Veliparib a temozolomid v léčbě pacientů s akutní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza jednoho z následujících:

  • Recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémie (AML); u pacientů s akutní promyelocytární leukémií t(15;17) musí selhat tretinoin (ATRA), arsen a gemtuzumab ozogamycin, aby byli způsobilí (pacienti by měli být refrakterní na všechny tři látky – absence trvalé hematologické odpovědi nebo relaps s kompletní remisí [CR] doba kratší než 6 měsíců)
  • Recidivující nebo refrakterní pre-B- nebo T-buněčná akutní lymfoblastická leukémie (ALL); pacienti s Philadelphia chromozom-pozitivní (Ph+) ALL [t(9;22)] budou způsobilí za předpokladu, že selhali (nesnášenlivost/rezistence) alespoň 2 různých inhibitorů tyrosinkinázy (TKI) nebo mají mutaci spojenou s rezistencí na TKI (T315I)
  • Chronická myeloidní leukémie (CML) v akcelerované nebo blastické fázi; u pacientů selhala (rezistence/nesnášenlivost) alespoň 2 různé TKI nebo mají mutaci spojenou s rezistencí na TKI (T315I)
  • Chronická myelomonocytární leukémie-2 (CMML-2) definovaná jako mající > 10 % blastů (včetně promonocytů) v kostní dřeni nebo > 5-19 % blastů (včetně promonocytů) v periferní krvi
  • AML vznikající na pozadí předchozí myelodysplazie (MDS) nebo myeloproliferativní poruchy (MPD)
  • AML související s terapií
  • Neléčená AML u dospělých ve věku 60 let a starších, kteří nejsou kandidáty na indukční chemoterapii z důvodu málo rizikových vlastností včetně nepříznivých cytogenetických nebo molekulárních markerů (fms-related tyrozinkináza 3 [FLT3] vnitřní tandemová duplikace [ITD]+), nebo jsou neochotu podstoupit intenzivní indukční chemoterapii; nepříznivá cytogenetika: komplexní karyotyp (>= 3 chromozomální abnormality), 5q-, 7q-, 9q-, 20q-, abn12p, +21, +8, t(6;9), t(6;11), t(11 ;19), -7, -5, inv3/t(3;3), abn11q23, abn17p, abn21q
  • Neléčená ALL u dospělých ve věku 60 let a starších, kteří nejsou kandidáty na indukční chemoterapii z důvodu málo rizikových vlastností včetně nepříznivé cytogenetiky [t(4;11); t(1;19), hypodyploidie] nebo nejsou ochotni podstoupit intenzivní indukční chemoterapii; pacienti s Ph+ ALL [t(9;22)] budou způsobilí za předpokladu, že selhali (nesnášenlivost/rezistence) alespoň 2 různých TKI nebo mají mutaci spojenou s rezistencí na TKI (T315I)

• Předchozí terapie

  • Do této studie mohou být zařazeni pouze pacienti, kteří dostali nebo nejsou způsobilí pro zavedené léčebné režimy, včetně transplantace kmenových buněk, pokud je to vhodné.
  • Pacienti mohli podstoupit jakýkoli počet předchozích chemoterapeutických režimů, které mohou zahrnovat alogenní nebo autologní transplantaci, za předpokladu, že je zachován výkonnostní stav a funkce orgánů
  • Předchozí cytotoxická chemoterapie by měla být dokončena alespoň 3 týdny a radioterapie alespoň 2 týdny před léčbou ve studii (6 týdnů, pokud poslední režim zahrnoval karmustin [BCNU] nebo mitomycin C) a všechny nežádoucí účinky (kromě alopecie, akné, vyrážky ) kvůli látkám podaným o více než 3 týdny dříve by se měl obnovit na =< stupeň 1; u pacientů s hematologickými malignitami se očekává, že budou mít hematologické abnormality při vstupu do studie; tyto abnormality, o kterých se předpokládá, že primárně souvisejí se základní leukémií, se nepovažují za toxicitu (AE) a nemusí se upravit na =< stupeň 1
  • Pacienti by měli přestat užívat všechna biologická léčiva včetně hematopoetických růstových faktorů, imatinibu nebo podobných TKI alespoň 1 týden před léčbou ve studii a všechny nežádoucí příhody (kromě alopecie, akné, vyrážky) způsobené látkami podanými o více než 1 týden dříve by se měly zotavit do =< stupeň 1; protože pro tuto studii jsou vhodní pouze pacienti s pokročilou Ph+ ALL a CML v akcelerované/blastické fázi, bylo vybráno toto krátké období bez TKI, aby se zabránilo rychlé progresi leukémie; pokud ke kontrole počtu blastů používají hydroxymočovinu, kortikosteroidy nebo leukoferézu, pacienti musí být mimo léčbu >= 24 hodin před zahájením léčby ve studii
  • Pacienti, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT), jsou způsobilí za předpokladu, že jim uplynuly >= 4 týdny od infuze kmenových buněk a splňují další kritéria způsobilosti.
  • Pacienti, kteří podstoupili alogenní SCT (alloSCT), jsou způsobilí, pokud jsou >= 60 dní po infuzi kmenových buněk, nemají žádné známky reakce štěpu proti hostiteli a jsou >= 2 týdny bez jakékoli imunosupresivní léčby
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pacienti musí být schopni polykat pilulky
• Celkový nebo přímý bilirubin < 2 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 5 X institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin < 2 mg/dl
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test
• Pacientky ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 30 dní poté; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky nebo souběžnou chemoterapii, radiační terapii nebo imunoterapii
• Jakákoli předchozí léčba temozolomidem
• Pacienti s aktivní leukémií centrálního nervového systému jsou z této klinické studie vyloučeni, protože se u nich může vyvinout progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; pacienti s anamnézou leukémie centrálního nervového systému (CNS), ale bez aktivního onemocnění v době zařazení, jsou způsobilí
• Hyperleukocytóza s > 30 000 blasty/ul; (pokud používáte hydroxymočovinu, kortikosteroidy nebo leukoferézu pro kontrolu počtu blastů, pacienti musí být mimo >= 24 hodin před zahájením léčby ve studii); jakmile pacient zahájí léčbu ve studii, je třeba se vyvarovat použití hydroxymočoviny, avšak u pacientů s rychle proliferujícím onemocněním je použití hydroxymočoviny povoleno ve dnech léčby 1 až 12, pokud je nutné kontrolovat rostoucí počet bílých krvinek (WBC) nebo leukostázu; WBC nemusí dosáhnout 30 000/ul k zahájení hydroxymočoviny během protokolárních dnů 1-12; rozhodnutí o zahájení podávání hydroxyurey během této doby je na uvážení ošetřujícího lékaře
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ABT-888 nebo temozolomid použitým v této studii
• Aktivní, nekontrolovaná infekce; způsobilí pacienti s infekcí v aktivní léčbě a kontrolovaní antibiotiky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ABT-888
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) infikovaní (testování HIV se nebude provádět jako součást screeningu) na kombinované antiretrovirové léčbě, s výjimkou zidovudinu nebo starvudinu, nebo pacienti infikovaní HIV, kteří neužívají antiretrovirovou léčbu nebo ji nechtějí přerušit, budou způsobilí za předpokladu, že počet jejich shluků diferenciačních (CD)4 buněk je větší než 250/mm3; Pacienti infikovaní HIV s počtem CD4 rovným nebo nižším než 250/mm3 budou vyloučeni