呼吸保护有效性临床试验 (ResPECT)

预防策略是限制流感等呼吸道病毒传播的关键。 在非药物干预措施中，人们对使用面部防护设备 (FPE) - 医用口罩 (MM) 或 N95 呼吸器 (N95) - 作为个人防护设备 (PPE) 的关键组成部分非常感兴趣，当他们面临呼吸系统疾病时，包括流感。 然而，它们的相对保护作用尚不清楚，尤其是在门诊环境 (OPD) 中。 为了规划未来的流行病并最好地管理有限的 FPE 供应，需要证据来指导规划活动和决策者。 该项目旨在回答一个关键问题：N95 如何保护 OPD 中的医护人员 (HCW) 免受流感、流感样疾病 (ILI)、急性呼吸道疾病 (ARI) 和包括呼吸道病毒性疾病 (RV) 在内的其他呼吸道疾病的原因)，与MM相比？ 研究结果是：

• 确定最有效的 FPE 设备，用于在流感爆发、流行或大流行事件期间防止 OPD 中的疾病传播。
• RV 季节期间 OPD 中 ARI 的生物特异性发生率。
• OPD 中生物体特异性呼吸道病毒感染的发生率。

诊所（或其功能分区）将使用分层随机化方案随机分配到 N95 或 MM 组，以确保两个组之间的可比性。 所有参与者，无论研究组如何，都将接受 N95 的适合性测试。 该研究将需要 16-18 周的时间，当病毒监测数据表明流感季节已经开始时，该研究将启动。 将通过与诊所工作人员的信息会议招募参与者。 参与者将在第 1 周之前和研究活动部分结束后抽血，以评估研究期间的血清转化率，以捕捉无症状流感的发生率。 所有参与者都将填写一份研究前调查，并张贴有关流感、流感疫苗接种和适当 PPE 的知识、态度和信念。

在第一周，参与者将填写一份包含基本人口统计和工作场所信息的表格。 参与者将被要求 1. 在接下来的 12-16 周内与疑似或确诊流感或 RV 患者密切接触时佩戴参与者合适的 FPE； 2. 填写评估 ILI 和 FPE 使用情况的每日表格，以及评估 RV 症状和药物使用情况的每周表格。 研究人员将在研究期间为所有参与者以及参与者报告患有 ILI 或 ARI 时两次收集鼻腔和咽喉（咽部）拭子。 研究人员将对诊所进行突击访问，以观察 FPE 和手部卫生依从率。

参与者将因参与而获得报酬（详见下文）。 为了被包括在内，临床现场领导同意让一名更多的参与者参与试验。 纳入受试者：(1) 符合“医护人员”的定义 (2) 能够阅读并签署知情同意书 (3) 同意方案的所有要求，包括适合性测试和日记记录 (4) ) 年满 18 岁或以上 (6) 通过了一项研究提供的 N95 的适合性测试，并同意在整个 16 周的研究期间使用该模型。 如果出现以下情况，受试者将被排除在外：(1) 受试者自认为患有严重的心脏、肺、神经系统疾病或其他全身性疾病，一名或多名研究人员认为这些疾病可能会妨碍安全参与 (2) 已知在任何时期都不能忍受佩戴 FPE (3)面部毛发或面部装饰等其他问题会影响研究期间符合职业安全与健康管理局 (OSHA) 要求的呼吸器适合性测试或适当的面罩适合性 (4) 职业健康（或其他合格临床医生）建议受试者不要佩戴与本研究中使用的相同或相似的呼吸器或医用口罩模型 (5) 研究者认为，可能出于任何原因无法合理地参与试验 (6) 自认为在或将在怀孕的第三个三个月，在研究期间。

