Åndedrettsvernets effektivitet klinisk forsøk (ResPECT)

Forebyggingsstrategier er nøkkelen til å begrense overføringen av luftveisvirus som influensa. Blant ikke-farmakologiske intervensjoner er det intens interesse for bruk av ansiktsvern (FPE) - medisinske masker (MM) eller N95 respiratorer (N95) - som en nøkkelkomponent i personlig verneutstyr (PPE) når man står overfor luftveissykdommer, inkludert influensa. Imidlertid er deres relative beskyttende effekt ukjent, spesielt i poliklinisk setting (OPD). For å planlegge for fremtidige epidemier og best mulig administrere begrensede forsyninger av FPE, er det nødvendig med bevis for å veilede planleggingsaktiviteter og beslutningstakere. Dette prosjektet tar sikte på å svare på et nøkkelspørsmål: Hvordan beskytter N95-er helsepersonell (HCWs) i OPD mot influensa, influensalignende sykdommer (ILI), akutte luftveissykdommer (ARI) og andre årsaker til luftveissykdommer, inkludert luftveisvirussykdom (RV) ), sammenlignet med MMs? Studieresultatene er å:

• bestemme det mest effektive FPE-utstyret som skal brukes for å forhindre sykdomsoverføring i OPD under et influensautbrudd, epidemi eller pandemisk hendelse.
• forekomsten av organismespesifikke rater av ARI i OPD i løpet av RV-sesongen.
• forekomsten av organismespesifikke luftveisvirusinfeksjoner i OPD.

Klinikker (eller deres funksjonelle partisjoner) vil bli randomisert til enten N95- eller MM-armen ved å bruke et stratifisert randomiseringsskjema for å sikre sammenlignbarhet mellom de to armene. Alle deltakere, uavhengig av studiearm, vil bli tilpasningstestet for en N95. Studien vil kreve en 16-18 ukers periode som vil bli initiert når virusovervåkingsdata indikerer at influensasesongen har startet. Deltakerne vil bli rekruttert gjennom informasjonsmøter med klinikkpersonale. Deltakerne vil få tatt blod før uke 1 og etter slutten av den aktive delen av studien for å vurdere serokonversjon over studieperioden for å fange opp forekomsten av ikke-symptomatisk influensa. Alle deltakere vil fylle ut en forstudieundersøkelse og poste om kunnskap, holdninger og oppfatninger angående influensa, influensavaksinasjoner og passende PPE.

I løpet av den første uken vil deltakerne fylle ut et skjema med grunnleggende demografisk informasjon og arbeidsplassinformasjon. Deltakerne vil bli bedt om å 1. bruke deltakerens passende FPE når de er i nær kontakt med pasienter med mistenkt eller bekreftet influensa eller RV i de neste 12-16 ukene; 2. fyll ut et daglig skjema som vurderer eksponering for ILI- og FPE-bruk, og ukentlige skjemaer for vurdering av RV-symptomer og medisinbruk. Undersøkerne vil samle inn nese- og hals (pharyngeal) vattpinner to ganger i løpet av studien for alle deltakerne, og når deltakerne rapporterer å ha en ILI eller ARI. Studiepersonell vil foreta uanmeldte besøk til klinikkene for å observere FPE og håndhygiene.

Deltakere vil bli kompensert for deltakelse (som beskrevet nedenfor). For å bli inkludert har ledelsen på det kliniske stedet sagt ja til å ha en eller flere deltakere i studien. For å bli inkludert: (1) oppfyller definisjonen av "helsepersonell" (2) er i stand til å lese og signere informert samtykke (3) godtar alle krav i protokollen, inkludert fittesting og dagbokføring (4 ) er 18 år eller eldre (6) består tilpasningstesting for en av studiene levert N95 og godtar å bruke denne modellen i hele 16 ukers perioden av studien. Forsøkspersoner er ekskludert hvis: (1) forsøksperson som er selvidentifisert som å ha alvorlig hjerte-, lunge-, nevrologisk eller annen systemisk sykdom som en eller flere etterforskere mener kan utelukke sikker deltakelse (2) er kjent for å ikke tolerere bruk av FPE i noen periode (3) ansiktshår, eller andre problemer som ansiktsutsmykning, utelukker åndedrettsvern (OSHA)-kompatibel passformstesting eller riktig masketilpasning i løpet av studieperioden (4) forsøkspersoner anbefales av Occupational Health (eller annen kvalifisert kliniker) å ikke bruke samme eller lignende åndedrettsvern eller medisinsk maskemodeller som brukes i denne studien (5) etter etterforskerens oppfatning, vil kanskje ikke være i stand til med rimelighet å delta i rettssaken av noen grunn (6) Selvidentifisert som i, eller vil være i tredje trimester av svangerskapet, i løpet av studieperioden.

