión de la vena retiniana o retinopatía serosa central.
  • Presión intraocular superior a 21 mm Hg medida por tonografía.
  • Glaucoma diagnosticado dentro del mes anterior al Día 1 del estudio.
  • Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
  • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C.
  • Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central.
  • Metástasis cerebrales no tratadas o sintomáticas, enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal. Los sujetos que están en una dosis estable de corticosteroides durante más de 1 mes o sin corticosteroides durante 2 semanas pueden inscribirse con la aprobación del monitor médico. No se permite que los sujetos reciban fármacos antiepilépticos inductores de enzimas.

  • Se excluyen los sujetos con metástasis cerebrales, a menos que

    a. Todas las lesiones conocidas deben ser tratadas previamente con cirugía o radiocirugía estereotáctica, y- b. Las lesiones cerebrales, si todavía están presentes, deben confirmarse como estables (es decir, sin aumento en el tamaño de la lesión) durante ≥90 días antes de la primera dosis en el estudio (debe documentarse con dos resonancias magnéticas o tomografías computarizadas consecutivas con contraste), y c. Asintomático sin requerimiento de corticosteroides durante ≥ 30 días antes de la primera dosis en el estudio, y d. Sin anticonvulsivos inductores de enzimas durante ≥ 30 días antes de la primera dosis en el estudio.