参与者将因参与而获得报酬。 由于篇幅限制，此处未提供详细信息，但可从总体研究 PI 中获得。

在研究期间，研究人员将对诊所进行未经通知的访问，以衡量手部卫生和 FPE 依从性。 所收集的信息不会与诊所的主管或行政部门共享。

呼吸保护有效性临床试验 (ResPECT) 分析计划

1. 分析时间表和程序

   ResPECT 主要手稿的预先指定分析计划最初于 2016 年 4 月获得所有研究负责人和研究现场首席调查员的批准，并于 2017 年 5 月更新，以反映将实验室检测到的呼吸道感染 (LDRI) 结果添加到分析中. 在本次修订时 (a) 所有数据收集均已完成，(b) 所有实验室标本样本均已针对主要和次要结果进行了测试，以及 (c) 包含所有 ResPECT 数据的数据库不包含有关哪些诊所的信息被分配到研究的哪个分支。 更新分析计划并将更改提交给现场 IRB 后，数据协调中心将向 ResPECT 统计员发布标识研究不同分支的标签，统计员将使用这些代码来执行本文件中所述的分析。

2. 分析框架概要

ResPECT 研究是一项使用约束随机化（即 匹配）以确保手臂之间的平衡。 本文档中描述的分析是一个不匹配的分析，即该分析没有明确说明匹配。 这被描述为分析匹配设计产生的数据的适当方法。

ResPECT 结果数据的最终分析将包括以下定义的五项研究结果中每一项的意向治疗 (ITT) 和符合方案分析 (PP)。 对于每项分析，研究人员将拟合并报告调整后和未调整模型的结果。 未调整的模型将在集群级别进行分析，并且将仅包括掩码的主要效果估计和集群级别的随机效应，以说明跨多个季节对相关集群的重复测量。 调整后的模型将在个人层面进行分析，并将包括个人层面的协变量和随机效应，以解释同一个人跨季节的重复测量。

2.a 意向治疗分析 ITT 分析将包括所有随机分配的 ResPECT 参与者，即根据参与者的诊所隶属关系分配面罩的参与者。 参与者的数据将根据参与者的治疗分配包括在内，无论参与者是否遵守协议、随后退出、未能提供所要求的数据/样本或失访。 该分析旨在通过承认不依从和协议偏差是临床实践中不可避免的一部分来获得更现实的干预结果。

在这项研究中，任何根据基线调查符合条件的人都将被纳入 ITT 分析。 许多参与者的结果将丢失，尤其是那些在研究过程中退出的参与者。 可以想象，这种缺失可能是 (a) 如果个人因为生病而更有可能退出研究，则与结果/疾病状态有关，或者 (b) 如果被分配一个面具而不是另一个面具的人更有可能退出，则与分配的干预有关从学习参与。 调查人员将评估自我报告的退出原因与测量变量之间的可能关系。 下文介绍了估算缺失数据的方法。

2.b 符合方案分析 任何完成至少八周研究参与的参与者都将被纳入符合方案分析。 该策略将包括一些仅抽血一次或由于疫苗接种时间或缺乏疫苗接种信息而缺少可靠血清学数据的参与者（请参阅 ResPECT 研究分析方法的参与者流程，显示 ITT 和每个方案队列以及血清学流感的决策算法结果判定如下）。 这些纳入/排除标准由研究 PI 决定。

参与者血液样本丢失的原因包括在有或没有正式退出/停用的情况下失访、由于处理/标签错误或样本量不足而导致样本丢失。 由于流感血清学转换的血清学定义是滴度增加 4 倍，未配对的血清学不能指定流感血清学转换状态，必须估算。 缺少血清学数据不会将患者排除在聚合酶链反应 (PCR) 实验室评估之外。 因此，如果一个人错过了第二次抽血，但通过 PCR 获得了实验室确认的流感，那么这个人将被视为具有实验室确认的流感结果​​。 这可能会造成非随机缺失，但 PI 决定，由于这不会影响许多研究参与者，因此对整体研究的偏倚风险非常低。