Deltakere vil få kompensasjon for deltakelse. På grunn av plassbegrensninger presenteres ikke detaljer her, men er tilgjengelige fra de overordnede studiens PI-er.

I løpet av studieperioden vil studiepersonell foreta uanmeldte besøk til klinikkene for å måle håndhygiene og FPE-overholdelse. Informasjonen som samles inn vil ikke bli delt med veiledere eller administrasjonen på klinikkene.

Analyseplan for åndedrettsvern effektivitet klinisk utprøving (ResPECT).

1. Analyse tidslinje og prosedyrer

   En forhåndsspesifisert analyseplan for det primære manuskriptet til ResPECT ble opprinnelig godkjent av alle studierektorer og studiestedsledere i april 2016 og oppdatert i mai 2017 for å gjenspeile tillegget av Laboratory Deected Respiratory Infection (LDRI)-resultatet til analysen . På tidspunktet for denne revisjonen (a) er all datainnsamling fullført, (b) alle laboratorieprøver er testet for primære og sekundære utfall, og (c) databasen som inneholder alle ResPECT-dataene inneholdt ingen informasjon om hvilke klinikker ble tildelt hvilken del av studien. Når analyseplanen er oppdatert og endringer sendt til nettstedets IRB, vil datakoordineringssenteret frigi etiketter som identifiserer separate armer av studien til ResPECT-statistikkerne som vil bruke disse kodene for å implementere analysen som beskrevet i dette dokumentet.

2. Generell oversikt over analyserammeverket

ResPECT-studien var en klynge-randomisert studie som brukte begrenset randomisering (dvs. matching) for å sikre balanse over armene. Analysen beskrevet i dette dokumentet er en umatchet analyse, det vil si at analysen ikke eksplisitt redegjør for matchingen. Dette har blitt beskrevet som en passende tilnærming til å analysere data som stammer fra et matchet design.

Den endelige analysen av ResPECT-resultatdata vil bestå av intensjon-å-behandle (ITT) og per-protokoll-analyser (PP) for hvert av de fem studieresultatene som er definert nedenfor. For hver analyse vil etterforskerne tilpasse og rapportere resultater fra både justerte og ujusterte modeller. Ujusterte modeller vil bli analysert på klyngenivå, og vil kun inkludere et hovedeffektestimat for masken og tilfeldige effekter på klyngenivå for å ta hensyn til gjentatte mål av relaterte klynger over flere sesonger. Justerte modeller vil bli analysert på individnivå og vil inkludere individuelle nivåkovariater og tilfeldige effekter for å ta hensyn til gjentatte mål av samme individ på tvers av årstider.

2.a Intention-to-treat-analyse ITT-analysen vil inkludere alle ResPECT-deltakerne som ble randomisert, dvs. de som ble tildelt en maske basert på deltakerens klinikktilhørighet. Deltakerens data vil bli inkludert i henhold til deltakerens behandlingsoppdrag, uavhengig av deltakerens etterlevelse av protokoll, påfølgende tilbaketrekking, manglende levering av forespurte data/prøver eller tap ved oppfølging. Denne analysen er ment å fange opp et mer realistisk resultat av intervensjon ved å erkjenne at manglende overholdelse og protokollavvik er en uunngåelig del av klinisk praksis.

