El ensayo clínico de eficacia de la protección respiratoria (ResPECT)

Las estrategias de prevención son clave para limitar la transmisión de virus respiratorios como la influenza. Entre las intervenciones no farmacológicas, existe un gran interés en el uso de equipos de protección facial (FPE) -mascarillas médicas (MM) o respiradores N95 (N95)- como componente clave de los equipos de protección personal (EPP) ante enfermedades respiratorias que incluyen influenza. Sin embargo, se desconoce su efecto protector relativo, especialmente en el ámbito ambulatorio (OPD). Para planificar futuras epidemias y administrar mejor los suministros limitados de FPE, se necesita evidencia para guiar las actividades de planificación y los responsables de la formulación de políticas. Este proyecto tiene como objetivo responder una pregunta clave: ¿Cómo protegen los N95 a los trabajadores de la salud (HCW) en el OPD contra la influenza, la enfermedad similar a la influenza (ILI), la enfermedad respiratoria aguda (ARI) y otras causas de enfermedades respiratorias, incluida la enfermedad viral respiratoria (RV)? ), en comparación con los MM? Los resultados del estudio son:

• determinar el equipo de FPE más efectivo para prevenir la transmisión de enfermedades en el OPD durante un brote de influenza, una epidemia o un evento pandémico.
• la incidencia de las tasas de ARI específicas del organismo en el OPD durante la temporada de RV.
• la tasa de incidencia de infecciones virales respiratorias específicas del organismo en el OPD.

Las clínicas (o sus particiones funcionales) se aleatorizarán en el brazo N95 o MM utilizando un esquema de aleatorización estratificado para garantizar la comparabilidad entre los dos brazos. A todos los participantes, independientemente del brazo del estudio, se les realizará una prueba de ajuste para un N95. El estudio requerirá un período de 16 a 18 semanas que se iniciará cuando los datos de vigilancia viral indiquen que ha comenzado la temporada de influenza. Los participantes serán reclutados a través de reuniones informativas con el personal de la clínica. A los participantes se les extraerá sangre antes de la semana 1 y después del final de la parte activa del estudio para evaluar la seroconversión durante el período de estudio para capturar la incidencia de influenza asintomática. Todos los participantes completarán una encuesta previa al estudio y publicarán sobre conocimientos, actitudes y creencias con respecto a la influenza, las vacunas contra la influenza y el EPP adecuado.

Durante la primera semana, los participantes completarán un formulario con información demográfica y laboral básica. Se les pedirá a los participantes que 1. usen el FPE apropiado del participante cuando estén en contacto cercano con pacientes con sospecha o confirmación de influenza o RV durante las próximas 12 a 16 semanas; 2. completar un formulario diario que evalúe la exposición a ILI y el uso de FPE, y formularios semanales que evalúen los síntomas de RV y el uso de medicamentos. Los investigadores recolectarán frotis nasales y de garganta (faríngeos) dos veces durante el estudio para todos los participantes, y cuando los participantes informen que tienen una ILI o ARI. El personal del estudio realizará visitas sin previo aviso a las clínicas para observar las tasas de cumplimiento de la FPE y la higiene de las manos.

Los participantes serán compensados ​​por su participación (como se detalla a continuación). Para ser incluido, el liderazgo del sitio clínico acordó tener uno o más participantes en el ensayo. Para ser incluidos, los sujetos: (1) cumplen con la definición de "personal de atención médica" (2) pueden leer y firmar un consentimiento informado (3) aceptan todos los requisitos del protocolo, incluidas las pruebas de ajuste y el mantenimiento de un diario (4) ) tiene 18 años o más (6) pasa la prueba de ajuste para uno de los N95 suministrados por el estudio y acepta usar ese modelo durante todo el período de 16 semanas del estudio. Los sujetos están excluidos si: (1) el sujeto se identifica a sí mismo como portador de una enfermedad cardíaca, pulmonar, neurológica u otra enfermedad sistémica grave que uno o más investigadores cree que podría impedir una participación segura (2) se sabe que no tolera el uso de FPE durante ningún período (3) el vello facial u otro problema, como los adornos faciales, impiden las pruebas de ajuste que cumplen con la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA) del respirador o el ajuste adecuado de la máscara durante el período de estudio (4) Salud Ocupacional (u otro médico calificado) aconseja a los sujetos que no usar el mismo o similar respirador o modelos de máscara médica utilizados en este estudio (5) en la opinión del investigador, es posible que no pueda participar razonablemente en el ensayo por cualquier motivo (6) Se identificó a sí mismo como en, o estará en el tercer trimestre del embarazo, durante el período de estudio.

