Воспаление при псориазе и системные сопутствующие заболевания

Псориаз является наиболее распространенным иммуноопосредованным заболеванием кожи, поражающим 2-4% населения земного шара. Тяжелый псориаз является инвалидизирующим заболеванием, влияющим на физическое и эмоциональное благополучие пациентов, и его влияние на качество жизни аналогично влиянию других серьезных медицинских заболеваний, таких как диабет, ревматоидный артрит и рак. Псориаз является типичным воспалительным заболеванием Th-1 и Th-17, которое демонстрирует сложное взаимодействие между врожденным и адаптивным иммунитетом. Хотя этиология псориаза до сих пор полностью не выяснена, на основе существующих знаний очевидно, что псориаз представляет собой сложный признак, включающий генетические, метаболические и иммунные механизмы, а также факторы окружающей среды. Более того, все чаще признается, что псориаз является не просто кожным заболеванием, но, вероятно, связан с другими сопутствующими заболеваниями, такими как псориатический артрит, болезнь Крона, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Некоторые из этих сопутствующих заболеваний часто становятся клинически очевидными спустя годы после начала псориаза и часто обнаруживаются у пациентов с тяжелым течением заболевания. Кроме того, недавние исследования, основанные на больших когортах пациентов с псориазом, показали, что тяжелый псориаз был связан с повышенной смертностью, а сердечно-сосудистые заболевания оказались наиболее распространенной причиной смерти. Метаболический синдром Метаболический синдром представляет собой сочетание сахарного диабета II типа (или резистентности к инсулину), артериальной гипертензии, центрального ожирения и комбинированной гиперлипидемии (повышенный уровень ЛПНП, сниженный уровень ЛПВП, повышенный уровень триглицеридов). Распространенность метаболического синдрома в США оценивается до 15% населения. Ожирение, которое является центральным признаком метаболического синдрома, было названо современной «эпидемией» западного мира. Компоненты метаболического синдрома связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, которые до сих пор являются основной причиной смерти в западном мире. Интересно, что воспаление также было вовлечено в патофизиологию метаболического синдрома. Были идентифицированы клетки и цитокины Th-1 и Th-17, а также другие цитокины, происходящие из адипоцитов, адипокины и гормоны. Избыточное количество псориатиков страдает ожирением, что интересно, средний вес пациентов в недавних исследованиях фазы 3 составлял около 90 кг. Механистические связи между псориазом и его сопутствующими заболеваниями Предполагается, что вялотекущее воспаление, возможно опосредованное TNF, является биологической правдоподобностью, объясняющей обнаруженные в эпидемиологических исследованиях связи между псориазом и сопутствующими ему заболеваниями и особенно метаболическим синдромом. Прогресс в понимании иммунологии этих, казалось бы, различных заболеваний выявил общие физиологические пути. Ясно, что многие различные ткани и органы имеют общее кровоснабжение и могут подвергаться воздействию повышенных уровней воспалительных цитокинов, хемокинов и других медиаторов через системный кровоток. Считается, что «ожирение при псориазе» является ключевым звеном метаболического синдрома, а также сердечно-сосудистых заболеваний. В прошлом единственными известными функциями жировой ткани были накопление энергии и производство свободных жирных кислот. Однако резкое увеличение количества исследований роли жировой ткани привело к современному мнению, что жировая ткань является активным эндокринным органом со многими секреторными продуктами, включая адипокины и другие цитокины. Кроме того, теперь он также признается частью врожденной иммунной системы. Адипоцитокины играют важную роль в патогенезе инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических осложнений, таких как дислипидемия, артериальная гипертензия и преждевременные пороки сердца. TNF является основным медиатором нарушенной передачи сигналов инсулинового рецептора. Профилактика сопутствующих заболеваний Принимая во внимание хронический характер воспаления при псориазе и затяжной процесс развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний, самый важный вопрос заключается в том, может ли эффективный и долгосрочный контроль над псориазом предотвратить, обратить вспять или ослабить эти сопутствующие заболевания. morbitides.