  • Antecedentes de abuso de alcohol o drogas en los 6 meses anteriores a la selección.
  • Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
  • Intervalo QTc mayor o igual a 480 ms.
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas.
  • Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association.
  • Morfología anormal de la válvula cardíaca (los sujetos con anomalías mínimas pueden ingresar al estudio con la aprobación del monitor médico.
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes.
  • metástasis cardiacas
  • Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los fármacos o excipientes del estudio.
  • Hembra gestante o lactante.
  • Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo.
  • Diabetes no controlada, hipertensión u otras condiciones médicas que puedan interferir con la evaluación de la toxicidad.
  • Sujetos con deficiencia conocida de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: NO_ALEATORIZADO
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Brazo Parte A
Día 1: GSK2118436 75 mg; Día 2 a Día 16: GSK1120212 2 mg; Día 15: GSK2118436 75 mg + GSK1120212 2 mg Interacción fármaco-fármaco
Droga: GSK2118436
GSK2118436 es un inhibidor potente y selectivo de la actividad de la quinasa BRAF con un modo de acción consistente con la inhibición competitiva del trifosfato de adenosina.
Droga: GSK1120212
GSK1120212 es un inhibidor potente y altamente selectivo de la activación de MEK1/2 y la actividad quinasa.
EXPERIMENTAL: Parte B del brazo
GSK2118436 + GSK1120212 Aumento de dosis a una dosis combinada máxima tolerada
Droga: GSK2118436
GSK2118436 es un inhibidor potente y selectivo de la actividad de la quinasa BRAF con un modo de acción consistente con la inhibición competitiva del trifosfato de adenosina.
EXPERIMENTAL: Brazo Parte C
Expansión de cohorte GSK2118436 + GSK1120212 para seguridad y eficacia
Droga: GSK2118436
GSK2118436 es un inhibidor potente y selectivo de la actividad de la quinasa BRAF con un modo de acción consistente con la inhibición competitiva del trifosfato de adenosina.
Droga: GSK1120212
GSK1120212 es un inhibidor potente y altamente selectivo de la activación de MEK1/2 y la actividad quinasa.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Parte A: Concentración plasmática máxima (Cmax) de una dosis única de dabrafenib administrada sola y en combinación con trametnib
Periodo de tiempo: Día 15
Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de dabrafenib y sus metabolitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) y desmetil-dabrafenib (GSK2167542) antes de la dosis y a los 1, 2, 3, 4, 6, 8 , 10 y 24 horas después de la administración de dabrafenib. A partir de la curva de concentración plasmática-tiempo, se determinó el parámetro PK Cmax mediante análisis no compartimental estándar usando WinNonlin. Los datos de Cmax se informan como medias geométricas de mínimos cuadrados.
Día 15
Parte A: AUC (0-t) y AUC (0-inf) de dabrafenib y sus metabolitos
Periodo de tiempo: Día 15
Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de dabrafenib y sus metabolitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) y desmetil-dabrafenib (GSK2167542) antes de la dosis y a los 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la administración de dabrafenib. El AUC se define como el área bajo la curva de concentración-tiempo de dabrafenib como una medida de la exposición al fármaco. AUC (0-inf) se define como el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero (antes de la dosis) extrapolada a un tiempo infinito. AUC (0-t) se define como el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero (antes de la dosis) hasta el último tiempo de concentración cuantificable. Las fechas se informan como medias geométricas de mínimos cuadrados.
Día 15
Parte B: Número de participantes con cualquier evento adverso (AE) o evento adverso grave (SAE)
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Un AA se define como cualquier signo (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad (nuevo o exacerbado) desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con el uso de un medicamento. Un SAE se define como cualquier evento médico adverso que, a cualquier dosis, resulte en la muerte, ponga en peligro la vida, requiera hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, resulte en discapacidad/incapacidad, sea una anomalía congénita/defecto de nacimiento, o sea un evento de posible daño hepático inducido por fármacos.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Parte B: Número de participantes con cambio de grado de toxicidad química en el peor de los casos desde el inicio
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Los parámetros de química clínica se resumieron de acuerdo con el grado de Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de los Institutos Nacionales del Cáncer (NCI), versión 4.0. Grado 1, leve; Grado 2, Moderado; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a Grado 3 o Grado 4. Se asumió que los participantes a los que les faltaba la calificación inicial tenían una calificación inicial de 0. Todos los aumentos fueron un aumento en la calificación desde la línea base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Parte B: número de participantes con cambio de química en el peor de los casos desde el inicio con respecto al rango normal
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Para los parámetros de química clínica que no se calificaron de acuerdo con los criterios NCI CTCAE, se evaluaron los cambios por encima (Alto) y por debajo (Bajo) del rango normal. Se asumió que los participantes a los que les faltaba el valor de referencia estaban dentro del rango normal. Los participantes se contaron dos veces si el sujeto "disminuyó a bajo" y aumentó a alto" durante el período posterior a la línea de base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Parte B: número de participantes con cambio de grado de toxicidad hematológica en el peor de los casos desde el inicio
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Los parámetros hematológicos se resumieron de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 4.0. Grado 1, leve; Grado 2, Moderado; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a Grado 3 o Grado 4. Se asumió que los participantes a los que les faltaba la calificación inicial tenían una calificación inicial de 0. Todos los aumentos fueron un aumento en la calificación desde la línea base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Parte B: número de participantes con cambio hematológico en el peor de los casos desde el inicio con respecto al rango normal