I denne studien vil enhver person som var kvalifisert i henhold til grunnlinjeundersøkelsen bli inkludert i ITT-analysen. Resultatene for mange deltakere vil mangle, spesielt de som trakk seg i løpet av studiet. Denne mangelen kan tenkes å være (a) relatert til utfall/sykdomsstatus hvis det var mer sannsynlig at individer sluttet i studien fordi individene ble syke, eller (b) relatert til den tildelte intervensjonen hvis de som ble tildelt en maske fremfor en annen hadde større sannsynlighet for å trekke seg fra studiedeltakelse. Etterforskerne vil vurdere mulige sammenhenger mellom selvrapporterte årsaker til tilbaketrekning og målte variabler. Tilnærminger for å tilskrive manglende data behandles nedenfor.

2.b Per-protokollanalyse Enhver deltaker som fullførte minst åtte ukers studiedeltakelse vil bli inkludert i per-protokollanalysen. Denne strategien vil inkludere noen deltakere som bare tok én blodprøve eller som mangler pålitelige serologiske data på grunn av timing av eller mangel på informasjon om vaksinasjon (se Deltakerflyt for analysemetoder for ResPECT-studier som viser ITT- og per protokoll-kohorter og beslutningsalgoritme for serologisk influensa utfallsvurdering nedenfor). Disse inkluderings-/eksklusjonskriteriene ble bestemt av studiens PI-er.

Årsakene til manglende deltakerblodprøver inkluderer tap til oppfølging med eller uten formell tilbaketrekking/deaktivering, prøvetap på grunn av håndterings-/merkingsfeil eller utilstrekkelig prøvevolum. Siden den serologiske definisjonen av influensaserokonversjon er en 4 ganger økning i titer, kan uparret serologi ikke tildeles en influensaserokonversjonsstatus og må tilskrives. Manglende serologiske data vil ikke ekskludere pasienten fra polymerasekjedereaksjonen (PCR)-laboratorievurdering. Derfor, hvis en person mangler en ny blodprøve, men hadde laboratoriebekreftet influensa ved PCR, vil denne personen anses å ha hatt et laboratoriebekreftet influensautfall. Dette kan skape ikke-tilfeldige mangler, men det ble bestemt av PIer at siden dette ikke ville påvirke mange studiedeltakere, var risikoen for skjevhet til den generelle studien svært lav.

2.c Håndtering av manglende data via imputeringsmetoder Det vil være betydelige manglende data i utfallet (laboratoriebekreftet influensa) og andre kovariater. De manglende dataene vil bli imputert ved å bruke standard multiple imputeringsteknikker, og skape imputerte datasett uten manglende verdier for hver analyse. Hvert av disse datasettene vil bli analysert ved å bruke regresjonsmodellene beskrevet nedenfor. Resultatene fra alle analysene vil bli samlet ved bruk av standard multiple imputeringsteknikker for å kombinere estimater på tvers av imputerte datasett.

2. d Prosess for å bestemme deltakermedlemskap i ITT og per protokollkohorter Deltakerne signerte informert samtykke. De som ikke klarte å oppfylle inklusjonskriteriene eller ikke fullførte screeningen ble ekskludert. De som oppfylte inklusjonskriteriene ble tilfeldig tildelt en maskegruppe og formulerte ITT-kohorten. 'Per protokoll'-kohorten vil ikke inkludere de som trakk seg før de deltok (dvs. de som ikke fyller ut noen daglige eller ukentlige undersøkelser), eller som avbrøt intervensjonen (trakk seg med mindre enn 8 ukers deltakelse). 'Per protokoll'-kohorten vil inkludere de som fullførte minst 8 ukers studier. Etterforskerne definerer, for hver deltaker, hvor lang tid deltakerne deltok som forskjellen mellom klinikkens aktiveringsdato og siste av enten det automatisk genererte tidsstempelet for den siste fullførte daglige eller ukentlige undersøkelsen eller innsamlingsdatoen for den siste vattprøven. , med maksimalt 12 uker. De som deltok i minst 8 uker (56 dager) i henhold til denne beregningen vil bli inkludert i 'per protokoll'-kohorten. For analyser som bruker persontid, vil etterforskerne bruke det siste av følgende; siste fullførte undersøkelsesdato eller innsamlingsdato fra en vattpinnesamling.