Почему это испытание важно? В настоящее время мы не знаем, как протекает «глубокий» псориаз как воспалительное заболевание.

Воспалительные клетки (макрофаги) увеличиваются в кожных поражениях при псориазе, достигая глубоких границ дермы и жировой ткани. Постулируется, что макрофаги представляют собой клетки, увеличенные в жировой ткани, которые в условиях ожирения продуцируют избыток TNF и, таким образом, непосредственно вызывают нарушение передачи сигналов рецептора инсулина в адипоцитах. Распространение воспаления в кожных поражениях вполне может продолжаться в жировую ткань, с общими воспалительными цепями, которые затем приводят как к кожным заболеваниям, так и к ожирению/метаболическому синдрому, который так часто встречается у пациентов с псориазом.

Однако для целей данного исследования мы считаем, что жировая ткань в коже является функциональным компартментом, отличным от эпидермиса и дермы, и что продукция адипокинов и других медиаторов в жировом компартменте может вызывать не только метаболические нарушения, но и также влияют на системный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Мы полагаем, что лечение воспаления в первичном очаге этого заболевания, эпидермисе и дерме поражений кожи может оказывать соответствующее влияние на воспаление в других «коморбидных» тканях.

Жировая ткань, лежащая в основе бляшек псориаза, является наиболее доступной тканью для прямого анализа на снижение патофизиологии сопутствующих заболеваний. Интересно, что при псориазе наблюдается измененная экспрессия рецепторов лептина в «кожном» компоненте18, но исследований по сравнению «кожи» с жировой тканью не проводилось. Мы хотим использовать мощные массивы высокой плотности и исследования функциональной визуализации для оценки степени воспаления и связанных с ним метаболических нарушений в жировой ткани, а затем определить, в какой степени снижение воспалительных процессов в коже влияет на основную патологию в жировой ткани. Связанные биомаркеры и функциональные оценки сердечно-сосудистого дерева предоставят важную информацию о том, можно ли обратить вспять ассоциированную сердечно-сосудистую дисфункцию путем лечения воспаления в первичной локализации. Если это исследование будет успешным, оно не только расширит информацию о патофизиологии псориаза и сопутствующих заболеваниях рисках, но также предоставит рекомендации относительно того, может ли долгосрочное эффективное лечение воспаления улучшить долгосрочные результаты лечения тканей более глубоко, чем кожа. Некоторые из исследований, которые мы предлагаем, являются «первыми» для изучения псориаза и призваны создать новые исследовательские подходы к псориазу и другим заболеваниям, которые имеют аналогичные воспалительные и сопутствующие риски. Предварительные исследования Исследования у пациентов с ревматоидным артритом (РА), другим хроническим воспалительным заболеванием, связанным с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, показали, что ответ на лечение метотрексатом связан со снижением частоты сердечно-сосудистых событий и смертности. Биологические методы лечения псориаза, т.е. Анти-ФНО-α (этанерцепт) или анти-р-40 (устекинумаб) также показали снижение С-реактивного белка (СРБ) в краткосрочных исследованиях. Ключевая гипотеза этого исследования заключается в том, что классический путь TNF (TNF, IL-1, IL-6, IL-8, затем непосредственные гены NF каппа B) непосредственно способствует метаболическим изменениям у пациентов с псориазом и что этот путь также может системное воспаление. CRP вырабатывается в печени в ответ на IL-6. Многие другие медиаторы воспаления, связанные с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, вырабатываются в избыточных количествах в очагах псориаза и вполне могут способствовать системному воспалению за счет высвобождения в кровоток. Мы использовали массивы генов и RT-PCR для отслеживания системной модуляции этих воспалительных молекул, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в предыдущих исследованиях и расширим этот анализ на жировую ткань в этом исследовании. Однако вопрос о том, может ли долгосрочное эффективное лечение псориаза изменить патофизиологию сопутствующих заболеваний, еще не изучен.