Veliparib und Temozolomid bei der Behandlung von Patienten mit akuter Leukämie

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen:

  • rezidivierende oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML); Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie t(15;17) müssen Tretinoin (ATRA), Arsen und Gemtuzumab Ozogamycin versagt haben, um geeignet zu sein (Patienten sollten gegenüber allen drei Wirkstoffen refraktär sein – kein dauerhaftes hämatologisches Ansprechen oder Rückfall mit vollständiger Remission [CR] Dauer von weniger als 6 Monaten)
  • rezidivierende oder refraktäre akute lymphoblastische Prä-B- oder T-Zell-Leukämie (ALL); Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) ALL [t(9;22)] sind förderfähig, sofern sie bei mindestens 2 verschiedenen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) versagt haben (Intoleranz/Resistenz) oder eine Mutation aufweisen, die mit einer Resistenz gegen TKIs assoziiert ist (T315I)
  • Chronische myeloische Leukämie (CML) in akzelerierter oder blastischer Phase; Patienten versagten (Resistenz/Intoleranz) bei mindestens 2 verschiedenen TKIs oder haben eine Mutation, die mit einer Resistenz gegen TKIs assoziiert ist (T315I)
  • Chronische myelomonozytäre Leukämie-2 (CMML-2), definiert als > 10 % Blasten (einschließlich Promonozyten) im Knochenmark oder > 5-19 % Blasten (einschließlich Promonozyten) im peripheren Blut
  • AML, die im Rahmen einer vorangegangenen Myelodysplasie (MDS) oder myeloproliferativen Störung (MPD) auftritt
  • Therapiebedingte AML
  • Unbehandelte AML bei Erwachsenen ab 60 Jahren, die aufgrund von Merkmalen mit geringem Risiko, einschließlich ungünstiger Zytogenetik oder molekularer Marker (fms-related tyrosine kinase 3 [FLT3] internal tandem duplication [ITD]+), keine Kandidaten für eine Induktionschemotherapie sind oder sind nicht bereit, eine intensive Induktionschemotherapie zu erhalten; ungünstige Zytogenetik: komplexer Karyotyp (>= 3 Chromosomenanomalien), 5q-, 7q-, 9q-, 20q-, abn12p, +21, +8, t(6;9), t(6;11), t(11). ;19), -7, -5, inv3/t(3;3), abn11q23, abn17p, abn21q
  • Unbehandelte ALL bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter, die aufgrund von Merkmalen mit geringem Risiko, einschließlich ungünstiger Zytogenetik, keine Kandidaten für eine Induktionschemotherapie sind [t(4;11); t(1;19), Hypodyploidie] oder nicht bereit sind, eine intensive Induktionschemotherapie zu erhalten; Patienten mit Ph+ ALL [t(9;22)] sind förderfähig, sofern sie bei mindestens 2 verschiedenen TKIs versagt haben (Intoleranz/Resistenz) oder eine Mutation aufweisen, die mit einer Resistenz gegen TKIs (T315I) verbunden ist.