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Para los parámetros de Hematología que no se clasificaron de acuerdo con los criterios NCI CTCAE, se evaluaron los cambios por encima (Alto) y por debajo (Bajo) del rango normal. Se asumió que los participantes a los que les faltaba el valor de referencia estaban dentro del rango normal. Los participantes se contaron dos veces si el sujeto "disminuyó a bajo" y aumentó a alto" durante el período posterior a la línea de base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Parte B: número de participantes con el cambio indicado en el peor de los casos desde el inicio en la frecuencia cardíaca y la presión arterial
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
La presión arterial y la frecuencia cardíaca se resumieron según el grado NCI CTCAE, versión 4.0. Grado 1, leve; Grado 2, Moderado; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a G3 o G4. La medición de la presión arterial incluyó la presión arterial sistólica (PAS, milímetros de mercurio [mmHg]) y la PA diastólica (PAD). La frecuencia cardíaca es la medida de los latidos del corazón por minuto (lpm). Se presentan cambios en la frecuencia cardíaca, ya sea disminución a <60 lpm, cambio a normal o sin cambios, o aumento a >100 lpm.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 8 años)
Parte C (aleatoria): número de participantes con melanoma metastásico mutante BRAF con la mejor respuesta general según la evaluación del investigador
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera evidencia documentada de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada (hasta aproximadamente 7 años)
La mejor respuesta global se define como la respuesta completa (CR: la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier adenopatía patológica debe tener <10 milímetros [mm] en el eje corto.) o respuesta parcial (RP: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma basal de las diámetros [por ejemplo, cambio porcentual desde la línea de base]). Los participantes con respuestas desconocidas o faltantes se consideraron como no respondedores. Para que se le asigne un estado de PR o CR, se debe haber realizado una evaluación de confirmación de la enfermedad no menos de 28 días después de que se cumplieron por primera vez los criterios de respuesta. La respuesta fue evaluada por un investigador según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.
Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera evidencia documentada de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada (hasta aproximadamente 7 años)
Parte C (aleatoria): número de participantes con melanoma metastásico mutante BRAF con la mejor respuesta general evaluada por revisión central independiente cegada (BICR)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera evidencia documentada de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada (hasta aproximadamente 19 meses)
La mejor respuesta global se define como la respuesta completa (CR: la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico debe tener <10 mm en el eje corto.) o respuesta parcial (RP: al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales [p. , cambio porcentual desde la línea de base]). Los participantes con respuestas desconocidas o faltantes se consideraron como no respondedores. Para que se le asigne un estado de PR o CR, se debe haber realizado una evaluación de confirmación de la enfermedad no menos de 28 días después de que se cumplieron por primera vez los criterios de respuesta. La respuesta fue evaluada por BICR según RECIST, versión 1.1.
Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera evidencia documentada de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada (hasta aproximadamente 19 meses)
Parte C (cruce): número de participantes con melanoma metastásico mutante BRAF con la mejor respuesta general según la evaluación del investigador
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera evidencia documentada de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada (hasta aproximadamente 7 años)
La mejor respuesta global se define como la respuesta completa (CR: la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico debe tener <10 mm en el eje corto.) o respuesta parcial (RP: al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales [p. , cambio porcentual desde la línea de base]). Los participantes con respuestas desconocidas o faltantes se consideraron como no respondedores. Para que se le asigne un estado de PR o CR, se debe haber realizado una evaluación de confirmación de la enfermedad no menos de 28 días después de que se cumplieron por primera vez los criterios de respuesta. La respuesta fue evaluada por un investigador según RECIST, versión 1.1.
Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera evidencia documentada de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada (hasta aproximadamente 7 años)
Parte C (aleatoria): Supervivencia sin progresión (PFS) según la evaluación del investigador
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 7 años)
La SLP se define como el intervalo entre la fecha de aleatorización y la fecha más temprana de EP o muerte por cualquier causa. La DP se basó en evidencia radiográfica o fotográfica, y las evaluaciones fueron realizadas por el investigador de acuerdo con RECIST, versión 1.1. La PD se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (p. ej., cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como el menor suma de los diámetros registrados desde el inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un incremento absoluto desde el nadir de 5 mm. Los participantes que recibieron terapia contra el cáncer antes de la fecha de los eventos documentados fueron censurados en la última evaluación adecuada antes del inicio de la terapia. Si el participante no tenía una fecha documentada de los eventos, la SLP y la supervivencia se censuraron en la fecha de la última evaluación adecuada.
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 7 años)
Parte C (cruce): Supervivencia sin progresión (SLP) según la evaluación del investigador
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad (PD) o muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 7 años)
La SLP se define como el intervalo entre la primera dosis del medicamento del estudio y la fecha más temprana de EP o muerte por cualquier causa. La DP se basó en evidencia radiográfica o fotográfica, y las evaluaciones fueron realizadas por el investigador de acuerdo con RECIST, versión 1.1. La PD se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (p. ej., cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como el menor suma de los diámetros registrados desde el inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un incremento absoluto desde el nadir de 5 mm. Los participantes recibieron terapia contra el cáncer antes de la fecha de los eventos documentados y censurados en la última evaluación adecuada, antes del inicio de la terapia. Si el participante no tenía una fecha documentada de los eventos, la SLP y la supervivencia se censuraron en la fecha de la última evaluación adecuada.
Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad (PD) o muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 7 años)
