Psoriasisbetændelse og systemiske ledsagesygdomme

Psoriasis er den mest udbredte immunmedierede hudsygdom, der rammer 2-4 % af verdens befolkning. Svær psoriasis er en invaliderende sygdom, der påvirker patienternes fysiske og følelsesmæssige velbefindende, og dens effekt på livskvaliteten svarer til den, der ses ved andre store medicinske sygdomme som diabetes, leddegigt og kræft. Psoriasis er en prototypisk Th-1 og Th-17 inflammatorisk sygdom, som viser et komplekst samspil mellem medfødt og adaptiv immunitet. Selvom ætiologien bag psoriasis stadig ikke er fuldstændig belyst, er det på baggrund af eksisterende viden indlysende, at psoriasis er en kompleks egenskab, der involverer genetiske, metaboliske og immune mekanismer såvel som miljøfaktorer. Desuden erkendes det i stigende grad, at psoriasis ikke blot er en hudsygdom, men sandsynligvis er forbundet med andre komorbiditeter såsom psoriasisgigt, Crohns sygdom, det metaboliske syndrom og hjerte-kar-sygdomme. Nogle af disse komorbiditeter bliver ofte klinisk tydelige år efter psoriasis-debut og findes ofte hos patienter med alvorlig sygdom. For nylig viste undersøgelser baseret på store kohorter af psoriasispatienter desuden, at svær psoriasis var forbundet med øget dødelighed, og CVD blev fundet at være den mest almindelige dødsårsag. Det metaboliske syndrom Det metaboliske syndrom er en kombination af diabetes mellitus type II (eller insulinresistens), hypertension, central fedme og kombineret hyperlipidæmi (forhøjet LDL; nedsat HDL; forhøjede triglycerider). Forekomsten af ​​det metaboliske syndrom i USA anslås til at være op til 15 % af befolkningen. Fedme, som er et centralt træk ved det metaboliske syndrom, er blevet betegnet som den moderne "epidemi" i den vestlige verden. Komponenterne i det metaboliske syndrom er forbundet med øget risiko for CVD, som stadig er den førende dødsårsag i den vestlige verden. Interessant nok var inflammation også impliceret i patofysiologien af ​​det metaboliske syndrom. Th-1- og Th-17-celler og cytokiner såvel som andre adipocyt-afledte cytokiner adipokiner og hormoner blev identificeret. Overskydende antal psoriatika er overvægtige, interessant nok var gennemsnitsvægten af ​​patienter i de seneste fase 3 undersøgelser omkring 90 kg. Mekanistiske sammenhænge mellem psoriasis og dens følgesygdomme Lavgradig inflammation muligvis medieret af TNF er mistænkt for at være den biologiske plausibilitet, der forklarer de sammenhænge, ​​der er opdaget i de epidemiologiske undersøgelser, der forbinder psoriasis og dens følgesygdomme og især det metaboliske syndrom. Fremskridt med at forstå immunologien af ​​disse tilsyneladende forskellige sygdomme har opdaget fælles fysiologiske veje. Det er klart, at mange forskellige væv og organer har en fælles blodforsyning og kan blive udsat for øgede niveauer af inflammatoriske cytokiner, kemokiner og andre mediatorer gennem det systemiske kredsløb. "Fedme af psoriasis" menes at være et nøgleled til det metaboliske syndrom såvel som til CVD. Tidligere var de eneste kendte fedtvævsfunktioner energilagring og produktion af frie fedtsyrer. Imidlertid har en dramatisk stigning i forskningen i fedtvævets rolle ført til den nuværende opfattelse, at fedtvæv er et aktivt endokrine organ med mange sekretoriske produkter, herunder adipokiner og andre cytokiner. Desuden er det nu også ved at blive anerkendt som en del af det medfødte immunsystem. Adipocytokiner spiller vigtige roller i patogenesen af ​​insulinresistens og associerede metaboliske komplikationer såsom dyslipidæmi, hypertension og for tidlig hjertesygdom. TNF er en væsentlig mediator af forstyrret insulinreceptorsignalering. Forebyggelse af følgesygdomme I lyset af den kroniske karakter af inflammationen ved psoriasis og den vedvarende proces med metabolisk syndrom og udvikling af hjerte-kar-sygdomme er det vigtigste spørgsmål, om effektiv, langsigtet kontrol af psoriasis kan forhindre, vende eller svække disse samtidige sygdomme. morbitider.