Los participantes serán compensados ​​por su participación. Debido a las limitaciones de espacio, los detalles no se presentan aquí, pero están disponibles en los IP generales del estudio.

Durante el período del estudio, el personal del estudio realizará visitas sin previo aviso a las clínicas para medir la higiene de las manos y el cumplimiento de la FPE. La información recolectada no será compartida con los supervisores o administración de las clínicas.

Plan de análisis del ensayo clínico de eficacia de la protección respiratoria (ResPECT)

1. Cronograma y procedimientos de análisis

   Un plan de análisis preespecificado para el manuscrito principal de ResPECT fue aprobado inicialmente por todos los investigadores principales del estudio y del sitio del estudio en abril de 2016 y actualizado en mayo de 2017 para reflejar la adición del resultado Infección respiratoria detectada en laboratorio (LDRI) al análisis. . En el momento de esta revisión (a) toda la recopilación de datos está completa, (b) todas las muestras de laboratorio han sido analizadas para los resultados primarios y secundarios, y (c) la base de datos que alberga todos los datos de ReSPECTO no contenía información sobre qué clínicas fueron asignados a qué brazo del estudio. Una vez que se actualice el plan de análisis y se envíen los cambios a los IRB del sitio, el centro de coordinación de datos publicará etiquetas que identifican brazos separados del estudio a los estadísticos de ReSPECTO, quienes usarán esos códigos para implementar el análisis como se describe en este documento.

2. Esquema general del marco de análisis

El estudio ResPECT fue un ensayo aleatorizado por grupos que utilizó la aleatorización restringida (es decir, a juego) para asegurar el equilibrio entre los brazos. El análisis descrito en este documento es un análisis no emparejado, es decir, el análisis no tiene en cuenta explícitamente la coincidencia. Esto se ha descrito como un enfoque apropiado para analizar los datos que surgen de un diseño combinado.

El análisis final de los datos de resultados de ReSPECTT consistirá en análisis por intención de tratar (ITT) y por protocolo (PP) para cada uno de los cinco resultados del estudio definidos a continuación. Para cada análisis, los investigadores ajustarán e informarán los resultados de los modelos ajustados y no ajustados. Los modelos no ajustados se analizarán a nivel de conglomerados y solo incluirán una estimación del efecto principal para la máscara y los efectos aleatorios a nivel de conglomerados para tener en cuenta las medidas repetidas de conglomerados relacionados a lo largo de varias temporadas. Los modelos ajustados se analizarán a nivel individual e incluirán covariables a nivel individual y efectos aleatorios para tener en cuenta las medidas repetidas del mismo individuo a lo largo de las estaciones.

2.a Análisis por intención de tratar El análisis ITT incluirá a todos los participantes de ReSPECTO que fueron aleatorizados, es decir, aquellos a los que se les asignó una máscara según la afiliación clínica del participante. Los datos del participante se incluirán de acuerdo con la asignación de tratamiento del participante, independientemente de la adherencia del participante al protocolo, el retiro posterior, la falta de proporcionar los datos/muestras solicitados o la pérdida durante el seguimiento. Este análisis pretende capturar un resultado más realista de la intervención al reconocer que el incumplimiento y las desviaciones del protocolo son una parte inevitable de la práctica clínica.

En este estudio, cualquier persona que fuera elegible de acuerdo con la encuesta de referencia se incluirá en el análisis ITT. Faltarán los resultados para muchos participantes, particularmente aquellos que se retiraron durante el curso del estudio. Posiblemente, esta falta podría estar (a) relacionada con el resultado/estado de enfermedad si era más probable que los individuos abandonaran el estudio porque se enfermaron, o (b) relacionada con la intervención asignada si era más probable que aquellos a los que se les asignó una máscara sobre otra tuvieran más probabilidades de retirarse. de la participación en el estudio. Los investigadores evaluarán las posibles relaciones entre los motivos autoinformados para la abstinencia y las variables medidas. Los enfoques para imputar los datos faltantes se abordan a continuación.

2.b Análisis por protocolo Cualquier participante que haya completado al menos ocho semanas de participación en el estudio se incluirá en el análisis por protocolo. Esta estrategia incluirá a algunos participantes a los que solo se les extrajo sangre una vez o a los que les faltan datos serológicos confiables debido al momento de la vacunación o a la falta de información sobre la misma (consulte Flujo de participantes para conocer los enfoques de análisis del estudio ReSPECTT que muestran cohortes ITT y por protocolo y Algoritmo de decisión para influenza serológica). adjudicación de resultados a continuación). Estos criterios de inclusión/exclusión fueron decididos por los IP del estudio.