Parte C (aleatoria): Supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por la revisión central independiente cegada (BICR)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad (PD) o muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 19 meses)
La SLP se define como el intervalo entre la fecha de aleatorización y la fecha más temprana de EP o muerte por cualquier causa. La DP se basó en evidencia radiográfica o fotográfica, y las valoraciones fueron realizadas por el BICR según RECIST, versión 1.1. La PD se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (p. ej., cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como el menor suma de los diámetros registrados desde el inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un incremento absoluto desde el nadir de 5 mm. Los participantes que recibieron terapia contra el cáncer antes de la fecha de los eventos documentados fueron censurados en la última evaluación adecuada antes del inicio de la terapia. Si el participante no tenía una fecha documentada de los eventos, la SLP y la supervivencia se censuraron en la fecha de la última evaluación adecuada
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad (PD) o muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 19 meses)
Parte C (aleatoria): duración de la respuesta evaluada por el investigador y la revisión central independiente cegada (BICR)
Periodo de tiempo: Primera evidencia documentada de PR o RC hasta la fecha del primer signo documentado de progresión de la enfermedad o la fecha de muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 19 meses)
Duración de la respuesta para participantes con CR (la desaparición de todas las lesiones diana). Cualquier ganglio linfático patológico debe tener <10 mm en el eje corto.) o PR (al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros en la línea de base [p. ej., cambio porcentual desde el inicio]) se define como el tiempo desde la primera evidencia documentada de una RP o RC hasta el primer signo documentado de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa. La PD se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (p. ej., cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como el menor suma de los diámetros registrados desde el inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un incremento absoluto desde el nadir de 5 mm.
Primera evidencia documentada de PR o RC hasta la fecha del primer signo documentado de progresión de la enfermedad o la fecha de muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 19 meses)
Parte C (aleatoria): número de participantes con cualquier evento adverso (AE) o evento adverso grave (SAE)
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Un AA se define como cualquier signo (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad (nuevo o exacerbado) desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con el uso de un medicamento. Un SAE es cualquier suceso médico adverso que, a cualquier dosis, resulte en la muerte, ponga en peligro la vida, requiera hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, resulte en discapacidad/incapacidad, sea una anomalía congénita/defecto de nacimiento, o sea un evento de posible uso de drogas. -Daño hepático inducido.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte C (aleatoria): número de participantes con cambio de grado de toxicidad química en el peor de los casos desde el inicio
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Los parámetros de química clínica se resumieron de acuerdo con el grado de Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de los Institutos Nacionales del Cáncer (NCI), versión 4.0. Grado 1, leve; Grado 2, Moderado; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a Grado 3 o Grado 4. Se asumió que los participantes a los que les faltaba la calificación inicial tenían una calificación inicial de 0. Todos los aumentos fueron un aumento en la calificación desde la línea base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte C (aleatoria): Número de participantes con cambio de química en el peor de los casos desde el inicio con respecto al rango normal
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Para los parámetros de química clínica que no se calificaron de acuerdo con los criterios NCI CTCAE, se evaluaron los cambios por encima (Alto) y por debajo (Bajo) del rango normal. Se asumió que los participantes a los que les faltaba el valor de referencia estaban dentro del rango normal. Los participantes se contaron dos veces si el sujeto "disminuyó a bajo" y aumentó a alto" durante el período posterior a la línea de base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte C (aleatoria): número de participantes con cambio de grado de toxicidad hematológica en el peor de los casos desde el inicio
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Los parámetros hematológicos se resumieron de acuerdo con el grado CTCAE de los Institutos Nacionales del Cáncer (NCI), versión 4.0. Grado 1, leve; Grado 2, Moderado; Grado 3, Severo; Grado 4, potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento de Grado 3 o Grado 4. Se asumió que los participantes a los que les faltaba la calificación inicial tenían una calificación inicial de 0. Todos los aumentos fueron un aumento en la calificación desde la línea base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte C (aleatoria): número de participantes con cambio hematológico en el peor de los casos desde el inicio con respecto al rango normal
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Para los parámetros de Hematología que no se clasificaron de acuerdo con los criterios NCI CTCAE, se evaluaron los cambios por encima (Alto) y por debajo (Bajo) del rango normal. Se asumió que los participantes a los que les faltaba el valor de referencia estaban dentro del rango normal. Los participantes se contaron dos veces si el sujeto "disminuyó a bajo" y aumentó a alto" durante el período posterior a la línea de base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte C (aleatoria): número de participantes con el cambio indicado en el peor de los casos desde el inicio en la frecuencia cardíaca y la presión arterial
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
La presión arterial se resumió de acuerdo con el grado CTCAE de los Institutos Nacionales del Cáncer (NCI), versión 4.0. Grado 1, leve; Grado 2, Moderado; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a G3 o G4.lood la medición de la presión incluyó la presión arterial sistólica (PA, milímetro de mercurio [mmHg]) y la PA diastólica (PAD). El cambio en el peor de los casos desde la línea de base se calculó como el valor posterior a la línea de base menos el valor de la línea de base. La frecuencia cardíaca es la medida de los latidos del corazón por minuto (lpm). Se presentan cambios en la frecuencia cardíaca, ya sea disminución a <60 lpm, cambio a normal o sin cambios, o aumento a >100 lpm.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte D (analito=GSK2118436): concentración plasmática máxima (Cmax) de una dosis única y repetida de dabrafenib solo y en combinación con trametinib