Hvorfor er denne retssag vigtig? På nuværende tidspunkt ved vi ikke, hvor "dyb" psoriasis går som en betændelsessygdom.

Inflammatoriske celler (makrofager) øges i hudlæsioner af psoriasis, der går så dybt som den dybe dermis/fedtvævsgrænseflade. Makrofager postuleres at være celler forøget i fedtvæv, der under forhold med fedme producerer overskydende TNF og dermed direkte forårsager forstyrret insulinreceptorsignalering i adipocytter. Udvidelsen af ​​betændelse i hudlæsioner kunne godt fortsætte ind i fedtet, med fælles inflammatoriske kredsløb, der så driver både hudsygdom og fedme/metabolisk syndrom, der er så almindeligt hos psoriasispatienter.

I forbindelse med denne undersøgelse vurderer vi dog, at fedtvævet i huden er et funktionelt rum, der adskiller sig fra epidermis og dermis, og at produktion af adipokiner og andre mediatorer i fedtrummet ikke kun kan drive de metaboliske forstyrrelser, men også påvirke den systemiske risiko for hjerte-kar-sygdomme. Vi mener, at behandling af inflammation i det primære sted for denne sygdom, epidermis og dermis af hudlæsioner kan have tilsvarende virkninger på inflammation i andre "komorbide" væv.

Fedtvæv, der ligger til grund for psoriasis plaques, er det mest tilgængelige væv til direkte analyse for en reduktion i co-morbiditet patofysiologi. Interessant nok viser psoriasislæsion ændret ekspression af leptinreceptorer i "hud"-komponenten18, men ingen undersøgelser er blevet udført for at sammenligne "hud" vs. fedtvæv. Vi ønsker at bruge kraftfulde, høj densitet, arrays og funktionelle billeddannelsesstudier til at vurdere graden af ​​inflammation og tilhørende metabolisk forstyrrelse i fedtvæv og derefter bestemme, i hvilket omfang en reduktion i inflammatoriske kredsløb i huden påvirker kernepatologien i fedtvæv. Tilknyttede biomarkører og funktionelle vurderinger af det kardiovaskulære træ vil give kritisk information om, hvorvidt associeret kardiovaskulær dysfunktion kan vendes ved at behandle inflammation i det primære sted. Hvis denne undersøgelse lykkes, vil den ikke kun udvide informationen om patofysiologien af ​​psoriasis og sygdomsspecifikke komorbide risici, men den vil også give vejledning om, hvorvidt langsigtet effektiv behandling af inflammation kan forbedre langsigtede vævsresultater dybere end huden. Nogle af de undersøgelser, vi foreslår, er "første" til studiet af psoriasis og står til at skabe nye forskningstilgange til psoriasis og andre sygdomme, der har lignende inflammatoriske og co-morbide risici. Foreløbige undersøgelser Undersøgelser af patienter med reumatoid arthritis (RA), en anden kronisk inflammatorisk sygdom forbundet med øget risiko for CVD, viste, at respons på methotrexatbehandling er forbundet med reduktion af CVD-hændelser og dødelighed. Biologiske behandlinger af psoriasis, f.eks. anti-TNF-α (etanercept) eller anti-p-40 (ustekinumab), har også vist sig at reducere C-reaktivt protein (CRP) i korttidsforsøg. En nøglehypotese til denne undersøgelse er, at den klassiske TNF-vej (TNF,IL-1,IL-6,IL-8 og derefter de umiddelbare NF kappa B-gener) bidrager direkte til de metaboliske ændringer hos psoriasispatienter, og at denne vej også kunne drive systemisk inflammation. CRP produceres i leveren som reaktion på IL-6. Mange andre inflammatoriske mediatorer, der er forbundet med øget CVD-risiko, dannes i for høje niveauer i psoriasislæsioner og kan meget vel bidrage til den systemiske inflammationsbyrde gennem frigivelse i kredsløbet. Vi har brugt gen-arrays og RT-PCR til at følge systemisk modulering af disse CVD-relaterede inflammatoriske molekyler i tidligere undersøgelser og vil udvide denne analyse til fedtvæv i denne undersøgelse. Spørgsmålet om, hvorvidt en langsigtet effektiv behandling af psoriasis kan ændre patofysiologien af ​​dens komorbide tilstande, er dog ikke blevet undersøgt endnu.