• Vorherige Therapie

  • In diese Studie können nur Patienten aufgenommen werden, die etablierte Heilbehandlungen erhalten haben oder für diese nicht in Frage kommen, einschließlich gegebenenfalls einer Stammzelltransplantation
  • Die Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata erhalten haben, die eine allogene oder autologe Transplantation umfassen können, vorausgesetzt, dass der Leistungsstatus und die Organfunktion erhalten bleiben
  • Eine vorherige zytotoxische Chemotherapie sollte mindestens 3 Wochen und eine Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor der Behandlung in der Studie (6 Wochen, wenn das letzte Regime Carmustin [BCNU] oder Mitomycin C umfasste) und alle Nebenwirkungen (außer Alopezie, Akne, Hautausschlag) abgeschlossen worden sein ) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 3 Wochen zuvor verabreicht wurden, sollte sich auf =< Grad 1 erholen; bei Patienten mit hämatologischen Malignomen wird erwartet, dass sie bei Studieneintritt hämatologische Anomalien aufweisen; Diese Anomalien, von denen angenommen wird, dass sie hauptsächlich mit der zugrunde liegenden Leukämie zusammenhängen, werden nicht als Toxizitäten (AE) betrachtet und müssen nicht auf =< Grad 1 aufgelöst werden
  • Die Patienten sollten die Einnahme aller biologischen Wirkstoffe, einschließlich hämatopoetischer Wachstumsfaktoren, Imatinib oder ähnlicher TKI, mindestens 1 Woche vor der Behandlung in der Studie abbrechen, und alle unerwünschten Ereignisse (außer Alopezie, Akne, Hautausschlag) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 1 Woche zuvor verabreicht wurden, sollten sich erholen bis =< Klasse 1; Da nur Patienten mit fortgeschrittener Ph+ ALL und CML in der akzelerierten/Blasten-Phase für diese Studie in Frage kommen, wurde diese kurze Periode ohne TKI ausgewählt, um ein schnelles Fortschreiten der Leukämie zu vermeiden; Bei Verwendung von Hydroxyharnstoff, Kortikosteroiden oder Leukopherese zur Kontrolle der Blastenzahl müssen die Patienten >= 24 Stunden vor Beginn der Behandlung in der Studie ausgeschaltet sein
  • Patienten, die sich einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie >= 4 Wochen von der Stammzellinfusion entfernt sind und andere Zulassungskriterien erfüllen
  • Patienten, die sich einer allogenen SCT (alloSCT) unterzogen haben, sind geeignet, wenn sie >= 60 Tage nach der Stammzellinfusion sind, keine Anzeichen einer Graft-versus-Host-Erkrankung haben und >= 2 Wochen von jeglicher immunsuppressiven Therapie abgesetzt sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Patienten müssen Tabletten schlucken können
• Gesamt- oder direktes Bilirubin < 2 mg/dl
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin < 2 mg/dl
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Patientinnen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 30 Tage danach einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen oder gleichzeitig eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie
• Jede frühere Behandlung mit Temozolomid
• Patienten mit aktiver Leukämie des Zentralnervensystems sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie möglicherweise eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde; Patienten mit Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte, aber ohne aktive Krankheit zum Zeitpunkt der Einschreibung, sind teilnahmeberechtigt
• Hyperleukozytose mit > 30.000 Blasten/ul; (bei Verwendung von Hydroxyharnstoff, Kortikosteroiden oder Leukopherese zur Kontrolle der Blastenzahl müssen die Patienten >= 24 Stunden vor Beginn der Behandlung in der Studie ausgeschaltet sein); Sobald der Patient mit der Behandlung in der Studie beginnt, sollte die Anwendung von Hydroxyharnstoff vermieden werden, jedoch ist die Anwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit sich schnell ausbreitender Krankheit an den Behandlungstagen 1 bis 12 erlaubt, wenn es notwendig wird, einen Anstieg der weißen Blutkörperchen (WBC) oder Leukostase zu kontrollieren; die WBC muss nicht 30.000/ul erreichen, um während der Tage 1–12 des Protokolls mit Hydroxyharnstoff zu beginnen; die Entscheidung, während dieser Zeit mit Hydroxyharnstoff zu beginnen, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ABT-888 oder Temozolomid zurückzuführen sind, die in dieser Studie verwendet wurden
• Aktive, unkontrollierte Infektion; Patienten mit einer Infektion, die aktiv behandelt und mit Antibiotika kontrolliert werden, sind geeignet
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit ABT-888 behandelt wird
• Patienten, die bekanntermaßen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind (HIV-Tests werden nicht als Teil des Screenings durchgeführt) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie, ausschließlich Zidovudin oder Starvudin, oder HIV-infizierte Patienten, die die antiretrovirale Therapie nicht erhalten oder bereit sind, diese auszusetzen, sind unter der Voraussetzung förderfähig ihre Differenzierungscluster (CD)4-Zellzahl ist größer als 250/mm3; HIV-infizierte Patienten mit einer CD4-Zahl von gleich oder weniger als 250/mm3 werden ausgeschlossen