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 21
Se evaluó el parámetro PK Cmax. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de dabrafenib el día 1 y el día 21 antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas (24 horas el día 1 únicamente). ) administración posterior a la dosis. A partir de la curva de concentración plasmática-tiempo, se determinó el parámetro PK tmax mediante análisis no compartimental estándar utilizando WinNonlin. Los datos de Cmax se informan como medias geométricas de mínimos cuadrados.
Día 1 y Día 21
Parte D (analito=GSK2118436): Tmax de una dosis única y repetida de dabrafenib solo y en combinación con trametinib
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 21
tmax se define como el tiempo de ocurrencia de Cmax. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de dabrafenib el día 1 y el día 21 antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas (24 horas solo el día 1) después de la dosis. -administración de dosis. A partir de la curva de concentración plasmática-tiempo, se determinó el parámetro PK tmax mediante análisis no compartimental estándar utilizando WinNonlin.
Día 1 y Día 21
Parte D (analito=GSK2118436): AUC (0-tau) y AUC (0-inf) de dosis únicas y repetidas de dabrafenib solo y en combinación con trametinib
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 21
Los parámetros farmacocinéticos se determinaron para el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero (antes de la dosis) hasta el último tiempo de concentración cuantificable AUC (0-tau) y desde el tiempo cero (antes de la dosis) extrapolados hasta el tiempo infinito AUC (0-tau). inf). Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de los metabolitos de dabrafenib el día 1 y el día 21 antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas (24 horas solo el día 1). ) administración posterior a la dosis.
Día 1 y Día 21
Parte D: Número de participantes con cualquier evento adverso (AE) o evento adverso grave (SAE)
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Un AA se define como cualquier signo (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad (nuevo o exacerbado) desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con el uso de un medicamento. Un SAE es cualquier evento médico adverso que, a cualquier dosis, resulte en la muerte, ponga en peligro la vida, requiera hospitalización o la prolongación de la hospitalización existente, resulte en discapacidad/incapacidad, sea una anomalía congénita/defecto de nacimiento, o sea un evento para una posible droga. -Daño hepático inducido.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte D: número de participantes con cambio de grado de toxicidad química en el peor de los casos desde el inicio
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Los parámetros de química clínica se resumieron de acuerdo con el grado de Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de los Institutos Nacionales del Cáncer (NCI), versión 4.0. Grado 1, leve; Grado 2, Moderado; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a Grado 3 o Grado 4. Se asumió que los participantes a los que les faltaba la calificación inicial tenían una calificación inicial de 0. Todos los aumentos fueron un aumento en la calificación desde la línea base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte D: número de participantes con cambio de química en el peor de los casos desde el inicio con respecto al rango normal
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Para los parámetros de química clínica que no se calificaron de acuerdo con los criterios NCI CTCAE, se evaluaron los cambios por encima (Alto) y por debajo (Bajo) del rango normal. Se asumió que los participantes a los que les faltaba el valor de referencia estaban dentro del rango normal. Los participantes se contaron dos veces si el sujeto "disminuyó a bajo" y aumentó a alto" durante el período posterior a la línea de base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte D: número de participantes con cambio de grado de toxicidad hematológica en el peor de los casos desde el inicio
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Los parámetros hematológicos se resumieron de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 4.0. Grado 1, leve; Grado 2, Moderado; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a Grado 3 o Grado 4. Se asumió que los participantes a los que les faltaba la calificación inicial tenían una calificación inicial de 0. Todos los aumentos fueron un aumento en la calificación desde la línea base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte D: número de participantes con cambio hematológico en el peor de los casos desde el inicio con respecto al rango normal
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Para los parámetros de Hematología que no se clasificaron de acuerdo con los criterios NCI CTCAE, se evaluaron los cambios por encima (Alto) y por debajo (Bajo) del rango normal. Se asumió que los participantes a los que les faltaba el valor de referencia estaban dentro del rango normal. Los participantes se contaron dos veces si el sujeto "disminuyó a bajo" y aumentó a alto" durante el período posterior a la línea de base. Sólo análisis descriptivo.
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
Parte D: número de participantes con el cambio indicado en el peor de los casos desde el inicio en la frecuencia cardíaca y la presión arterial
Periodo de tiempo: Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)
La presión arterial se resumió de acuerdo con el grado CTCAE de los Institutos Nacionales del Cáncer (NCI), versión 4.0. Grado 1, leve; Grado 2, Moderado; Grado 3 (G3), Grave; Grado 4 (G4), potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5, Muerte. Los datos se presentan solo para aquellos parámetros para los que se produjo un aumento a G3 o G4.lood la medición de la presión incluyó la presión arterial sistólica (PA, milímetro de mercurio [mmHg]) y la PA diastólica (PAD). El cambio en el peor de los casos desde la línea de base se calculó como el valor posterior a la línea de base menos el valor de la línea de base. La frecuencia cardíaca es la medida de los latidos del corazón por minuto (lpm). Se presentan cambios en la frecuencia cardíaca, ya sea disminución a <60 lpm, cambio a normal o sin cambios, o aumento a >100 lpm
Desde el inicio (día 1) hasta la visita de seguimiento (hasta aproximadamente 7 años)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Parte A: concentración en estado estacionario de trametinib con administración concomitante de dabrafenib
Periodo de tiempo: Día 15 y Día 16