2.c 通过插补方法处理缺失数据 结果（实验室确认的流感）和其他协变量中将存在大量缺失数据。 缺失的数据将使用标准的多重插补技术进行插补，为每个分析创建没有缺失值的插补数据集。 这些数据集中的每一个都将使用下面描述的回归模型进行分析。 所有分析的结果将使用标准的多重插补技术进行汇总，以合并跨插补数据集的估计值。

2. d 确定 ITT 参与者成员资格和每个协议队列的过程参与者签署知情同意书。 那些不符合纳入标准或未完成筛选的人被排除在外。 符合纳入标准的人被随机分配到面具组并制定 ITT 队列。 “按照协议”队列将不包括那些在参与之前退出的人（即，那些没有填写任何每日或每周调查的人），或停止干预（参与少于 8 周的人退出）。 “符合方案”队列将包括完成至少 8 周研究的人员。 研究人员为每个参与者定义参与者参与的时间量，即诊所激活日期与最后一次完成的每日或每周调查自动生成的时间戳或最后一次拭子收集日期之间的差值, 最长 12 周。 根据此计算，参与至少 8 周（56 天）的人员将被纳入“符合方案”队列。 对于使用人时的分析，调查人员将使用以下最新的；最后一次调查完成日期或拭子收集的收集日期。

血清学流感结果判定的决策算法：

该决策算法记录了仅根据血清学检测确定 ResPECT 参与者患有实验室确诊流感的过程。 可能的结果是：经血清学证实的实验室确诊流感 (LCI-S) 和无经血清学证实的实验室确诊流感事件 (无 LCI-S)。 在某些情况下，将估算结果（LCI-S 或无 LCI-S）。 对这些结果进行分类和/或估算的算法如下：

第 1 步：确定研究完成情况 确定参与者是否已完成研究（因此在“符合方案”队列中）或者参与者是否没有完成研究并因此在 ITT 队列中

第 2 步：确定“符合方案”队列 2a 中的那些人的血清学流感结果。 对于“符合方案”队列中的那些人，他们有两个血清学样本，根据方案在季节开始和结束时收集，并且流感血凝抑制抗体 (HAI) 滴度增加四倍至恰好为 0 株, 将血清学流感结果分类为无 LCI-S。

2b. 对于“符合方案”队列中的那些人，他们有两个血清学样本，根据方案在季节开始和结束时收集，并且对一种或多种毒株的流感 HAI 抗体滴度增加了四倍，将血清学流感结果作为 LCI-S。

2c. 对于“符合方案”队列中没有根据方案在季节开始和结束时收集的两个血清学样本或缺少疫苗接种信息或在研究期间接种疫苗的人，将血清学流感结果归为 LCI -S。 缺失的 LCI-S 状态将使用标准的多重插补技术进行插补，为每个分析创建多个没有缺失值的插补数据集。

第 3 步：估算 ITT 队列的 LCI-S 结果 ITT 队列的一些成员没有完成所有周的研究，并且可能由于上述相同原因而缺少血清学结果。 对于这些个体，必须估算血清学流感结果。 缺失的 LCI-S 状态将使用标准的多重插补技术进行插补，为每个分析创建多个没有缺失值的插补数据集。

2.d模型和变量选择

该数据来自一项整群随机临床试验。 研究人员预计，受约束的随机化将确保重要协变量之间的平衡。 这些诊所根据以下特征配对：

研究地点 诊所规模 诊所类型（急诊/紧急护理、初级护理、门诊、增强型） 增强型 PPE（医护人员在患者手术过程中是否穿戴增强型 PPE，例如在牙科和透析诊所） 患者群体（儿科、成人或混合型）

因为这些变量是匹配的，所以研究人员不会在多变量回归模型中对它们中的任何一个进行调整。 但是，集群级随机截距以及其他参与者级协变量将添加到模型中，以调整集群随机化设计未控制的可能残留混杂。 这些协变量将是个体层面的变量，包括：