Beslutningsalgoritme for bedømmelse av serologisk influensautfall:

Denne beslutningsalgoritmen dokumenterer prosessen der ResPECT-deltakere vil bli fastslått å ha hatt laboratoriebekreftet influensa, kun basert på serologisk testing. De mulige utfallene er: laboratoriebekreftet influensa bekreftet av serologi (LCI-S) og ingen laboratoriebekreftet influensahendelse bekreftet av serologi (ingen LCI-S). I noen tilfeller vil utfall (enten LCI-S eller ingen LCI-S) tilskrives. Algoritmen for å klassifisere og/eller tilskrive disse resultatene er som følger:

Trinn 1: Bestem fullføring av studien Bestem om deltakerne har fullført studien (og dermed i 'per protokoll'-kohorten) eller om deltakerne ikke har og dermed er i ITT-kohorten

Trinn 2: Bestem serologisk influensa-utfall for de i 'per protokoll'-kohort 2a. For de individene i 'per protokoll'-kohorten som har to serologiske prøver, samlet ved begynnelsen og slutten av sesongen i henhold til protokollen, og som opplever en fire ganger økning i influensahemagglutinasjonshemmende antistoff-titer (HAI) til nøyaktig 0 stammer , klassifiserer det serologiske influensautfallet som ingen LCI-S.

2b. For de individene i 'per protokoll'-kohorten som har to serologiske prøver, samlet ved begynnelsen og slutten av sesongen i henhold til protokollen, og som opplever en fire ganger økning i influensa-HAI-antistofftiter til en eller flere stammer, klassifisere serologisk influensautfall som LCI-S.

2c. For de individene i 'per protokoll'-kohorten som ikke har to serologiske prøver, samlet ved begynnelsen og slutten av sesongen i henhold til protokollen eller som mangler vaksinasjonsinformasjon eller som ble vaksinert under studien, tilregne det serologiske influensautfallet som LCI -S. Manglende LCI-S-status vil bli imputert ved bruk av standard multiple imputeringsteknikker, og skaper flere imputerte datasett uten manglende verdier for hver analyse.

Trinn 3: Imputer LCI-S-utfallet for ITT-kohorten Noen medlemmer av ITT-kohorten fullførte ikke alle ukene av studien og kan mangle et serologisk utfall av de samme grunnene som nevnt ovenfor. For disse personene må det serologiske influensautfallet tilregnes. Manglende LCI-S-status vil bli imputert ved bruk av standard multiple imputeringsteknikker, og skaper flere imputerte datasett uten manglende verdier for hver analyse.

2.d Modell- og variabelvalg

Disse dataene er fra en klynge-randomisert klinisk studie. Etterforskerne forventer at den begrensede randomiseringen vil sikre balanse på tvers av viktige kovariater. Klinikkene ble par-matchet av følgende egenskaper:

Studiested Klinikkstørrelse Klinikktype (ED/Aurgent Care, Primary Care, Ambulant, Enhanced) Forbedret PPE (om HCWs brukte forbedret PPE under pasientprosedyrer, f.eks. i tannlege- og dialyseklinikker) Pasientpopulasjon (pediatrisk, voksen eller blandet)

Fordi disse variablene ble matchet på, vil etterforskerne ikke justere for noen av dem i de multivariable regresjonsmodellene. Tilfeldige avskjæringer på klyngenivå så vel som ytterligere kovariater på deltakernivå vil imidlertid bli lagt til modellen for å justere for mulig gjenværende forvirring som ikke er kontrollert av det klyngerandomiserte designet. Disse kovariatene vil være variabler på individuelt nivå, inkludert:

Alder, kjønn, rase (hvit, svart eller afroamerikaner, asiatisk, innfødt hawaiiansk eller stillehavsøyboer, amerikansk indianer eller innfødt fra Alaska) og etnisitet (spansktalende eller latino) Antall husstandsmedlemmer under 5 (dette har blitt bemerket som en sterk risikofaktor for influensa), kategorisk yrkesrisikonivå (lavt, middels eller høyt), binær sesongspesifikk influensavaksinasjonsstatus (var eller ikke var vaksinert), Andel av daglige undersøkelser der en person rapporterte eksponering for noen med luftveissymptomer, og individuell- nivå (selvrapporterte) mål for overholdelse av maske og håndhygiene.

