Zánět psoriázy a systémová onemocnění

Psoriáza je nejrozšířenější imunitně zprostředkované kožní onemocnění postihující 2–4 % světové populace. Těžká psoriáza je invalidizující onemocnění postihující fyzickou a emocionální pohodu pacientů a její vliv na kvalitu života je podobný jako u jiných závažných onemocnění, jako je diabetes, revmatoidní artritida a rakovina. Psoriáza je prototypické zánětlivé onemocnění Th-1 a Th-17, které demonstruje komplexní souhru mezi vrozenou a adaptivní imunitou. Přestože etiologie psoriázy není dosud zcela objasněna, na základě dosavadních poznatků je zřejmé, že psoriáza je komplexním znakem zahrnujícím genetické, metabolické a imunitní mechanismy i faktory prostředí. Navíc se stále více uznává, že psoriáza není pouze kožní onemocnění, ale je pravděpodobně spojena s dalšími komorbiditami, jako je psoriatická artritida, Crohnova choroba, metabolický syndrom a CVD. Některé z těchto komorbidit se často klinicky projeví roky po nástupu psoriázy a často se vyskytují u pacientů se závažným onemocněním. Kromě toho nedávno studie založené na velkých kohortách pacientů s psoriázou ukázaly, že těžká psoriáza byla spojena se zvýšenou mortalitou a CVD bylo zjištěno jako nejčastější příčina úmrtí. Metabolický syndrom Metabolický syndrom je kombinací diabetes mellitus typu II (nebo inzulinové rezistence), hypertenze, centrální obezity a kombinované hyperlipidémie (zvýšené LDL; snížené HDL; zvýšené triglyceridy). Prevalence metabolického syndromu v USA se odhaduje až na 15 % populace. Obezita, která je ústředním rysem metabolického syndromu, byla nazývána moderní „epidemií“ západního světa. Složky metabolického syndromu jsou spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních chorob, které jsou stále hlavní příčinou úmrtí v západním světě. Je zajímavé, že zánět se také podílel na patofyziologii metabolického syndromu. Byly identifikovány buňky a cytokiny Th-1 a Th-17 a také další cytokiny odvozené z adipocytů adipokiny a hormony. Nadměrný počet psoriatiků je obézních, zajímavé je, že průměrná hmotnost pacientů v nedávných studiích fáze 3 byla kolem 90 kg. Mechanistické souvislosti mezi psoriázou a jejími komorbiditami Zánět nízkého stupně pravděpodobně zprostředkovaný TNF je pravděpodobně biologickou věrohodností vysvětlující souvislosti objevené v epidemiologických studiích mezi psoriázou a jejími komorbiditami a zejména metabolickým syndromem. Pokrok v pochopení imunologie těchto zdánlivě odlišných onemocnění objevil společné fyziologické cesty. Je zřejmé, že mnoho různých tkání a orgánů má společné zásobování krví a může být vystaveno zvýšeným hladinám zánětlivých cytokinů, chemokinů a dalších mediátorů prostřednictvím systémové cirkulace. "Obezita psoriázy" je považována za klíčovou vazbu na metabolický syndrom a také na KVO. V minulosti byly jedinými známými funkcemi tukové tkáně ukládání energie a produkce volných mastných kyselin. Avšak dramatický nárůst výzkumu úlohy tukové tkáně vedl k současnému názoru, že tuková tkáň je aktivní endokrinní orgán s mnoha sekrečními produkty včetně adipokinů a dalších cytokinů. Navíc je nyní také uznáván jako součást vrozeného imunitního systému. Adipocytokiny hrají důležitou roli v patogenezi inzulínové rezistence a souvisejících metabolických komplikací, jako je dyslipidémie, hypertenze a předčasné srdeční onemocnění. TNF je hlavním mediátorem narušené signalizace inzulínového receptoru. Prevence komorbidit Vzhledem k chronické povaze zánětu u psoriázy a vleklému procesu metabolického syndromu a rozvoje KVO je nejdůležitější otázkou, zda by účinná a dlouhodobá kontrola psoriázy mohla těmto souběžným onemocněním zabránit, zvrátit je nebo je zmírnit. morbitidy.