年龄、性别、种族（白人、黑人或非裔美国人、亚裔、夏威夷原住民或太平洋岛民、美洲印第安人或阿拉斯加原住民）和种族（西班牙裔或拉丁裔） 5 岁以下的家庭成员人数（这被认为是一个重要的风险因素流感）、分类职业风险水平（低、中或高）、二元季节特定流感疫苗接种状况（接种或未接种疫苗）、个人报告接触有呼吸道症状的人的日常调查比例，以及个人-面罩和手部卫生依从性的水平（自我报告）措施。

调查人员将尝试在分析中包括上面列出的所有变量。 不会执行变量选择来优化模型的拟合优度。 不会进行 I 类错误率调整。 只有当变量导致模型估计不稳定时，变量才会被排除：例如 共线性（由方差膨胀因子识别）或没有足够的数据来推算协变量状态。 在模型设计阶段，研究人员确定了一组完整的协变量，这些协变量将满足样本量建议，即研究人员在模型中的参数不超过 m/15，其中 m = min(n1, n2)，n1 和 n2 是每个响应变量类别中的数字。 根据对预期流感结果总数的初步估计，研究人员旨在将估计参数的数量保持在 25 以下。

考虑了以下变量，但未包括在最终模型的分析中。 提供了理由。

后续变量，例如与患有流感的家庭成员的接触：嘈杂、缺乏流感确认以及过于依赖自我报告的偏见。

基于研究的累积疫苗接种状况（即 曾经接种过，从未接种过）：将与季节性疫苗状态共线。

缺勤：与结果没有直接关系，而是选择包括平均工作小时数。

诊所类型的虚拟变量：虽然这些编码重要问题，但它们不是中心研究的主要目的，而是匹配的特征。

家庭规模：为简约起见，调查人员将包括 5 岁以下的家庭成员人数。

诊所规模：用于匹配随机化。 合并症：很难证明包括一些而不是其他的，与主要结果具有次要相关性。

每个人每个季节定义的每周平均工作小时数：纳入标准中定义了最低工作小时数，因此这个范围不会很大。

吸烟状况：与主要结果的次要相关性。

2.e 预先指定的探索性分析 除了预先指定的主要和次要结果分析外，研究人员还将进行几项预先指定的探索性分析，以评估疫苗覆盖率和方案依从性对研究结果的影响。

使用下文第 3 节和第 4 节中描述的模型，研究人员将考虑向来自主要和次要分析的模型添加额外的协变量。 具体来说，研究人员将检查特定集群季节的协变量的影响，包括：

集群参与者的疫苗覆盖率 手卫生合规率 测量诊所中任何医护人员佩戴任何口罩、MM 或 N95 的频率 参加研究的诊所医护人员比例和诊所规模

此外，研究人员将考虑以下变量来评估相互作用项：

集群级口罩依从性与口罩组的交互作用 个体级疫苗接种状态与口罩组的交互作用

最后，研究人员将调查集群级别、季节性、个体级别和集群季节性随机效应的组合，以捕获数据的不同可能相关结构。 每个方差分量的大小将决定方差分量是否包含在最终模型中。

3. 主要结局分析方案：实验室确诊流感

3.a 结果定义 二分变量将表明参与者在单个流感季节期间是否有过实验室确认的流感发作。 根据方案中的规定，在症状出现后 7 天内收集到经 PCR 确认的流感感染或抗体滴度升高 4 倍的个体将被视为阳性病例，如上所述，研究人员将实施符合方案分析和 ITT 分析。

3.b 计划的描述性分析 描述性分析将侧重于“尊重结果表.xlsx”中指定的各组的参与者总数。 表格如下：1) 人口统计数据，包括年龄、种族、性别、职业、诊所特征、疫苗接种状况和合并症等特征的跨治疗臂的突破，2) 裁决，其中 ResPECT 参与者的统计数据被分解根据参与者对 ITT 和 PP 分析的资格以及每年的流感裁定结果进行分类，3) 鼻咽拭子实验室结果，其中参与者按年份和口罩类型在研究期间测试的可能的流感和非流感病毒中分类， 4) 仅跨干预组的实验室确诊流感、实验室确诊非流感、ARI、LCRI、LDRI 和 ILI 的总结结果。