Etterforskerne vil forsøke å inkludere alle variablene ovenfor i analysen. Ingen variabel valg vil bli utført for å optimalisere god passform til modellen. Ingen type I feilfrekvensjusteringer vil bli foretatt. Variabler vil utelates bare hvis variabelen bidrar til ustabilitet i modellestimering: f.eks. kollinearitet (identifisert av variansinflasjonsfaktorer) eller utilstrekkelig data til å tilskrive kovariatstatus. I modelldesignstadiet identifiserte etterforskerne et komplett sett med kovariater som ville tilfredsstille prøvestørrelsesanbefalingen om at etterforskerne ikke har mer enn m/15 parametere i modellen, der m = min(n1, n2) og n1 og n2 er tallene i hver av svarvariabelkategoriene. Basert på foreløpige estimater av det totale antallet forventede influensautfall, hadde etterforskerne som mål å holde antallet estimerte parametere under 25.

Følgende variabler ble vurdert, men ikke inkludert i analysen for den endelige modellen. Begrunnelse gis.

Oppfølgingsvariabler som kontakt med husstandsmedlemmer med influensa: bråkete, manglende influensabekreftelse og for avhengig av selvrapporterende skjevheter.

Kumulativ studiebasert vaksinasjonsstatus (dvs. noen gang vaksinert, aldri vaksinert): ville være collineær med sesongmessig vaksinestatus.

Arbeidsfravær: ikke direkte relatert til utfall, valgte å inkludere gjennomsnittlig antall arbeidstimer i stedet.

Dummyvariabler for klinikktyper: Selv om disse koder for viktige spørsmål, er de ikke hovedformålet med den sentrale studien, og var egenskaper som ble matchet på.

Størrelse på husstanden: for sparsomhet vil etterforskerne inkludere antall husstandsmedlemmer under 5 i stedet.

Klinikkstørrelse: ble brukt i matching for randomisering. Komorbide tilstander: vanskelig å rettferdiggjøre inkludert noen og ikke andre, av sekundær relevans for hovedresultatet.

Gjennomsnittlig antall timer arbeid per uke definert hver sesong for hver enkelt person: det var et minimum antall timer jobbet definert i inklusjonskriterier, så dette området vil ikke være betydelig.

Røykestatus: sekundær relevans for hovedresultatet.

2.e Forhåndsspesifiserte eksplorative analyser I tillegg til de forhåndsspesifiserte analysene av primære og sekundære utfall, vil etterforskerne kjøre flere forhåndsspesifiserte eksplorative analyser for å vurdere virkningen av vaksinedekning og protokolloverholdelse av studieresultatene.

Ved å bruke modellene beskrevet i avsnitt 3 og 4 nedenfor, vil etterforskerne vurdere å legge til ytterligere kovariater til modellene fra primær- og sekundæranalysene. Spesifikt vil etterforskerne undersøke virkningen av kovariater som er spesifikke for en bestemt klyngesesong, inkludert:

Vaksinedekning blant deltakere i klyngen Håndhygiene-overholdelsesgrad Mål på hvor ofte en HCW i klinikken bar en maske, MM eller N95 Andel klinikk HCW påmeldt studien og størrelsen på klinikken

I tillegg vil etterforskerne vurdere interaksjonsbegreper med tanke på følgende variabler:

Samspill mellom maskeoverholdelse på klyngenivå med maskegruppe Interaksjon av vaksinasjonsstatus på individuelt nivå med maskegruppe

Til slutt vil etterforskerne undersøke kombinasjoner av klyngenivå, sesongmessige, individuelle nivå og klynge-sesongmessige tilfeldige effekter for å fange opp ulike mulige korrelasjonsstrukturer av dataene. Størrelsen på hver varianskomponent vil diktere om varianskomponentene er inkludert i den endelige modellen.

