银屑病炎症和全身合并症

银屑病是最普遍的免疫介导性皮肤病，影响着世界上 2-4% 的人口。 严重的银屑病是一种影响患者身心健康的致残性疾病，其对生活质量的影响与糖尿病、类风湿性关节炎和癌症等其他主要疾病相似。 银屑病是一种典型的 Th-1 和 Th-17 炎症性疾病，表明先天免疫和适应性免疫之间存在复杂的相互作用。 虽然银屑病的病因尚未完全阐明，但根据现有知识，很明显银屑病是一种涉及遗传、代谢和免疫机制以及环境因素的复杂性状。 此外，人们越来越认识到银屑病不仅仅是一种皮肤病，而且可能与其他合并症有关，例如银屑病关节炎、克罗恩病、代谢综合征和心血管疾病。 其中一些合并症通常在银屑病发作数年后才出现临床症状，并且经常在患有严重疾病的患者中发现。 此外，最近，基于大量银屑病患者的研究表明，严重的银屑病与死亡率增加有关，并且发现 CVD 是最常见的死亡原因。 代谢综合征 代谢综合征是 II 型糖尿病（或胰岛素抵抗）、高血压、向心性肥胖和合并高脂血症（LDL 升高；HDL 降低；甘油三酯升高）的组合。 在美国，代谢综合征的患病率估计高达人口的 15%。 肥胖症是代谢综合症的主要特征，被称为西方世界的现代“流行病”。 代谢综合征成分与 CVD 风险增加有关，CVD 仍然是西方世界的主要死亡原因。 有趣的是，炎症也与代谢综合征的病理生理学有关。 鉴定了 Th-1 和 Th-17 细胞和细胞因子以及其他脂肪细胞衍生的细胞因子脂肪因子和激素。 过多的银屑病患者是肥胖的，有趣的是，最近 3 期研究中患者的平均体重约为 90 公斤。 银屑病与其合并症之间的机制联系 可能由 TNF 介导的低度炎症被怀疑是解释流行病学研究中发现的牛皮癣与其合并症，尤其是代谢综合征之间关联的生物学合理性。 在理解这些明显不同的疾病的免疫学方面取得的进展已经发现了共同的生理途径。 很明显，许多不同的组织和器官具有共同的血液供应，并且可以通过体循环暴露于增加水平的炎性细胞因子、趋化因子和其他介质。 “银屑病肥胖症”被认为是代谢综合征和心血管疾病的关键联系。 过去，唯一已知的脂肪组织功能是储存能量和产生游离脂肪酸。 然而，对脂肪组织作用的研究急剧增加导致目前认为脂肪组织是一种活跃的内分泌器官，具有许多分泌产物，包括脂肪因子和其他细胞因子。 此外，现在它也被认为是先天免疫系统的一部分。 脂肪细胞因子在胰岛素抵抗和相关代谢并发症（如血脂异常、高血压和早发性心脏病）的发病机制中发挥重要作用。 TNF 是破坏胰岛素受体信号传导的主要介质。 预防合并症 鉴于银屑病炎症的慢性性质以及代谢综合征和 CVD 发展的挥之不去的过程，最重要的问题是有效、长期控制银屑病是否可以预防、逆转或减轻这些合并症病态。

为什么这个试验很重要？ 目前，我们不知道牛皮癣作为一种炎症性疾病有多“深”。

炎症细胞（巨噬细胞）在牛皮癣的皮损中增加，深入到深层真皮/脂肪组织界面。 巨噬细胞被假定为脂肪组织中增加的细胞，在肥胖的情况下，巨噬细胞会产生过量的 TNF，从而直接导致脂肪细胞中的胰岛素受体信号传导中断。 皮肤病变中炎症的扩展很可能会继续进入脂肪，常​​见的炎症回路会导致皮肤病和肥胖/代谢综合征，这在银屑病患者中很常见。

然而，出于本研究的目的，我们认为皮肤中的脂肪组织是一个不同于表皮和真皮的功能区室，并且脂肪区室中脂肪因子和其他介质的产生不仅可以驱动代谢紊乱，而且还影响心血管疾病的系统性风险。 我们认为，治疗这种疾病的原发部位、皮肤损伤的表皮和真皮的炎症可能对其他“共病”组织的炎症产生相应的影响。

银屑病斑块下面的脂肪组织是最容易直接分析以减少共病病理生理学的组织。 有趣的是，牛皮癣病变显示“皮肤”成分中瘦素受体的表达发生改变18，但尚未进行任何研究来比较“皮肤”与脂肪组织。 我们希望使用强大的高密度阵列和功能成像研究来评估脂肪组织中的炎症程度和相关的代谢紊乱，然后确定皮肤炎症回路的减少对脂肪组织核心病理学的影响程度。 心血管树的相关生物标志物和功能评估将提供关键信息，说明是否可以通过治疗原发部位的炎症来逆转相关的心血管功能障碍。 如果这项研究成功，它不仅会扩展有关银屑病的病理生理学和疾病特异性共病风险的信息，而且还会为炎症的长期有效治疗是否可以更深入地改善长期组织结果提供指导。皮。 我们提出的一些研究是银屑病研究的“首创”，旨在为银屑病和具有类似炎症和共病风险的其他疾病创造新的研究方法。 初步研究 对类风湿性关节炎 (RA) 患者（另一种与 CVD 风险增加相关的慢性炎症性疾病）的研究表明，对甲氨蝶呤治疗的反应与 CVD 事件和死亡率的降低有关。 牛皮癣的生物治疗，例如 抗 TNF-α（依那西普）或抗 p-40（优特克单抗）在短期试验中也被证明可以降低 C 反应蛋白 (CRP)。 本研究的一个关键假设是经典的 TNF 通路（TNF、IL-1、IL-6、IL-8，然后是 NF kappa B 直系基因）直接促进银屑病患者的代谢改变，并且该通路还可以驱动全身性炎症。 CRP 是在肝脏中响应 IL-6 产生的。 许多其他与 CVD 风险增加相关的炎症介质在银屑病皮损中产生过量，并可能通过释放到循环中而增加全身炎症负担。 我们在之前的研究中使用基因阵列和 RT-PCR 来跟踪这些 CVD 相关炎症分子的系统调节，并将在本研究中将这种分析扩展到脂肪组织。 然而，银屑病的长期有效管理是否可以改变其合并症的病理生理学这一问题尚未得到研究。