La concentración plasmática en estado estacionario (Css) de trametinib con la administración concomitante de dabrafenib se evaluó el día 15 y el día 16. En estado estacionario, la cantidad de fármaco administrado (en un período de tiempo dado) es igual a la cantidad de fármaco eliminado.
Día 15 y Día 16
Parte B: AUC [0-tau] de dabrafenib (DAB) y su metabolito en combinación con trametinib
Periodo de tiempo: Día 15 y Día 21
Se evaluó el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero (antes de la dosis) hasta el último tiempo de concentración cuantificable (AUC [0-tau]). Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de dabrafenib y sus metabolitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) y desmetil-dabrafenib (GSK2167542) el día 15 antes de la dosis y el día 21 antes de la dosis y a los 1, 2 , 4, 6 y 8 horas después de la administración de la dosis.
Día 15 y Día 21
Parte B: Concentración previa a la dosis (mínima) al final del intervalo de dosificación (Ctau) y concentración plasmática máxima (Cmax) de dabrafenib y su metabolito en combinación con trametinib
Periodo de tiempo: Día 15 y Día 21
Se evaluaron la concentración previa a la dosis (mínima) al final del intervalo de dosificación (Ctau) y la concentración plasmática máxima (Cmax) para dabrafenib en plasma (DAB) luego de la administración repetida de dosis de DAB en combinación con trametinib (T). La concentración mínima se define como el nivel plasmático de un producto farmacéutico medido justo antes de la siguiente dosis. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de los metabolitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) y desmetil-dabrafenib (GSK2167542) de dabrafenib el día 15 antes de la dosis y el día 21 antes de la dosis y en 1, 2, 4, 6 y 8 horas después de la administración de la dosis.
Día 15 y Día 21
Parte B: Tmax de dabrafenib y su metabolito en combinación con trametinib
Periodo de tiempo: Día 15 y Día 21
El tmax se define como el tiempo de aparición de Cmax. Ese tmax se evaluó para dabrafenib en plasma (DAB) luego de dosis repetidas de dabrafenib 75 y 150 mg BID administrados en combinación con trametinib. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de los metabolitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) y desmetil-dabrafenib (GSK2167542) de dabrafenib el día 15 antes de la dosis y el día 21 antes de la dosis y en 1, 2, 4, 6 y 8 horas después de la administración de la dosis.
Día 15 y Día 21
Parte B (analito=GSK1120212): evaluación del AUC (0-tau) de trametinib en combinación con dabrafenib
Periodo de tiempo: Día 15 y Día 21
El AUC (0-tau) se define como el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el momento cero (antes de la dosis) hasta el último momento de concentración cuantificable. Se evaluó el AUC (0-tau) para trametinib en plasma luego de la administración repetida de dosis de trametinib en combinación con dabrafenib. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de los metabolitos de dabrafenib el día 15 antes de la dosis y el día 21 antes de la dosis y 1, 2, 4, 6 y 8 horas después de la administración de la dosis.
Día 15 y Día 21
Parte B (analito=GSK1120212): evaluaciones de Ctau y Cmax de trametinib en combinación con dabrafenib
Periodo de tiempo: Día 15 y Día 21
Se evaluaron la concentración previa a la dosis (mínima) al final del intervalo de dosificación (Ctau) y la concentración plasmática máxima (Cmax) para trametinib en plasma luego de la administración repetida de trametinib en combinación con dabrafenib. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de los metabolitos de dabrafenib el día 15 antes de la dosis o el día 21 antes de la dosis y 1, 2, 4, 6 y 8 horas después de la administración de la dosis.
Día 15 y Día 21
Parte B (analito=GSK1120212): evaluación de Tmax de trametinib en combinación con dabrafenib
Periodo de tiempo: Día 15 y Día 21
El tmax se define como el tiempo de ocurrencia de Cmax. El parámetro farmacocinético para tmax se evaluó para trametinib en plasma luego de la administración repetida de dosis de trametinib en combinación con dabrafenib. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de los metabolitos de dabrafenib el día 15 antes de la dosis o el día 21 antes de la dosis y 1, 2, 4, 6 y 8 horas después de la administración de la dosis.
Día 15 y Día 21
Parte B: número de participantes con melanoma metastásico mutante sin BRAFi con la mejor respuesta general según la evaluación del investigador
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera evidencia documentada de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada (hasta aproximadamente 8 años)
La mejor respuesta global se define como la respuesta completa (CR: la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier adenopatía patológica debe ser <10 milímetros [mm] en el eje corto.) o respuesta parcial (RP: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma basal de las diámetros [por ejemplo, cambio porcentual desde la línea de base]). Los participantes con respuesta desconocida o faltante se consideraron como no respondedores. Para que se le asigne un estado de PR o CR, se debe haber realizado una evaluación de confirmación de la enfermedad no menos de 28 días después de que se cumplieron por primera vez los criterios de respuesta. La respuesta fue evaluada por un investigador según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1. Los participantes sin experiencia previa con BRAFi fueron aquellos con melanoma con mutación positiva en BRAF que no habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.
Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera evidencia documentada de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada (hasta aproximadamente 8 años)
Parte B: Duración de la respuesta evaluada por el investigador en participantes con melanoma metastásico mutante sin BRAFi
Periodo de tiempo: Primera evidencia documentada de PR o RC hasta la fecha de progresión de la enfermedad o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años)
Duración de la respuesta para participantes con CR (la desaparición de todas las lesiones diana). Cualquier ganglio linfático patológico debe tener <10 mm en el eje corto.) o PR (al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros en la línea de base [p. ej., cambio porcentual desde el inicio]) se define como el tiempo desde la primera evidencia documentada de una RP o RC hasta el primer signo documentado de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa. La PD se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (p. ej., cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como el menor suma de los diámetros registrados desde el inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un incremento absoluto desde el nadir de 5 mm. Los participantes sin experiencia previa con BRAFi fueron aquellos con melanoma con mutación positiva en BRAF que no habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.