3. Analyseplan for primærutfall: laboratoriebekreftet influensa

3.a Utfallsdefinisjoner En dikotom variabel vil indikere hvorvidt en deltaker hadde en episode med laboratoriebekreftet influensa i løpet av en enkelt influensasesong. Som spesifisert i protokollen, vil individer som har en PCR-bekreftet influensainfeksjon samlet innen syv dager etter symptomdebut eller som har en 4-dobling av antistofftiteren, anses som et positivt tilfelle. Som beskrevet ovenfor, vil etterforskerne implementere en per-protokoll-analyse og en ITT-analyse.

3.b Planlagt deskriptiv analyse Den beskrivende analysen vil fokusere på aggregerte deltakertall på tvers av gruppene spesifisert i "respekter utfallstabeller.xlsx". Tabellene er som følger: 1) demografi, bestående av et utbrudd på tvers av behandlingsarmer av egenskaper, inkludert alder, rase, kjønn, yrke, klinikkkarakteristikker, vaksinasjonsstatus og komorbide tilstander, 2) Bedømmelse, der tall for ResPECT-deltakere er brutt ned i kategorier avhengig av deltakerens berettigelse for ITT- og PP-analysene og influensabedømmelsesresultatet etter år, 3) resultater fra nasofaryngeal vattpinnelab, der deltakerne er delt ut etter år og masketype på tvers av mulige influensa- og ikke-influensavirus som ble testet under studien, og 4) Sammendragsresultater av laboratoriebekreftet influensa, laboratoriebekreftet ikke-influensa, ARI, LCRI, LDRI og ILI kun på tvers av intervensjonsarmer.

3.c Planlagt primæranalyse Etterforskerne vil bruke en logistisk regresjonsmodell på individuelt nivå for å estimere forskjellen i influensainfeksjon mellom N95- og medisinsk maskegruppene. La Y_ijs være en indikator på om forsøksperson i i klynge j utviklet laboratoriebekreftet influensa i sesong s, og MASK_js er en indikator på hvilken maske klinikken ble tildelt i sesong s (0 hvis medisinsk maske og 1 hvis N95). Deretter vil etterforskerne tilpasse en versjon av denne modellen logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i} der alpha_{j} er tilfeldige avskjæringer på klyngenivå, alfa_{i} er tilfeldige avskjæringer på individuelt nivå (begge antas å være normalfordelt), og X_{k} refererer til kovariatene på individnivå som er oppført i seksjon 2.d. Ujusterte analyser vil droppe kovariater på individuelt nivå og tilfeldige avskjæringer, men vil beholde de tilfeldige effektene på klyngenivå.

For hver montert modell sammenligner det estimerte oddsforhold oddsen for infeksjon for de helsepersonell som har på seg N95-er sammenlignet med de helsepersonell som har på seg medisinske masker (dvs. exp(Beta_{1}) vil bli rapportert, med et 95 % konfidensintervall (CI).

ITT og PP vil bruke samme modellligning (vist ovenfor), men vil bruke forskjellige undergrupper av deltakere fra hele kohorten som beskrevet ovenfor.

3.d Planlagt sensitivitetsanalyse For å ta høyde for den uunngåelige ytterligere usikkerheten angående manglende data fra primærresultatet, vil etterforskerne gjennomføre en sensitivitetsanalyse som tilfeldig tildeler binære utfall til deltakere som ikke fullførte studien. Spesifikt vil etterforskerne lage et todimensjonalt rutenett der etterforskerne varierer influensaangrepsratene hos deltakere som droppet ut av studien for både den medisinske masken (MM) og N95-armen, separat. Etterforskerne vil fikse angrepsfrekvensen for MM-frafall mellom halvparten og to ganger den observerte MM-angrepsfrekvensen, basert på fullstendige data. Etterforskerne vil fikse angrepsfrekvensen for N95-frafall mellom halvparten og to ganger den observerte N95-angrepsfrekvensen, basert på fullstendige data. Ved å variere disse to parametrene på tvers av rutenettet, og for hver kombinasjon, beregne det justerte oddsforholdet (gjennomsnittet over n=50 imputerte datasett for hvert punkt på rutenettet), vil etterforskerne observere sensitiviteten til resultatene til verdiene til de manglende dataene. .