3.c 计划的主要分析 研究人员将使用个体水平逻辑回归模型来估计 N95 和医用口罩组之间流感感染的差异。 设 Y_ijs 是第 s 季聚类 j 中的受试者 i 是否患上实验室确诊流感的指标，MASK_js 是第 s 季诊所被分配到哪个口罩的指标（医用口罩为 0，N95 为 1）。 然后研究人员将拟合此模型的一个版本 logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i} 其中 alpha_{j} 是簇级随机截距，alpha_{i} 是个体级随机截距（均假设为正态分布），X_{k} 指的是第 2.d 节中列出的个体级协变量。 未经调整的分析将丢弃个体层面的协变量和随机截距，但会保留集群层面的随机效应。

对于每个拟合模型，估计的比值比比较了那些戴 N95 的 HCP 与那些戴医用口罩的 HCP 的感染几率（即。 将报告 exp(Beta_{1})，其置信区间 (CI) 为 95%。

ITT 和 PP 将使用相同的模型方程（如上所示），但将使用来自上述完整队列的不同参与者子集。

3.d 计划的敏感性分析 为说明主要结果缺失数据不可避免的额外不确定性，研究人员将进行敏感性分析，将二元结果随机分配给未完成研究的参与者。 具体来说，研究人员将创建一个二维网格，研究人员在该网格上分别改变退出研究的参与者的流感发病率，分别用于医用口罩 (MM) 和 N95 臂。 调查人员将根据完整数据将 MM 丢失攻击率固定在观察到的 MM 攻击率的一半到两倍之间。 研究人员将根据完整数据将 N95 脱落攻击率固定在观察到的 N95 攻击率的一半到两倍之间。 通过在网格上改变这两个参数，并针对每个组合计算调整后的比值比（网格上每个点的 n=50 个估算数据集的平均值），研究人员将观察结果对缺失数据值的敏感性.

此外，研究人员将比较两个研究组中症状事件的报告率。 如果研究人员发现手臂之间的症状报告存在统计学上的显着差异，则研究人员将在每个模型中包括人员时间的协变量调整，以说明观察下的人员时间量。

4. 次要结局分析方案

4.a 次要结果的定义： 急性呼吸系统疾病 (ARI)：此结果是 ARI 作为一种临床综合征的发病率。 ARI 将被定义为出现呼吸道感染的体征或症状，如已发布方案中的表 2 所定义，有或没有实验室确认。

流感样疾病 (ILI)：此结果是 ILI 作为一种临床综合征的发病率。 ILI 将被定义为 100°F [37.8°C] 或更高的温度加上咳嗽和/或喉咙痛，有或没有实验室确认。

实验室确认的呼吸系统疾病 (LCRI)：此结果定义为实验室确认的呼吸系统疾病来自协议中表 4 中列出的任何病原体。 实验室确诊的呼吸系统疾病是 ARI 结合通过逆转录-聚合酶链反应 (RT-PCR) 的实验室确认，在报告症状后的 7 天内，在上呼吸道标本拭子中感染了表 4 中列出的任何病原体症状报告（LCRI 的 PP 定义并于 2016 年 4 月确认）。 检测到多种病毒的事件将计为 LCRI 的单个事件。 如果拭子检测呈阳性但与症状事件无关（即未在症状发作和症状发作后 7 天之间收集），则该事件不算作 LCRI 事件。 如果个体血清转化为流感，在研究期间的某个时间出现症状，并且还没有 PCR 确认的病原体事件，那么研究人员将为他们分配一个 LCRI 事件。