Primera evidencia documentada de PR o RC hasta la fecha de progresión de la enfermedad o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años)
Parte B: Supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador en participantes con melanoma metastásico mutante sin BRAFi
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 8 años)
La SLP se define como el intervalo entre la primera dosis del medicamento del estudio y la fecha más temprana de EP o muerte por cualquier causa. La DP se basó en evidencia radiográfica o fotográfica, y las evaluaciones fueron realizadas por el investigador de acuerdo con RECIST, versión 1.1. La PD se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (p. ej., cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como el menor suma de los diámetros registrados desde el inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un incremento absoluto desde el nadir de 5 mm. BRAFi-naïve fueron los participantes con melanoma con mutación BRAF positiva que no habían recibido terapia previa con un inhibidor de BRAF.
Desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 8 años)
Parte B: Supervivencia general (OS) en participantes de melanoma sin tratamiento previo con BRAFi
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la muerte por cualquier causa (hasta 8 años aproximadamente)
La OS se define como el intervalo de tiempo entre la primera dosis del medicamento del estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Para los participantes que no murieron, se censuró la supervivencia general en la fecha del último contacto.
Desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la muerte por cualquier causa (hasta 8 años aproximadamente)
Parte B: Puntuaciones H previas y posteriores a la dosis para participantes individuales
Periodo de tiempo: Detección y progresión de la enfermedad (hasta aproximadamente 8 años)
p-ERK y p-AKT, biomarcadores en biopsias tumorales, se evaluaron en participantes con cáncer colorrectal mutante BRAF. La puntuación H, que es una puntuación compuesta que comprende la intensidad y el porcentaje de tinción, es un método para evaluar la cantidad de proteína o fosfoproteína presente en una muestra de biopsia. La puntuación se obtiene mediante la fórmula: (3 * porcentaje de núcleos que se tiñen fuertemente) + (2 * porcentaje de núcleos que se tiñen moderadamente) + (porcentaje de núcleos que se tiñen débilmente). El puntaje H varía de 0 a 300, con un puntaje de 0 que representa la ausencia de cualquiera de las proteínas objetivo y un puntaje H de 300 que representa la tinción máxima y la intensidad de la proteína objetivo.
Detección y progresión de la enfermedad (hasta aproximadamente 8 años)
Parte C (aleatoria): Supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 7 años)
OS se define como el intervalo de tiempo entre la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa. Para los participantes que no murieron, se censuró la supervivencia general en la fecha del último contacto. Al calcular la supervivencia global, se incluyeron las muertes después del cruce.
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 7 años)
Parte C: Concentraciones plasmáticas de dabrafenib y sus metabolitos
Periodo de tiempo: Día 15, semana 8, semana 16, semana 24, semana 32, semana 40, semana 48 y semana 56
Las concentraciones plasmáticas de dabrafenib y sus metabolitos hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) y desmetil-dabrafenib (GSK2167542) se evaluaron después de la dosis diaria de dabrafenib y trametinib.
Día 15, semana 8, semana 16, semana 24, semana 32, semana 40, semana 48 y semana 56
Parte C: Concentraciones plasmáticas de trametinib
Periodo de tiempo: Día 15, semana 8, semana 16, semana 24, semana 32, semana 40, semana 48 y semana 56
Las concentraciones plasmáticas de trametinib se evaluaron después de la dosis diaria de dabrafenib y trametinib.
Día 15, semana 8, semana 16, semana 24, semana 32, semana 40, semana 48 y semana 56
Parte C: Depuración oral (CL/F) de dabrafenib y trametinib
Periodo de tiempo: Día 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40 y Semana 48
El aclaramiento oral (CL/F) de dabrafenib y trametinib se evaluó mediante un enfoque poblacional. El aclaramiento oral (CL/F) se define como el volumen aparente de plasma en el compartimento vascular depurado del fármaco por unidad de tiempo mediante los procesos de metabolismo y excreción. Para dabrafenib, el CL/F de la población se define como CL/F inducible y no inducible. Dado que dabrafenib induce su propio metabolismo, el aclaramiento oral total en el estado estacionario incluye un componente no inducido (día 1) y un componente inducido, según lo estimado por un modelo farmacocinético poblacional.
Día 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40 y Semana 48
Parte C: Volumen de distribución oral (V/F) de dabrafenib y trametinib
Periodo de tiempo: Día 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40 y Semana 48
El volumen de distribución oral (V/F) de dabrafenib y trametinib se evaluó mediante un enfoque poblacional. El volumen de distribución oral (V/F) se define como el volumen aparente de distribución en el compartimento central.
Día 15, Semana 8, Semana 16, Semana 24, Semana 32, Semana 40 y Semana 48
Parte D: Cmax de metabolitos de dabrafenib
Periodo de tiempo: Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
La concentración máxima (Cmax) de los metabolitos de dabrafenib hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) y desmetil-dabrafenib (GSK2167542) después de dosis únicas y repetidas de DAB solo y en combinación con trametinib se midió el día 1 y el día 21. .
Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
Parte D: Tmax de metabolitos de dabrafenib
Periodo de tiempo: Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
El tiempo hasta la Cmax (tmax) de los metabolitos de DAB hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) y desmetil-dabrafenib (GSK2167542) después de dosis únicas y repetidas de DAB solo y en combinación con trametinib se midió el Día 1 y el Día 21
Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
Parte D: Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de los metabolitos de dabrafenib
Periodo de tiempo: Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) desde antes de la dosis hasta el intervalo de dosificación (AUC[0-tau]), desde antes de la dosis hasta el último tiempo de concentración cuantificable (AUC[0-tau]), y desde antes de la Se midió la dosis extrapolada al infinito (AUC[0-inf]) de los metabolitos DAB hidroxi-dabrafenib (GSK2285403), carboxi-dabrafenib (GSK2298683) y desmetil-dabrafenib (GSK2167542) después de dosis únicas y repetidas de DAB solo y en combinación con trametinib en el día 1 y el día 21.
Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
Parte D: Evaluación de Cmax de Trametinib
Periodo de tiempo: Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