I tillegg vil etterforskerne sammenligne rapportering av symptomatiske hendelser i de to studiearmene. Hvis etterforskerne oppdager en statistisk signifikant forskjell i symptomatisk rapportering mellom armene, vil etterforskerne inkludere en kovariat justering av persontid i hver modell for å ta hensyn til mengden persontid under observasjon.

4. Analyseplan for sekundærutfall

4.a Definisjoner av sekundære utfall: Akutt luftveissykdom (ARI): Dette utfallet er forekomsten av ARI som et klinisk syndrom. ARI vil bli definert som forekomst av tegn eller symptomer på luftveisinfeksjon, som definert i tabell 2 i den publiserte protokollen med eller uten laboratoriebekreftelse.

Influensalignende sykdom (ILI): Dette utfallet er forekomsten av ILI som et klinisk syndrom. ILI vil bli definert som en temperatur på 37,8 °C eller høyere pluss hoste og/eller sår hals, med eller uten laboratoriebekreftelse.

Laboratoriebekreftet luftveissykdom (LCRI): Dette utfallet er definert som en laboratoriebekreftet luftveissykdom fra noen av patogenene oppført i tabell 4 i protokollen. Laboratoriebekreftet luftveissykdom er ARI kombinert med laboratoriebekreftelse ved omvendt transkripsjon-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR) av infeksjon med noen av patogenene oppført i tabell 4 i en øvre luftveisprøveprøve etter at symptomer ble rapportert og innen syv dager etter den opprinnelige symptomatisk rapport (PP-definisjon av LCRI og bekreftet april, 2016). Hendelser med flere virus oppdaget vil telle som en enkelt hendelse av LCRI. Hvis en vattpinne som testet positivt, men ikke var assosiert med en symptomatisk hendelse (dvs. ikke ble samlet inn mellom symptomdebut og syv dager etter symptomdebut), teller ikke hendelsen som en LCRI-hendelse. Hvis en person serokonverterer til influensa, hadde symptomer på et tidspunkt i løpet av studien og ikke allerede har en PCR-bekreftet patogenhendelse, vil etterforskerne tildele dem en enkelt LCRI-hendelse.

Laboratorieoppdaget luftveisinfeksjon (LDRI): For en deltaker med eller uten symptomer er en laboratorieoppdaget infeksjon definert som: 1) påvisning av et luftveispatogen ved PCR eller andre laboratoriemetoder eller 2) serologiske bevis på infeksjon (f.eks. serokonversjon) ) med et respiratorisk patogen i løpet av studieovervåkingsperioden(e). I et tilfelle der to eller flere patogener er identifisert i samme prøve, vil hvert patogen anses å representere en separat infeksjon (f.eks. 2 patogener som 2 hendelser, 3 patogener som 3 hendelser) for den studiedeltakeren for det tidspunktet. Sekvensiell påvisning av de samme patogenene ved PCR eller annen laboratoriemetode i vattpinner samlet med minst 21 dagers mellomrom vil bli betraktet som separate infeksjoner.

For alle disse endepunktene kan en person oppleve noen eller alle utfallene mer enn én gang i løpet av den 12-ukers studien. Innenfor samme studieidentifikasjon (ID) må deltakerne rapportere å være symptomfrie i minst syv dager før begynnelsen av den andre hendelsen, bortsett fra LDRI som har de lengre 21-dagers vinduskillende hendelsene. Som i den primære endepunktsdelen, vil den sekundære resultatanalysen også inkludere en per-protokoll og en ITT-analyse. En generell beskrivelse av disse tilnærmingene er gitt ovenfor, med spesifikke modifikasjoner diskutert nedenfor.

