Zapalenie łuszczycy i układowe choroby współistniejące

Łuszczyca jest najbardziej rozpowszechnioną chorobą skóry o podłożu immunologicznym, dotykającą 2-4% światowej populacji. Ciężka łuszczyca to choroba powodująca niepełnosprawność, wpływająca na fizyczne i emocjonalne samopoczucie pacjentów, a jej wpływ na jakość życia jest podobny do obserwowanego w przypadku innych poważnych chorób, takich jak cukrzyca, reumatoidalne zapalenie stawów i rak. Łuszczyca jest prototypową chorobą zapalną Th-1 i Th-17, która wykazuje złożoną zależność między odpornością wrodzoną i nabytą. Chociaż etiologia łuszczycy wciąż nie jest do końca wyjaśniona, na podstawie istniejącej wiedzy oczywiste jest, że łuszczyca jest cechą złożoną, na którą składają się mechanizmy genetyczne, metaboliczne, immunologiczne oraz czynniki środowiskowe. Co więcej, coraz częściej uznaje się, że łuszczyca to nie tylko choroba skóry, ale prawdopodobnie wiąże się z innymi chorobami współistniejącymi, takimi jak łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół metaboliczny i CVD. Niektóre z tych współistniejących chorób często stają się klinicznie widoczne wiele lat po wystąpieniu łuszczycy i często występują u pacjentów z ciężką chorobą. Co więcej, niedawno przeprowadzone badania obejmujące duże kohorty pacjentów z łuszczycą wykazały, że ciężka postać łuszczycy wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością, a CVD jest najczęstszą przyczyną zgonów. Zespół metaboliczny Zespół metaboliczny to połączenie cukrzycy typu II (lub insulinooporności), nadciśnienia tętniczego, otyłości centralnej i złożonej hiperlipidemii (podwyższony poziom LDL; obniżony poziom HDL; podwyższone trójglicerydy). Częstość występowania zespołu metabolicznego w USA szacuje się na nawet 15% populacji. Otyłość, która jest główną cechą zespołu metabolicznego, została nazwana współczesną „epidemią” zachodniego świata. Komponenty zespołu metabolicznego wiążą się ze zwiększonym ryzykiem CVD, które nadal jest główną przyczyną zgonów w świecie zachodnim. Co ciekawe, stan zapalny był również zaangażowany w patofizjologię zespołu metabolicznego. Zidentyfikowano komórki Th-1 i Th-17 oraz cytokiny, a także inne cytokiny pochodzące z adipocytów, adipokiny i hormony. Nadmierna liczba osób z łuszczycą to osoby otyłe, co ciekawe, średnia waga pacjentów w ostatnich badaniach fazy 3 wynosiła około 90 kg. Mechanistyczne powiązania między łuszczycą a jej chorobami współistniejącymi Podejrzewa się, że stan zapalny o niskim stopniu nasilenia, w którym prawdopodobnie pośredniczy TNF, jest biologicznym prawdopodobieństwem wyjaśniającym powiązania odkryte w badaniach epidemiologicznych łączące łuszczycę i jej choroby współistniejące, a zwłaszcza zespół metaboliczny. Postęp w zrozumieniu immunologii tych pozornie różnych chorób pozwolił odkryć wspólne szlaki fizjologiczne. Oczywiście wiele różnych tkanek i narządów ma wspólny dopływ krwi i może być narażonych na zwiększone poziomy zapalnych cytokin, chemokin i innych mediatorów poprzez krążenie ogólnoustrojowe. Uważa się, że „otyłość związana z łuszczycą” jest kluczowym ogniwem zespołu metabolicznego, jak również chorób układu krążenia. W przeszłości jedynymi znanymi funkcjami tkanki tłuszczowej było magazynowanie energii i produkcja wolnych kwasów tłuszczowych. Jednak dramatyczny wzrost badań nad rolą tkanki tłuszczowej doprowadził do obecnego poglądu, że tkanka tłuszczowa jest aktywnym narządem wydzielania wewnętrznego z wieloma produktami wydzielniczymi, w tym adipokinami i innymi cytokinami. Co więcej, obecnie jest również uznawany za część wrodzonego układu odpornościowego. Adipocytokiny odgrywają ważną rolę w patogenezie insulinooporności i związanych z nią powikłań metabolicznych, takich jak dyslipidemia, nadciśnienie i przedwczesna choroba serca. TNF jest głównym mediatorem przerwanej sygnalizacji receptora insuliny. Zapobieganie chorobom współistniejącym W związku z przewlekłym charakterem stanu zapalnego w łuszczycy oraz przewlekłym procesem zespołu metabolicznego i rozwojem CVD, najważniejsze pytanie brzmi, czy skuteczna, długotrwała kontrola łuszczycy mogłaby zapobiec, odwrócić lub złagodzić te współistniejące choroby. morbitydy.