Los motivos por los que faltan muestras de sangre de los participantes incluyen la pérdida durante el seguimiento con o sin retiro/desactivación formal, pérdida de muestras debido a errores de manipulación/etiquetado o volumen de muestra insuficiente. Dado que la definición serológica de seroconversión de influenza es un aumento de 4 veces en el título, la serología no pareada no puede asignarse a un estado de seroconversión de influenza y debe imputarse. La falta de datos serológicos no excluirá al paciente de la evaluación de laboratorio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Por lo tanto, si a una persona le falta una segunda extracción de sangre pero tenía influenza confirmada por laboratorio mediante PCR, entonces se considerará que esta persona ha tenido un resultado de influenza confirmado por laboratorio. Esto puede crear faltantes no aleatorios, pero los IP decidieron que, dado que esto no afectaría a muchos participantes del estudio, el riesgo de sesgo para el estudio general era muy bajo.

2.c Manejo de datos faltantes a través de métodos de imputación Habrá una cantidad sustancial de datos faltantes en el resultado (influenza confirmada por laboratorio) y otras covariables. Los datos faltantes se imputarán utilizando técnicas estándar de imputación múltiple, creando conjuntos de datos imputados sin valores faltantes para cada análisis. Cada uno de estos conjuntos de datos se analizará utilizando los modelos de regresión que se describen a continuación. Los resultados de todos los análisis se agruparán utilizando técnicas estándar de imputación múltiple para combinar estimaciones entre conjuntos de datos imputados.

2. d Proceso para determinar la membresía de los participantes en ITT y por cohortes de protocolo Los participantes firmaron el consentimiento informado. Se excluyeron aquellos que no cumplieron con los criterios de inclusión o no completaron el tamizaje. Aquellos que cumplieron con los criterios de inclusión fueron asignados aleatoriamente a un grupo de máscara y formularon la cohorte ITT. La cohorte 'por protocolo' no incluirá a aquellos que se retiraron antes de participar (es decir, aquellos que no completaron ninguna encuesta diaria o semanal) o que interrumpieron la intervención (se retiraron con menos de 8 semanas de participación). La cohorte 'por protocolo' incluirá a aquellos que completaron al menos 8 semanas de estudio. Los investigadores definen, para cada participante, la cantidad de tiempo que los participantes participaron como la diferencia entre la fecha de activación de la clínica y la última de la marca de tiempo generada automáticamente de la última encuesta diaria o semanal completada o la fecha de recolección del último hisopo. , con un máximo de 12 semanas. Aquellos que hayan participado durante al menos 8 semanas (56 días) según este cálculo serán incluidos en la cohorte 'por protocolo'. Para los análisis que utilizan el tiempo de la persona, los investigadores utilizarán el último de los siguientes; la fecha de la última encuesta completada o la fecha de recolección de una recolección de hisopos.

Algoritmo de decisión para la adjudicación de resultados serológicos de influenza:

Este algoritmo de decisión documenta el proceso por el cual se determinará que los participantes de ReSPECT han tenido influenza confirmada por laboratorio basándose únicamente en pruebas serológicas. Los posibles resultados son: influenza confirmada por laboratorio confirmada por serología (LCI-S) y ningún evento de influenza confirmado por laboratorio confirmado por serología (sin LCI-S). En algunos casos, se imputarán los resultados (ya sea con LCI-S o sin LCI-S). El algoritmo para clasificar y/o imputar estos resultados es el siguiente:

Paso 1: Determinar la finalización del estudio Determinar si los participantes han completado el estudio (y, por lo tanto, en la cohorte 'por protocolo') o si los participantes no lo han hecho y, por lo tanto, están en la cohorte ITT

Paso 2: Determinar el resultado serológico de influenza para aquellos en la cohorte 2a 'por protocolo'. Para aquellas personas en la cohorte 'por protocolo' que tienen dos muestras serológicas, recolectadas al principio y al final de la temporada de acuerdo con el protocolo, y que experimentan un aumento de cuatro veces en el título de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación (HAI) de influenza a exactamente 0 cepas , clasifique el resultado serológico de influenza como sin LCI-S.

2b. Para aquellas personas en la cohorte 'por protocolo' que tienen dos muestras serológicas, recolectadas al principio y al final de la temporada de acuerdo con el protocolo, y que experimentan un aumento de cuatro veces en el título de anticuerpos HAI de influenza para una o más cepas, clasifique el resultado serológico de influenza como LCI-S.