Proč je tato zkouška důležitá? V současné době nevíme, jak „hluboká“ psoriáza jako zánětlivé onemocnění probíhá.

Zánětlivé buňky (makrofágy) jsou zvýšené v kožních lézích psoriázy a jdou tak hluboko jako rozhraní hluboké dermis/tukové tkáně. Předpokládá se, že makrofágy jsou buňky zvětšené v tukové tkáni, které v podmínkách obezity produkují nadbytek TNF, a tak přímo způsobují narušenou signalizaci inzulínového receptoru v adipocytech. Rozšíření zánětu v kožních lézích by mohlo dobře pokračovat do tuku, přičemž běžné zánětlivé okruhy by pak poháněly jak kožní onemocnění, tak obezitu/metabolický syndrom, který je tak častý u pacientů s psoriázou.

Pro účely této studie se však domníváme, že tuková tkáň v kůži je funkční kompartment, který se liší od epidermis a dermis a že produkce adipokinů a dalších mediátorů v tukovém kompartmentu může řídit nejen metabolické poruchy, ale i ovlivňují také systémové riziko kardiovaskulárních onemocnění. Domníváme se, že léčba zánětu v primárním místě tohoto onemocnění, epidermis a dermis kožních lézí, by mohla mít odpovídající účinky na zánět v jiných „komorbidních“ tkáních.

Tuková tkáň ležící pod psoriázovými plaky je nejdostupnější tkání pro přímou analýzu pro snížení patofyziologie komorbidity. Je zajímavé, že psoriázové léze vykazují změněnou expresi leptinových receptorů ve složce „kůže“18, ale nebyly provedeny žádné studie, které by porovnávaly „kůže“ s tukovou tkání. Chceme použít výkonné, vysokohustotní, pole a funkční zobrazovací studie k posouzení stupně zánětu a související metabolické poruchy v tukové tkáni a poté určit, do jaké míry snížení zánětlivých okruhů v kůži ovlivňuje patologii jádra v tukové tkáni. Přidružené biomarkery a funkční hodnocení kardiovaskulárního stromu poskytnou zásadní informace o tom, zda lze související kardiovaskulární dysfunkci zvrátit léčbou zánětu v primárním místě. Pokud bude tato studie úspěšná, rozšíří nejen informace o patofyziologii psoriázy a rizicích souvisejících s onemocněním, ale také poskytne vodítko, zda by dlouhodobá účinná léčba zánětu mohla zlepšit dlouhodobé výsledky tkání hlouběji než kůže. Některé ze studií, které navrhujeme, jsou „první“ pro studium psoriázy a představují nové výzkumné přístupy pro psoriázu a další onemocnění, která mají podobná zánětlivá a komorbidní rizika. Předběžné studie Studie u pacientů s revmatoidní artritidou (RA), dalším chronickým zánětlivým onemocněním spojeným se zvýšeným rizikem KVO, ukázaly, že odpověď na léčbu methotrexátem je spojena se snížením výskytu KVO a úmrtnosti. Biologická léčba psoriázy, např. V krátkodobých studiích bylo také prokázáno, že anti TNF-α (etanercept) nebo anti p-40 (ustekinumab) snižují C reaktivní protein (CRP). Klíčovou hypotézou této studie je, že klasická dráha TNF (TNF, IL-1, IL-6, IL-8 pak bezprostřední geny NF kappa B) přímo přispívá k metabolickým změnám u psoriatických pacientů a že tato dráha by mohla také řídit systémový zánět. CRP je produkován v játrech jako odpověď na IL-6. Mnoho dalších zánětlivých mediátorů spojených se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních chorob je v psoriázových lézích vytvářeno v nadměrném množství a může dobře přispívat k systémové zánětlivé zátěži uvolňováním do oběhu. V předchozích studiích jsme použili genová pole a RT-PCR ke sledování systémové modulace těchto zánětlivých molekul souvisejících s CVD a v této studii rozšíříme tuto analýzu na tukovou tkáň. Otázka, zda dlouhodobá účinná léčba psoriázy může změnit patofyziologii jejích komorbidních stavů, však dosud nebyla zkoumána.