维利帕尼和替莫唑胺治疗急性白血病患者

纳入标准：

• 组织学或细胞学证实诊断为以下之一：

  • 复发或难治性急性髓性白血病 (AML)；患有急性早幼粒细胞白血病 t(15;17) 的患者必须在维甲酸 (ATRA)、砷和 gemtuzumab ozogamycin 治疗失败后才有资格（患者应该对所有三种药物都耐药——缺乏持久的血液学反应或复发并完全缓解 [CR]持续时间少于 6 个月）
  • 复发性或难治性前 B 细胞或 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)；费城染色体阳性 (Ph+) ALL [t(9;22)] 患者将符合条件，前提是他们对至少 2 种不同的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 失败（不耐受/耐药）或具有与 TKI 耐药相关的突变(T315I)
  • 处于加速期或急变期的慢性粒细胞白血病 (CML)；患者失败（耐药/不耐受）至少 2 种不同的 TKIs 或具有与 TKIs 耐药性相关的突变 (T315I)
  • 慢性粒单核细胞白血病 2 (CMML-2) 定义为骨髓中原始细胞（包括早单核细胞）> 10% 或外周血中原始细胞（包括早单核细胞）> 5-19%
  • 在先前的骨髓增生异常 (MDS) 或骨髓增生性疾病 (MPD) 的背景下出现的 AML
  • 治疗相关的 AML
  • 由于不良细胞遗传学或分子标记（fms 相关酪氨酸激酶 3 [FLT3] 内部串联重复 [ITD]+）等不良风险特征而不适合诱导化疗的 60 岁及以上成人未经治疗的 AML，或不愿接受强化诱导化疗；不良细胞遗传学：复杂核型（>= 3 条染色体异常）、5q-、7q-、9q-、20q-、abn12p、+21、+8、t(6;9)、t(6;11)、t(11) ;19), -7, -5, inv3/t(3;3), abn11q23, abn17p, abn21q
  • 由于包括不良细胞遗传学在内的不良风险特征而不适合诱导化疗的 60 岁及以上成人未经治疗的 ALL [t(4;11); t(1;19)、亚双倍体]或不愿接受强化诱导化疗； Ph+ ALL [t(9;22)] 患者将符合条件，前提是他们至少对 2 种不同的 TKI 失败（不耐受/耐药）或具有与 TKI 耐药相关的突变 (T315I)

• 以前的治疗

  • 只有接受过或不符合既定治疗方案（包括适用时的干细胞移植）的患者才能参加本研究
  • 患者可能接受过任何数量的既往化疗方案，其中可能包括同种异体或自体移植，前提是维持体能状态和器官功能
  • 先前的细胞毒性化疗应该至少在研究治疗前 3 周完成，放疗至少 2 周（如果最后一个方案包括卡莫司汀 [BCNU] 或丝裂霉素 C）和所有不良事件（不包括脱发、痤疮、皮疹） ) 由于药物给药时间早于 3 周以上，应恢复至 =< 1 级；预计患有血液系统恶性肿瘤的患者在进入研究时会出现血液系统异常；这些异常被认为主要与潜在的白血病有关，不被视为毒性 (AE)，不需要解决 =< 1 级
  • 患者应在研究治疗前至少 1 周停止服用所有生物制剂，包括造血生长因子、伊马替尼或类似的 TKI，并且由于 1 周前给药药物引起的所有不良事件（不包括脱发、痤疮、皮疹）应恢复至 =< 1 年级；由于只有处于加速期/母细胞期的晚期 Ph+ ALL 和 CML 患者才有资格参加本研究，因此选择这种短时间停用 TKI 以避免白血病快速进展；如果使用羟基脲、皮质类固醇或白细胞去除术来控制原始细胞计数，患者必须在研究开始治疗前 >= 24 小时
  • 接受过自体干细胞移植 (ASCT) 的患者符合条件，前提是他们距离干细胞输注 >= 4 周并且符合其他资格标准
  • 接受同种异体干细胞移植 (alloSCT) 的患者如果在干细胞输注后 >= 60 天，没有移植物抗宿主病的证据，并且所有免疫抑制治疗 >= 2 周，则符合条件
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 患者必须能够吞服药片
• 总胆红素或直接胆红素 < 2 mg/dl
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 5 X 机构正常上限
• 肌酐 < 2 毫克/分升
• 有生育能力的女性患者必须进行阴性妊娠试验
• 有生育能力的女性患者和男性患者必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及之后的 30 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 患者可能未接受任何其他研究药物，或同步化疗、放疗或免疫治疗
• 任何先前使用替莫唑胺治疗
• 患有活动性中枢神经系统白血病的患者被排除在该临床试验之外，因为他们可能会出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估；有中枢神经系统 (CNS) 白血病病史但入组时无活动性疾病的患者符合条件
• 白细胞增多症 > 30,000 个原始细胞/ul； （如果使用羟基脲、皮质类固醇或白细胞去除术来控制原始细胞计数，则患者必须在研究开始治疗前 >= 24 小时停止）；一旦患者开始接受研究治疗，就应避免使用羟基脲，但是，对于患有快速增殖性疾病的患者，如果有必要控制上升的白细胞 (WBC) 或白细胞停滞，则允许在治疗第 1 至 12 天使用羟基脲； WBC 无需达到 30,000/ul 即可在方案第 1-12 天开始使用羟基脲；在此期间开始使用羟基脲的决定由主治医师自行决定
• 归因于与本研究中使用的 ABT-888 或替莫唑胺具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 活动性、不受控制的感染；接受积极治疗并用抗生素控制感染的患者符合条件
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 ABT-888 治疗，则应停止母乳喂养
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者（HIV 检测不会作为筛选的一部分进行）接受联合抗逆转录病毒治疗，不包括齐多夫定或 starvudine，或未接受或不愿暂停抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染患者将符合条件他们的分化簇 (CD)4 细胞计数大于 250/mm3； CD4 计数等于或小于 250/mm3 的 HIV 感染患者将被排除在外