Psoriasi Infiammazione e Co Morbilità Sistemica

La psoriasi è la più diffusa malattia della pelle immuno-mediata che colpisce il 2-4% della popolazione mondiale. La psoriasi grave è una malattia invalidante che colpisce il benessere fisico ed emotivo dei pazienti e il suo effetto sulla qualità della vita è simile a quello osservato con altre importanti malattie mediche come il diabete, l'artrite reumatoide e il cancro. La psoriasi è un prototipo di malattia infiammatoria Th-1 e Th-17, che dimostra una complessa interazione tra immunità innata e adattativa. Sebbene l'eziologia della psoriasi non sia ancora del tutto chiarita, sulla base delle conoscenze esistenti, è ovvio che la psoriasi è un tratto complesso che coinvolge meccanismi genetici, metabolici e immunitari oltre a fattori ambientali. Inoltre, è sempre più riconosciuto che la psoriasi non è solo una malattia della pelle, ma è probabilmente associata ad altre comorbilità come l'artrite psoriasica, il morbo di Crohn, la sindrome metabolica e le malattie cardiovascolari. Alcune di queste comorbilità spesso diventano clinicamente evidenti anni dopo l'insorgenza della psoriasi e si riscontrano frequentemente in pazienti con malattia grave. Inoltre, recentemente, studi basati su ampie coorti di pazienti affetti da psoriasi hanno dimostrato che la psoriasi grave era associata a un aumento della mortalità e che la CVD era la causa più comune di morte. La sindrome metabolica La sindrome metabolica è una combinazione di diabete mellito di tipo II (o insulino-resistenza), ipertensione, obesità centrale e iperlipidemia combinata (LDL elevato; HDL ridotto; trigliceridi elevati). La prevalenza della sindrome metabolica negli Stati Uniti è stimata fino al 15% della popolazione. L'obesità, che è una caratteristica centrale nella sindrome metabolica, è stata definita la moderna "epidemia" del mondo occidentale. I componenti della sindrome metabolica sono associati ad un aumentato rischio di CVD, che è ancora la principale causa di morte nel mondo occidentale. È interessante notare che l'infiammazione era anche implicata nella fisiopatologia della sindrome metabolica. Sono state identificate le cellule e le citochine Th-1 e Th-17, nonché altre citochine derivate dagli adipociti, adipochine e ormoni. I numeri in eccesso di psoriasici sono obesi, curiosamente, il peso medio dei pazienti nei recenti studi di fase 3 era di circa 90 kg. Legami meccanicistici tra la psoriasi e le sue comorbilità Si sospetta che l'infiammazione di basso grado possibilmente mediata dal TNF sia la plausibilità biologica che spiega le associazioni scoperte negli studi epidemiologici che collegano tra la psoriasi e le sue comorbilità e in particolare la sindrome metabolica. I progressi nella comprensione dell'immunologia di queste malattie apparentemente diverse hanno scoperto percorsi fisiologici comuni. Chiaramente molti tessuti e organi diversi hanno un apporto di sangue comune e possono essere esposti a livelli aumentati di citochine infiammatorie, chemochine e altri mediatori attraverso la circolazione sistemica. Si ritiene che "l'obesità della psoriasi" sia un collegamento chiave alla sindrome metabolica e alla CVD. In passato, le uniche funzioni note del tessuto adiposo erano l'accumulo di energia e la produzione di acidi grassi liberi. Tuttavia, un drammatico aumento della ricerca sul ruolo del tessuto adiposo ha portato all'opinione corrente che il tessuto adiposo sia un organo endocrino attivo con molti prodotti secretori tra cui adipochine e altre citochine. Inoltre ora viene riconosciuto anche come parte del sistema immunitario innato. Le adipocitochine svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell'insulino-resistenza e delle complicanze metaboliche associate come la dislipidemia, l'ipertensione e le malattie cardiache premature. Il TNF è un importante mediatore della segnalazione interrotta del recettore dell'insulina. Prevenzione delle comorbilità In considerazione della natura cronica dell'infiammazione nella psoriasi e del processo persistente della sindrome metabolica e dello sviluppo di CVD, la questione più importante è se un controllo efficace e a lungo termine della psoriasi possa prevenire, invertire o attenuare queste co-morbidità. morbitidi.