实验室检测到的呼吸道感染 (LDRI)：对于有或没有症状的参与者，实验室检测到的感染定义为：1) 通过 PCR 或其他实验室方法检测到呼吸道病原体或 2) 感染的血清学证据（例如，血清转化) 在研究监测期间与呼吸道病原体接触。 如果在同一标本中鉴定出两种或多种病原体，则每种病原体将被视为代表该研究参与者在该时间点的单独感染（例如，2 种病原体作为 2 个事件，3 种病原体作为 3 个事件）。 通过 PCR 或其他实验室方法在至少间隔 21 天收集的拭子中连续检测到相同的病原体将被视为单独感染。

对于所有这些终点，在为期 12 周的研究过程中，个人可能不止一次经历任何或所有结果。 在同一研究标识 (ID) 中，参与者必须报告在第二个事件开始前至少 7 天没有症状，LDRI 除外，它具有更长的 21 天窗口分隔事件。 与主要终点部分一样，次要结果分析也将包括符合方案和 ITT 分析。 上面提供了这些方法的一般描述，下面讨论了具体的修改。

4.b 计划的次要结果 ITT 分析 与主要结果 ITT 一样，此分析将包括所有随机化的 ResPECT 参与者，无论退出状态、参与或方案依从性如何。 次要结果将使用每周感染率来表征，以便可以包括所有参与者。 研究人员将使用协变量调整的个人级别对数线性泊松回归分析，其中人的时间作为偏移项以及集群级别和个人级别的随机截距。 对于 ITT 分析，无论参与者参与研究的时间长短，每个参与者的人时数将固定为 12 周。 研究人员将在 ITT 和符合方案分析的泊松回归模型中包括与上述主要结果分析部分中所述相同的协变量。 未经调整的模型将仅包括集群级别的随机截距。

对于每个拟合模型，将估计并报告 N95 和医用口罩臂之间的估计发生率比率，置信区间为 95%。

4.c 次要结果符合方案分析符合方案分析将使用与次要结果 ITT 分析相同的泊松回归方法。 此外，符合方案分析将包括完成至少 8 周（从站点激活时开始）12 周试验的 ResPECT 研究参与者。 所有随机参与者都将被包括在内，除非参与者在参与至少 8 周之前退出、因行政原因退出或停用。

每个参与者的人周计算将按以下方式进行：对于退出的个人，完成日期将由最早的退出或停用日期确定；如果这些日期发生冲突，将使用较早的日期。 对于所有其他参与者，积极参与时间将计算为诊所激活与上次完成的每日或每周调查自动生成的时间戳或最后一次拭子收集日期之间的最晚时间，最多 12 周。

4.d 次要结果的协变量数据缺失次要结果的分析方法会遇到数据缺失的情况，无论是在自我报告表格中还是未能报告相关信息。 这些问题可能需要特殊处理的领域是 1) 遗漏拭子收集日期，2) 遗漏拭子结果，以及 3) 不完整的症状事件报告。

遗漏拭子采集日期与将拭子结果与症状事件报告相匹配有关。 如果缺少此数据（通常是使用带回家的工具包收集的拭子，参与者自行收集鼻咽 (NP) 样本），研究人员将尝试使用拭子编号或过程将拭子结果与症状报告事件相匹配消除（即仅报告了一次事件并且仅提供了 1 个有症状的拭子）。

由于实际考虑（PCR 板用完）、参与者不合规或处理错误，可能会出现遗漏拭子结果的情况。 这些结果确实丢失了，无法恢复，因此必须丢弃。 还有少数情况（>11,000 人中有 <30 人，或 <0.27%）由于条形码转录错误，结果无法可靠地与正确的个人匹配。 如果对正确的分配条形码有任何疑问，这些将被丢弃。 由于这些错误不是以系统的方式出现的，并且只占全部可用且可靠的拭子样本的一小部分，因此该决定不应影响分析结果。

在少数情况下，参与者提供了有症状的拭子但未能完成有症状的事件表。 由于参与者没有提供生物标本的详细信息，因此研究人员不会将这些数据纳入 ILI 事件的分析（这需要特定的症状报告）。 但是，缺乏特定症状数据的阳性症状拭子数据将包括在 ARI 和 LCRI 中。