La Cmax de trametinib después de una dosis única y repetida en combinación con DAB se observó el día 1 y el día 21. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de dabrafenib en el día 1 y el día 21 antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas (solo el día 1) después de la dosis. administración de dosis. A partir de la curva de concentración plasmática-tiempo, el parámetro farmacocinético tmax se determinó mediante un análisis no compartimental estándar con WinNonlin. no recibió trametinib hasta el día 29; por lo tanto, la Cmax no se analizó en estos participantes en los días 1 y 21.
Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
Parte D: Evaluación Tmax de Trametinib
Periodo de tiempo: Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
El tmax de trametinib después de una dosis única y repetida en combinación con dabrafenib (DAB) se observó el día 1 y el día 21. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de dabrafenib en el día 1 y el día 21 antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas (solo el día 1) después de la dosis. administración de dosis. A partir de la curva de concentración plasmática-tiempo, el parámetro farmacocinético tmax se determinó mediante un análisis no compartimental estándar con WinNonlin. no recibió trametinib hasta el día 29; por lo tanto, tmax no se analizó en estos participantes en los días 1 y 21.
Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
Parte D: Evaluación del área bajo la curva de concentración-tiempo de trametinib
Periodo de tiempo: Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
Se observó el AUC(0-tau) después de una dosis única y repetida de teametinib solo y en combinación con dabrafenib en el día 1 y el día 21. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de dabrafenib en el día 1 y el día 21 antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas (solo el día 1) después de la dosis. administración de dosis. A partir de la curva de concentración plasmática-tiempo, el parámetro farmacocinético tmax se determinó mediante un análisis no compartimental estándar con WinNonlin. no recibió trametinib hasta el día 29; por lo tanto, el AUC(0-tau) no se analizó en estos participantes en los días 1 y 21.
Día 1: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis. Día 21: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la dosis
Parte D: número de participantes con la mejor respuesta general evaluada por el investigador en participantes
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera evidencia documentada de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada (hasta aproximadamente 7 años)
La mejor respuesta global se define como la respuesta completa (CR: la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier adenopatía patológica debe ser <10 milímetros [mm] en el eje corto.) o respuesta parcial (RP: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma basal de las diámetros [por ejemplo, cambio porcentual desde la línea de base]). Para que se le asigne un estado de PR o CR, se debe realizar una evaluación de confirmación de la enfermedad no menos de 28 días después de que se cumplan por primera vez los criterios de respuesta. La respuesta fue evaluada por un investigador según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.
Desde la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera evidencia documentada de una respuesta completa o respuesta parcial confirmada (hasta aproximadamente 7 años)
Parte D: Duración de la respuesta evaluada por el investigador
Periodo de tiempo: Primera evidencia documentada de PR o RC hasta la fecha de progresión de la enfermedad o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 7 años)
Duración de la respuesta para participantes con CR (la desaparición de todas las lesiones diana). Cualquier ganglio linfático patológico debe tener <10 mm en el eje corto.) o PR (al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros en la línea de base [p. ej., cambio porcentual desde el inicio]) se define como el tiempo desde la primera evidencia documentada de una RP o RC hasta el primer signo documentado de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa. La PD se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (p. ej., cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como el menor suma de los diámetros registrados desde el inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un incremento absoluto desde el nadir de 5 mm.
Primera evidencia documentada de PR o RC hasta la fecha de progresión de la enfermedad o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 7 años)
Parte D: Supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 7 años)
La SLP se define como el intervalo entre la fecha de aleatorización y la fecha más temprana de EP o muerte por cualquier causa. La DP se basó en evidencia radiográfica o fotográfica, y las evaluaciones fueron realizadas por el investigador de acuerdo con RECIST, versión 1.1. La PD se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros registrada desde que comenzó el tratamiento (p. ej., cambio porcentual desde el nadir, donde el nadir se define como el menor suma de los diámetros registrados desde el inicio del tratamiento). Además, la suma debe tener un incremento absoluto desde el nadir de 5 mm.
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa (hasta aproximadamente 7 años)
Parte D: Supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la muerte por cualquier causa (hasta 7 años aproximadamente)
OS se define como el intervalo de tiempo entre la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa. Para los participantes que no murieron, se censuró la supervivencia general en la fecha del último contacto.
Desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la muerte por cualquier causa (hasta 7 años aproximadamente)

Colaboradores e Investigadores

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Publicaciones y enlaces útiles

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Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

26 de marzo de 2010

Finalización primaria (ACTUAL)

31 de mayo de 2012

Finalización del estudio (ACTUAL)

27 de febrero de 2018

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de febrero de 2010

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de febrero de 2010

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

19 de febrero de 2010

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

5 de julio de 2019

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de junio de 2019

Última verificación

1 de junio de 2019

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

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  • 113220

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La disponibilidad de datos de este ensayo está de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

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