Perché è importante questo processo? Al momento, non sappiamo come la psoriasi "profonda" vada come una malattia infiammatoria.

Le cellule infiammatorie (macrofagi) sono aumentate nelle lesioni cutanee della psoriasi, arrivando fino all'interfaccia del derma profondo/tessuto adiposo. Si ipotizza che i macrofagi siano cellule aumentate nel tessuto adiposo che, in condizioni di obesità, producono un eccesso di TNF e quindi causano direttamente l'interruzione della segnalazione del recettore dell'insulina negli adipociti. L'estensione dell'infiammazione nelle lesioni cutanee potrebbe benissimo continuare nel grasso, con circuiti infiammatori comuni che quindi guidano sia la malattia della pelle che l'obesità/sindrome metabolica che è così comune nei pazienti affetti da psoriasi.

Tuttavia, ai fini di questo studio, consideriamo che il tessuto adiposo nella pelle sia un compartimento funzionale distinto dall'epidermide e dal derma e che la produzione di adipochine e altri mediatori nel compartimento adiposo possa guidare non solo gli squilibri metabolici, ma influenzano anche il rischio sistemico di malattie cardiovascolari. Riteniamo che il trattamento dell'infiammazione nel sito primario di questa malattia, l'epidermide e il derma delle lesioni cutanee, possa avere effetti corrispondenti sull'infiammazione in altri tessuti "comorbosi".

Il tessuto adiposo alla base delle placche di psoriasi è il tessuto più accessibile all'analisi diretta per una riduzione della fisiopatologia della comorbilità. È interessante notare che la lesione della psoriasi mostra un'espressione alterata dei recettori della leptina nella componente "cutanea"18, ma non sono stati condotti studi per confrontare la "pelle" rispetto al tessuto adiposo. Vogliamo utilizzare potenti, ad alta densità, array e studi di imaging funzionale per valutare il grado di infiammazione e lo squilibrio metabolico associato nel tessuto adiposo e quindi determinare la misura in cui una riduzione dei circuiti infiammatori nella pelle influisce sulla patologia centrale nel tessuto adiposo. I biomarcatori associati e le valutazioni funzionali dell'albero cardiovascolare forniranno informazioni critiche sulla possibilità di invertire la disfunzione cardiovascolare associata trattando l'infiammazione nel sito primario. Se questo studio avrà successo, non solo estenderà le informazioni sulla fisiopatologia della psoriasi e sui rischi di comorbilità specifici della malattia, ma fornirà anche indicazioni sulla possibilità che un trattamento efficace a lungo termine dell'infiammazione possa migliorare gli esiti tissutali a lungo termine più in profondità rispetto a la pelle. Alcuni degli studi che proponiamo sono "primi" per lo studio della psoriasi e rappresentano la creazione di nuovi approcci di ricerca per la psoriasi e altre malattie che presentano rischi infiammatori e co-morbosi simili. Studi preliminari Gli studi nei pazienti con artrite reumatoide (AR), un'altra malattia infiammatoria cronica associata ad un aumentato rischio di CVD, hanno dimostrato che la risposta al trattamento con metotrexato è associata alla riduzione degli eventi CVD e della mortalità. Trattamenti biologici per la psoriasi, ad es. anti TNF-α (etanercept) o anti p-40 (ustekinumab), hanno anche dimostrato di ridurre la proteina C reattiva (CRP) in studi a breve termine. Un'ipotesi chiave di questo studio è che la via classica del TNF (TNF, IL-1, IL-6, IL-8 quindi i geni immediati NF kappa B) contribuisca direttamente alle alterazioni metaboliche nei pazienti psoriasici e che questa via possa anche guidare infiammazione sistemica. La PCR viene prodotta nel fegato in risposta all'IL-6. Molti altri mediatori dell'infiammazione associati all'aumento del rischio di CVD sono prodotti a livelli eccessivi nelle lesioni della psoriasi e possono contribuire al carico infiammatorio sistemico attraverso il rilascio nella circolazione. Abbiamo utilizzato array di geni e RT-PCR per seguire la modulazione sistemica di queste molecole infiammatorie correlate alla CVD in studi precedenti e estenderemo questa analisi al tessuto adiposo in questo studio. Tuttavia, la questione se una gestione efficace a lungo termine della psoriasi possa alterare la fisiopatologia delle sue condizioni di comorbilità non è stata ancora studiata.