Veliparib e Temozolomide nel trattamento di pazienti con leucemia acuta

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di uno dei seguenti:

  • leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria (AML); i pazienti con leucemia promielocitica acuta t(15;17) devono aver fallito tretinoina (ATRA), arsenico e gemtuzumab ozogamicina per essere eleggibili (i pazienti devono essere refrattari a tutti e tre gli agenti-assenza di risposta ematologica duratura o recidiva con remissione completa [CR] durata inferiore a 6 mesi)
  • Leucemia linfoblastica acuta (ALL) a cellule pre-B o T recidivante o refrattaria; i pazienti con LLA positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+) [t(9;22)] saranno eleggibili a condizione che abbiano fallito (intolleranza/resistenza) almeno 2 diversi inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o abbiano una mutazione associata alla resistenza ai TKI (T315I)
  • Leucemia mieloide cronica (LMC) in fase accelerata o blastica; i pazienti hanno fallito (resistenza/intolleranza) almeno 2 diversi TKI o hanno una mutazione associata a resistenza ai TKI (T315I)
  • Leucemia mielomonocitica cronica-2 (CMML-2) definita come presenza di > 10% di blasti (inclusi promonociti) nel midollo osseo o > 5-19% di blasti (inclusi promonociti) nel sangue periferico
  • LMA che si manifesta nel contesto di mielodisplasia antecedente (MDS) o disturbo mieloproliferativo (MPD)
  • AML correlata alla terapia
  • LMA non trattata negli adulti di età pari o superiore a 60 anni che non sono candidati alla chemioterapia di induzione a causa di caratteristiche a basso rischio tra cui citogenetica avversa o marcatori molecolari (duplicazione tandem interna della tirosina chinasi 3 [FLT3] correlata alla fms [ITD]+), o sono non disposto a ricevere una chemioterapia di induzione intensiva; citogenetica avversa: cariotipo complesso (>= 3 anomalie cromosomiche), 5q-, 7q-, 9q-, 20q-, abn12p, +21, +8, t(6;9), t(6;11), t(11 ;19), -7, -5, inv3/t(3;3), abn11q23, abn17p, abn21q
  • LLA non trattata negli adulti di età pari o superiore a 60 anni che non sono candidati alla chemioterapia di induzione a causa di caratteristiche di scarso rischio tra cui citogenetica avversa [t(4;11); t(1;19), ipodiploidia] o non sono disposti a ricevere chemioterapia di induzione intensiva; i pazienti con LLA Ph+ [t(9;22)] saranno eleggibili a condizione che abbiano fallito (intolleranza/resistenza) almeno 2 diversi TKI o abbiano una mutazione associata a resistenza ai TKI (T315I)

• Terapia precedente

  • Solo i pazienti che hanno ricevuto o non sono idonei per regimi curativi stabiliti, incluso il trapianto di cellule staminali ove applicabile, possono essere arruolati in questo studio
  • I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti regimi chemioterapici, che possono includere il trapianto allogenico o autologo, a condizione che il performance status e la funzione degli organi siano mantenuti
  • La precedente chemioterapia citotossica deve essere stata completata almeno 3 settimane e la radioterapia almeno 2 settimane prima del trattamento nello studio (6 settimane se l'ultimo regime includeva carmustina [BCNU] o mitomicina C) e tutti gli eventi avversi (esclusi alopecia, acne, rash ) a causa di agenti somministrati più di 3 settimane prima dovrebbe recuperare a =< grado 1; si prevede che i pazienti con neoplasie ematologiche presentino anomalie ematologiche all'ingresso nello studio; queste anomalie che si ritiene siano principalmente correlate alla leucemia sottostante, non sono considerate tossicità (AE) e non è necessario che si risolvano in =< grado 1
  • I pazienti devono interrompere l'assunzione di tutti gli agenti biologici inclusi fattori di crescita ematopoietici, imatinib o TKI simili, almeno 1 settimana prima del trattamento nello studio e tutti gli eventi avversi (esclusi alopecia, acne, rash) dovuti ad agenti somministrati più di 1 settimana prima dovrebbero riprendersi a =< grado 1; poiché solo i pazienti con LLA Ph+ avanzata e LMC in fase accelerata/blastica sono eleggibili per questo studio, questo breve periodo senza TKI è stato selezionato per evitare una rapida progressione della leucemia; se si utilizzano idrossiurea, corticosteroidi o leucoferesi per il controllo della conta dei blasti, i pazienti devono essere sospesi >= 24 ore prima di iniziare il trattamento nello studio
  • I pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) sono ammissibili a condizione che siano >= 4 settimane dall'infusione di cellule staminali e soddisfino altri criteri di ammissibilità
  • I pazienti sottoposti a SCT allogenico (alloSCT) sono idonei se sono >= 60 giorni dopo l'infusione di cellule staminali, non hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite e sono >= 2 settimane senza alcuna terapia immunosoppressiva
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• I pazienti devono essere in grado di inghiottire le pillole
• Bilirubina totale o diretta < 2 mg/dl
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina < 2 mg/dl
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per i 30 giorni successivi; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitanti
• Qualsiasi precedente trattamento con temozolomide
• I pazienti con leucemia attiva del sistema nervoso centrale sono esclusi da questo studio clinico perché potrebbero sviluppare una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; sono ammissibili i pazienti con una storia di leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) ma nessuna malattia attiva al momento dell'arruolamento
• Iperleucocitosi con > 30.000 blasti/ul; (se si utilizzano idrossiurea, corticosteroidi o leucoferesi per il controllo della conta dei blasti, i pazienti devono essere sospesi >= 24 ore prima di iniziare il trattamento nello studio); una volta che il paziente inizia il trattamento nello studio, l'uso di idrossiurea deve essere evitato, tuttavia, per i pazienti con malattia in rapida proliferazione l'uso di idrossiurea è consentito nei giorni di trattamento da 1 a 12 se diventa necessario controllare un aumento dei globuli bianchi (WBC) o leucostasi; non è necessario che i globuli bianchi raggiungano i 30.000/ul per iniziare l'idrossiurea durante i giorni del protocollo 1-12; la decisione di iniziare l'idrossiurea durante questo periodo è a discrezione del medico curante
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ABT-888 o temozolomide utilizzati in questo studio
• Infezione attiva e incontrollata; sono ammissibili i pazienti con infezione in trattamento attivo e controllati con antibiotici
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ABT-888
• Saranno ammissibili pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota (il test HIV non sarà eseguito come parte dello screening) in terapia antiretrovirale di combinazione, esclusa zidovudina o starvudina, o pazienti con infezione da HIV che non seguono o desiderano sospendere la terapia antiretrovirale, a condizione che la loro conta di cellule del cluster di differenziazione (CD)4 è superiore a 250/mm3; Saranno esclusi i pazienti con infezione da HIV con conta dei CD4 uguale o inferiore a 250/mm3