Dlaczego ta próba jest ważna? Obecnie nie wiemy, jak „głęboka” łuszczyca przebiega jako choroba zapalna.

Komórki zapalne (makrofagi) są zwiększone w zmianach skórnych łuszczycy, sięgając aż do głębokiej granicy między skórą właściwą a tkanką tłuszczową. Postuluje się, że makrofagi to komórki powiększone w tkance tłuszczowej, które w stanach otyłości wytwarzają nadmiar TNF, a tym samym bezpośrednio powodują zakłócenie sygnalizacji receptora insuliny w adipocytach. Rozszerzanie się stanu zapalnego w zmianach skórnych może równie dobrze obejmować tkankę tłuszczową, przy czym wspólne obwody zapalne powodują zarówno choroby skóry, jak i otyłość/zespół metaboliczny, który jest tak powszechny u pacjentów z łuszczycą.

Jednak dla celów tego badania uważamy, że tkanka tłuszczowa w skórze jest przedziałem funkcjonalnym, który różni się od naskórka i skóry właściwej oraz że produkcja adipokin i innych mediatorów w przedziale tłuszczowym może prowadzić nie tylko do zaburzeń metabolicznych, ale wpływają również na ogólnoustrojowe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Uważamy, że leczenie zapalenia w pierwotnym miejscu tej choroby, naskórku i skórze właściwej zmian skórnych, może mieć odpowiedni wpływ na stan zapalny w innych „współistniejących” tkankach.

Tkanka tłuszczowa leżąca u podstaw blaszek łuszczycowych jest najbardziej dostępną tkanką do bezpośredniej analizy w celu zmniejszenia patofizjologii chorób współistniejących. Co ciekawe, zmiany łuszczycowe wykazują zmienioną ekspresję receptorów leptyny w komponencie „skóry”18, ale nie przeprowadzono żadnych badań porównujących „skórę” z tkanką tłuszczową. Chcemy wykorzystać potężne matryce o dużej gęstości i funkcjonalne badania obrazowe do oceny stopnia zapalenia i związanych z nim zaburzeń metabolicznych w tkance tłuszczowej, a następnie określić stopień, w jakim zmniejszenie obwodów zapalnych w skórze wpływa na podstawową patologię w tkance tłuszczowej. Powiązane biomarkery i oceny czynnościowe drzewa sercowo-naczyniowego dostarczą krytycznych informacji na temat tego, czy powiązana dysfunkcja sercowo-naczyniowa może zostać odwrócona poprzez leczenie stanu zapalnego w miejscu pierwotnym. Jeśli to badanie zakończy się sukcesem, nie tylko poszerzy wiedzę na temat patofizjologii łuszczycy i ryzyka współistniejących chorób specyficznych dla tej choroby, ale także dostarczy wskazówek, czy długoterminowe skuteczne leczenie zapalenia może poprawić długoterminowe wyniki tkanek głębiej niż Skóra. Niektóre z proponowanych przez nas badań są „pierwsze” w badaniach nad łuszczycą i mogą stworzyć nowe podejście badawcze do łuszczycy i innych chorób, które mają podobne ryzyko zapalne i współistniejące. Badania wstępne Badania przeprowadzone na pacjentach z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), inną przewlekłą chorobą zapalną związaną ze zwiększonym ryzykiem CVD, wykazały, że odpowiedź na leczenie metotreksatem wiąże się z redukcją zdarzeń CVD i śmiertelności. Biologiczne metody leczenia łuszczycy, m.in. W badaniach krótkoterminowych wykazano również, że anty TNF-α (etanercept) lub anty p-40 (ustekinumab) zmniejszają poziom białka C-reaktywnego (CRP). Kluczową hipotezą tego badania jest to, że klasyczny szlak TNF (TNF, IL-1, IL-6, IL-8, a następnie bezpośrednie geny NF kappa B) bezpośrednio przyczynia się do zmian metabolicznych u pacjentów z łuszczycą i że ten szlak może również napędzać ogólnoustrojowe zapalenie. CRP jest wytwarzane w wątrobie w odpowiedzi na IL-6. Wiele innych mediatorów stanu zapalnego związanych ze zwiększonym ryzykiem CVD jest wytwarzanych w nadmiernych ilościach w zmianach łuszczycowych i może przyczyniać się do ogólnoustrojowego obciążenia zapalnego poprzez uwalnianie do krążenia. Użyliśmy macierzy genów i RT-PCR do śledzenia ogólnoustrojowej modulacji tych cząsteczek zapalnych związanych z CVD w poprzednich badaniach i rozszerzymy tę analizę na tkankę tłuszczową w tym badaniu. Jednak kwestia, czy długoterminowe skuteczne leczenie łuszczycy może zmienić patofizjologię chorób współistniejących, nie została jeszcze zbadana.