Велипариб и темозоломид в лечении больных острым лейкозом

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз одного из следующих заболеваний:

  • Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ); пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом t(15;17) должны быть неэффективными при лечении третиноином (ATRA), мышьяком и гемтузумабом озогамицином (пациенты должны быть невосприимчивы ко всем трем препаратам - отсутствие стойкого гематологического ответа или рецидив с полной ремиссией [CR] продолжительность менее 6 месяцев)
  • Рецидивирующий или рефрактерный пре-В- или Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ); пациенты с филадельфийской хромосомой-позитивной (Ph+) ALL [t(9;22)] будут иметь право на участие при условии, что они неэффективны (непереносимость/резистентность) как минимум к 2 различным ингибиторам тирозинкиназы (TKI) или имеют мутацию, связанную с устойчивостью к TKI. (Т315И)
  • Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ) в акселерационной или бластной фазе; пациенты не смогли (резистентность/непереносимость) как минимум 2 различных ИТК или имеют мутацию, связанную с устойчивостью к ИТК (T315I)
  • Хронический миеломоноцитарный лейкоз-2 (ХММЛ-2), определяемый как наличие > 10% бластов (включая промоноциты) в костном мозге или > 5-19% бластов (включая промоноциты) в периферической крови
  • ОМЛ, возникающий на фоне предшествующей миелодисплазии (МДС) или миелопролиферативного заболевания (МПЗ)
  • ОМЛ, связанный с терапией
  • Нелеченый ОМЛ у взрослых в возрасте 60 лет и старше, которые не являются кандидатами на индукционную химиотерапию из-за особенностей низкого риска, включая неблагоприятную цитогенетическую или молекулярную маркировку (fms-связанная тирозинкиназа 3 [FLT3] внутренняя тандемная дупликация [ITD]+), или нежелание проходить интенсивную индукционную химиотерапию; неблагоприятная цитогенетика: сложный кариотип (>= 3 хромосомных аномалий), 5q-, 7q-, 9q-, 20q-, abn12p, +21, +8, t(6;9), t(6;11), t(11 ;19), -7, -5, inv3/t(3;3), abn11q23, abn17p, abn21q
  • Нелеченный ОЛЛ у взрослых в возрасте 60 лет и старше, которым не показана индукционная химиотерапия из-за признаков низкого риска, включая неблагоприятную цитогенетическую природу [t(4;11); t(1;19), гиподиплоидия] или нежелание получать интенсивную индукционную химиотерапию; пациенты с Ph+ ALL [t(9;22)] будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они не дали результата (непереносимость/резистентность) как минимум 2 различным ИТК или имеют мутацию, связанную с устойчивостью к ИТК (T315I).

• Предыдущая терапия

  • В это исследование могут быть включены только пациенты, которые получали или не соответствуют установленным лечебным схемам, включая трансплантацию стволовых клеток, когда это применимо.
  • Пациенты могут получить любое количество предшествующих режимов химиотерапии, которые могут включать аллогенную или аутологичную трансплантацию, при условии, что функциональное состояние и функция органов сохраняются.
  • Предыдущая цитотоксическая химиотерапия должна быть завершена по крайней мере за 3 недели, а лучевая терапия - по крайней мере за 2 недели до лечения в исследовании (6 недель, если последняя схема лечения включала кармустин [BCNU] или митомицин С) и все нежелательные явления (исключая алопецию, акне, сыпь). ) из-за препаратов, введенных более 3 недель назад, должно восстановиться до =< степени 1; ожидается, что пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями будут иметь гематологические отклонения при включении в исследование; эти аномалии, которые, как считается, в первую очередь связаны с лежащим в основе лейкозом, не считаются токсичностью (AE) и не должны разрешаться до =< степени 1
  • Пациенты должны прекратить прием всех биологических агентов, включая гемопоэтические факторы роста, иматиниб или аналогичные ИТК, по крайней мере, за 1 неделю до лечения в исследовании, и все побочные эффекты (за исключением алопеции, акне, сыпи), вызванные препаратами, введенными более чем за 1 неделю до этого, должны пройти. до =< 1 класса; поскольку только пациенты с прогрессирующим Ph+ ОЛЛ и ХМЛ в фазе акселерации/взрыва подходят для этого исследования, этот короткий период без ИТК был выбран, чтобы избежать быстрого прогрессирования лейкемии; при использовании гидроксимочевины, кортикостероидов или лейкофереза ​​для контроля количества бластов пациенты должны прекратить лечение >= 24 часов до начала лечения в исследовании
  • Пациенты, перенесшие аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК), имеют право на участие в программе при условии, что они находятся >= 4 недель после инфузии стволовых клеток и соответствуют другим критериям приемлемости.
  • Пациенты, перенесшие аллогенную ТСК (аллоТСК), имеют право на участие, если они >= 60 дней после инфузии стволовых клеток, не имеют признаков реакции «трансплантат против хозяина» и >= 2 недели не принимают всю иммуносупрессивную терапию.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Пациенты должны уметь глотать таблетки
• Общий или прямой билирубин < 2 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) < 5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин < 2 мг/дл
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность.
• Женщины-пациенты детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 30 дней после него; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты или одновременную химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию.
• Любое предшествующее лечение темозоломидом
• Пациенты с активным лейкозом центральной нервной системы исключены из этого клинического исследования, поскольку у них может развиться прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затруднит оценку неврологических и других нежелательных явлений; пациенты с лейкемией центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе, но без активного заболевания на момент регистрации имеют право
• Гиперлейкоцитоз > 30 000 бластов/мкл; (при использовании гидроксимочевины, кортикостероидов или лейкофереза ​​для контроля количества бластов пациенты должны прекратить лечение >= 24 часов до начала лечения в исследовании); как только пациент начинает лечение в рамках исследования, следует избегать использования гидроксимочевины, однако для пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием использование гидроксимочевины разрешено в дни лечения с 1 по 12, если возникает необходимость контролировать рост лейкоцитов (лейкоцитов) или лейкостаз; лейкоциты не обязательно должны достигать 30 000/мкл, чтобы начать гидроксимочевину в дни протокола 1-12; решение о начале приема гидроксимочевины в это время остается на усмотрение лечащего врача.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу АБТ-888 или темозоломиду, использованным в этом исследовании.
• Активная, неконтролируемая инфекция; пациенты с инфекцией, получающие активное лечение и контролируемые антибиотиками, имеют право
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает АБТ-888
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не будет проводиться в рамках скрининга), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, за исключением зидовудина или старвудина, или ВИЧ-инфицированные пациенты, не получающие или не желающие приостановить антиретровирусную терапию, будут иметь право на участие в программе при условии, что их количество клеток кластера дифференцировки (CD)4 превышает 250/мм3; ВИЧ-инфицированные пациенты с числом CD4, равным или менее 250/мм3, будут исключены.