Veliparib y temozolomida en el tratamiento de pacientes con leucemia aguda

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de uno de los siguientes:

  • Leucemia mieloide aguda (AML) recidivante o refractaria; los pacientes con leucemia promielocítica aguda t(15;17) deben haber fracasado con tretinoína (ATRA), arsénico y gemtuzumab ozogamicina para ser elegibles (los pacientes deben ser refractarios a los tres agentes: ausencia de respuesta hematológica duradera o recaída con remisión completa [RC] duración inferior a 6 meses)
  • Leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células pre-B o T recidivante o refractaria; Los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) [t(9;22)] serán elegibles siempre que hayan fracasado (intolerancia/resistencia) al menos con 2 inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) diferentes o tengan una mutación asociada con la resistencia a los TKI. (T315I)
  • leucemia mielógena crónica (LMC) en fase acelerada o blástica; los pacientes fracasaron (resistencia/intolerancia) al menos a 2 TKI diferentes o tienen una mutación asociada con la resistencia a los TKI (T315I)
  • Leucemia mielomonocítica crónica-2 (CMML-2) definida como tener > 10 % de blastos (incluidos los promonocitos) en la médula ósea o > 5-19 % de blastos (incluidos los promonocitos) en la sangre periférica
  • AML que surge en el contexto de antecedentes de mielodisplasia (MDS) o trastorno mieloproliferativo (MPD)
  • LMA relacionada con la terapia
  • LMA no tratada en adultos de 60 años de edad y mayores que no son candidatos para la quimioterapia de inducción debido a características de bajo riesgo que incluyen citogenética adversa o marcadores moleculares (duplicación interna en tándem de tirosina quinasa 3 [FLT3] relacionada con fms [ITD]+), o son no dispuesto a recibir quimioterapia de inducción intensiva; citogenética adversa: cariotipo complejo (>= 3 anomalías cromosómicas), 5q-, 7q-, 9q-, 20q-, abn12p, +21, +8, t(6;9), t(6;11), t(11 ;19), -7, -5, inv3/t(3;3), abn11q23, abn17p, abn21q
  • LLA no tratada en adultos de 60 años de edad y mayores que no son candidatos para la quimioterapia de inducción debido a características de bajo riesgo que incluyen citogenética adversa [t(4;11); t(1;19), hipodiploidía] o no están dispuestos a recibir quimioterapia de inducción intensiva; los pacientes con Ph+ ALL [t(9;22)] serán elegibles siempre que hayan fallado (intolerancia/resistencia) al menos a 2 TKI diferentes o tengan una mutación asociada con la resistencia a los TKI (T315I)

• Terapia previa

  • Solo los pacientes que hayan recibido o no sean elegibles para regímenes curativos establecidos, incluido el trasplante de células madre cuando corresponda, pueden inscribirse en este estudio.
  • Los pacientes pueden haber recibido cualquier número de regímenes de quimioterapia anteriores, que pueden incluir trasplante alogénico o autólogo, siempre que se mantenga el estado funcional y la función del órgano.
  • La quimioterapia citotóxica previa debe haberse completado al menos 3 semanas y la radioterapia al menos 2 semanas antes del tratamiento en el estudio (6 semanas si el último régimen incluía carmustina [BCNU] o mitomicina C) y todos los eventos adversos (excluyendo alopecia, acné, erupción cutánea). ) debido a los agentes administrados más de 3 semanas antes debería recuperarse a =< grado 1; se espera que los pacientes con neoplasias malignas hematológicas presenten anomalías hematológicas al ingresar al estudio; estas anomalías, que se cree que están relacionadas principalmente con la leucemia subyacente, no se consideran toxicidades (AA) y no es necesario que se resuelvan a =< grado 1
  • Los pacientes deben dejar de tomar todos los agentes biológicos, incluidos los factores de crecimiento hematopoyético, imatinib o TKI similares, al menos 1 semana antes del tratamiento en el estudio y deben recuperarse todos los eventos adversos (excepto alopecia, acné, erupción cutánea) debido a los agentes administrados más de 1 semana antes. a =< grado 1; dado que solo los pacientes con LLA Ph+ avanzada y LMC en fase acelerada/blástica son elegibles para este estudio, este breve período sin TKI se seleccionó para evitar la progresión rápida de la leucemia; si usa hidroxiurea, corticosteroides o leucoféresis para el control del recuento de blastos, los pacientes deben estar apagados >= 24 horas antes de comenzar el tratamiento en el estudio
  • Los pacientes que se han sometido a un trasplante autólogo de células madre (ASCT, por sus siglas en inglés) son elegibles siempre que hayan pasado >= 4 semanas desde la infusión de células madre y cumplan con otros criterios de elegibilidad
  • Los pacientes que se han sometido a un SCT alogénico (aloSCT) son elegibles si tienen >= 60 días después de la infusión de células madre, no tienen evidencia de enfermedad de injerto contra huésped y están >= 2 semanas sin terapia inmunosupresora
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Los pacientes tienen que ser capaces de tragar pastillas.
• Bilirrubina total o directa < 2 mg/dl
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 5 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina < 2 mg/dl
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa
• Las pacientes en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 30 días posteriores; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación, ni quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concurrentes.
• Cualquier tratamiento previo con temozolomida
• Los pacientes con leucemia activa del sistema nervioso central están excluidos de este ensayo clínico porque pueden desarrollar una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; los pacientes con antecedentes de leucemia del sistema nervioso central (SNC) pero sin enfermedad activa en el momento de la inscripción son elegibles
• Hiperleucocitosis con > 30 000 blastos/ul; (si usa hidroxiurea, corticosteroides o leucoféresis para el control del recuento de blastos, los pacientes deben estar desconectados >= 24 horas antes de comenzar el tratamiento en el estudio); una vez que el paciente comienza el tratamiento en el estudio, se debe evitar el uso de hidroxiurea; sin embargo, para los pacientes con enfermedad de proliferación rápida, se permite el uso de hidroxiurea en los días de tratamiento 1 a 12 si es necesario para controlar un aumento de glóbulos blancos (WBC) o leucostasis; el WBC no necesita llegar a 30 000/ul para iniciar la hidroxiurea durante los días 1 a 12 del protocolo; la decisión de iniciar hidroxiurea durante este tiempo queda a criterio del médico tratante
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ABT-888 o temozolomida utilizados en este estudio
• Infección activa no controlada; son elegibles los pacientes con infección en tratamiento activo y controlado con antibióticos
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con ABT-888
• Serán elegibles los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (las pruebas de VIH no se realizarán como parte de la detección) en terapia antirretroviral combinada, excluyendo zidovudina o starvudina, o los pacientes infectados por el VIH que no estén en tratamiento antirretroviral o que no estén dispuestos a suspenderlo serán elegibles siempre que su conteo de células de grupo de diferenciación (CD)4 es superior a 250/mm3; Se excluirán los pacientes infectados por el VIH con un recuento de CD4 igual o inferior a 250/mm3.