4.b Planlagt sekundært resultat ITT-analyse Som i primærresultatet ITT, vil denne analysen inkludere alle de randomiserte ResPECT-deltakerne uavhengig av uttaksstatus, deltakelse eller protokolloverholdelse. Sekundære utfall vil bli karakterisert ved å bruke en infeksjonsrate per uke slik at alle deltakere kan inkluderes. Etterforskerne vil bruke en kovariatjustert log-lineær Poisson-regresjonsanalyse på individuelt nivå med persontid som et offsetbegrep samt tilfeldige avskjæringer på klyngenivå og individnivå. For ITT-analysen vil mengden persontid bli fastsatt til 12 uker for hver deltaker, uavhengig av hvor mye tid deltakeren deltok i studien. Etterforskerne vil inkludere de samme kovariatene som beskrevet i den primære resultatanalysedelen ovenfor i Poisson-regresjonsmodellen for ITT- og per-protokoll-analysene. Ujusterte modeller vil bare inkludere tilfeldige avskjæringer på klyngenivå.

For hver tilpasset modell vil det estimerte forekomstforholdet mellom N95 og medisinsk maskearm bli estimert og rapportert, med en 95 % KI.

4.c Sekundært utfall per protokoll-analyse Analyser per protokoll vil bruke de samme Poisson-regresjonsmetodene som er beskrevet for de sekundære utfalls-ITT-analysene. I tillegg vil analysene per protokoll inkludere ResPECT-studiedeltakere som fullførte minst 8 uker (starter på tidspunktet for stedsaktivering) av den 12 uker lange studien. Alle randomiserte deltakere vil bli inkludert med mindre deltakeren trakk seg, ble administrativt trukket tilbake eller deaktivert før de deltok i minst 8 uker.

Beregning av personuker for hver deltaker vil fortsette som følger: for personer som trakk seg, vil fullføringsdatoen bli bestemt av den tidligste uttaks- eller deaktiveringsdatoen; i tilfelle disse datoene er i konflikt, vil den tidligere datoen bli brukt. For alle andre deltakere vil aktiv deltakelsestid beregnes som tiden mellom klinikkaktivering og siste av enten det automatisk genererte tidsstemplet for den siste fullførte daglige eller ukentlige undersøkelsen eller innsamlingsdatoen for siste vattpinne, opptil 12 uker.

4.d Manglende kovariatdata for sekundære utfall Analysetilnærmingene for sekundære utfall vil møte tilfeller av manglende data, enten i eller manglende rapportering av relevant informasjon på selvrapporterte skjemaer. Områder der disse problemene kan kreve spesiell håndtering er 1) manglende datoer for innsamling av vattpinne, 2) manglende resultater for vattpinne og 3) ufullstendig symptomatisk hendelsesrapportering.

Manglende innsamlingsdatoer for vattpinne er relevante for å matche resultatene av vattpinne med symptomatiske hendelsesrapporter. Der disse dataene mangler (ofte i tilfelle av vattpinner samlet inn ved å ta med hjem, der deltakerne selv samlet inn de nasofaryngeale (NP)-prøvene), vil etterforskerne forsøke å matche vattpinneresultatene til symptomatiske rapporteringshendelser ved å bruke vattpinnenummeret eller -prosessen eliminasjon (dvs. bare én hendelse ble rapportert og kun 1 symptomatisk vattpinne ble gitt).

Manglende vattpinneresultater kan oppstå på grunn av praktiske hensyn (det går tom for PCR-plater), deltakerens manglende overholdelse eller håndteringsfeil. Disse resultatene mangler virkelig, kan ikke gjenopprettes og må derfor forkastes. Det er også noen få tilfeller (<30 av >11 000, eller <0,27%) der resultatene ikke kan matches pålitelig til den riktige personen på grunn av feil ved strekkodetranskripsjon. Disse vil bli forkastet dersom det er tvil om riktig oppgavestrekkode. Siden disse feilene ikke oppsto på en systematisk måte og utgjør en svært liten del av de totalt tilgjengelige og pålitelige vattpinneprøvene, bør denne beslutningen ikke påvirke analyseresultatet.

Det finnes også noen få tilfeller der deltakerne ga en symptomatisk vattpinne, men ikke klarte å fylle ut et skjema for symptomatisk hendelse. Siden deltakeren ikke ga noen detaljer for å følge den biologiske prøven, vil ikke etterforskerne inkludere disse dataene i analysen av ILI-hendelser (som krever spesifikke symptomrapporter). Imidlertid vil positive symptomatiske vattpinnedata som mangler spesifikke symptomdata inkluderes i ARI og LCRI.