2c. Para aquellos individuos en la cohorte 'por protocolo' que no tienen dos muestras serológicas, recolectadas al principio y al final de la temporada de acuerdo con el protocolo o a quienes les falta información de vacunación o fueron vacunados durante el estudio, imputar el resultado serológico de influenza como LCI -S. El estado de LCI-S faltante se imputará utilizando técnicas estándar de imputación múltiple, creando múltiples conjuntos de datos imputados sin valores faltantes para cada análisis.

Paso 3: imputar el resultado de LCI-S para la cohorte ITT Algunos miembros de la cohorte ITT no completaron todas las semanas del estudio y es posible que falte un resultado serológico por las mismas razones mencionadas anteriormente. Para estos individuos, se debe imputar el resultado serológico de influenza. El estado de LCI-S faltante se imputará utilizando técnicas estándar de imputación múltiple, creando múltiples conjuntos de datos imputados sin valores faltantes para cada análisis.

2.d Selección de modelo y variable

Estos datos provienen de un ensayo clínico aleatorizado por grupos. Los investigadores anticipan que la aleatorización restringida garantizará el equilibrio entre covariables importantes. Las clínicas fueron emparejadas por las siguientes características:

Sitio del estudio Tamaño de la clínica Tipo de clínica (ED/atención de urgencia, atención primaria, ambulatoria, mejorada) EPP mejorado (si los trabajadores de la salud usaron EPP mejorado durante los procedimientos del paciente, por ejemplo, en clínicas dentales y de diálisis) Población de pacientes (pediátricos, adultos o mixtos)

Debido a que estas variables se combinaron, los investigadores no ajustarán ninguna de ellas en los modelos de regresión multivariable. Sin embargo, las intersecciones aleatorias a nivel de conglomerados, así como las covariables adicionales a nivel de participante, se agregarán al modelo para ajustar posibles factores de confusión residuales que no están controlados por el diseño aleatorizado por conglomerados. Estas covariables serán variables a nivel individual que incluyen:

Edad, sexo, raza (blanco, negro o afroamericano, asiático, nativo de Hawái o de las islas del Pacífico, indio americano o nativo de Alaska) y origen étnico (hispano o latino) Número de miembros del hogar menores de 5 años (esto se ha señalado como un fuerte factor de riesgo para la influenza), Nivel de riesgo de ocupación categórico (bajo, medio o alto), Estado de vacunación contra la influenza específico de la temporada binaria (estaba o no vacunado), Proporción de encuestas diarias donde un individuo informó haber estado expuesto a alguien con síntomas respiratorios e Individuo- medidas de nivel (autoinformadas) de mascarilla y cumplimiento de higiene de manos.

Los investigadores intentarán incluir todas las variables mencionadas anteriormente en el análisis. No se realizará ninguna selección de variables para optimizar la bondad de ajuste del modelo. No se realizarán ajustes en la tasa de error Tipo I. Las variables se omitirán solo si la variable contribuye a la inestabilidad en la estimación del modelo: p. colinealidad (identificada por factores de inflación de varianza) o datos insuficientes para imputar el estado de covariable. En la etapa de diseño del modelo, los investigadores identificaron un conjunto completo de covariables que satisfarían la recomendación de tamaño de muestra de que los investigadores no tengan más de m/15 parámetros en el modelo, donde m = min(n1, n2) y n1 y n2 son los números en cada una de las categorías de variables de respuesta. Con base en estimaciones preliminares del número total de resultados esperados de influenza, los investigadores intentaron mantener el número de parámetros estimados por debajo de 25.

Las siguientes variables fueron consideradas pero no incluidas en el análisis para el modelo final. Se proporciona justificación.

Variables de seguimiento, como el contacto con miembros del hogar con gripe: ruidoso, sin confirmación de gripe y demasiado dependiente de sesgos de autoinforme.

Estado de vacunación acumulativo basado en el estudio (es decir, alguna vez vacunado, nunca vacunado): sería colineal con el estado de vacunación estacional.

Ausencia del trabajo: no relacionado directamente con el resultado, optó por incluir el número promedio de horas trabajadas en su lugar.

Variables ficticias de tipos de clínicas: si bien estas codifican preguntas importantes, no son el objetivo principal del estudio central y fueron características que se combinaron.

Tamaño del hogar: por parsimonia, los investigadores incluirán el número de miembros del hogar menores de 5 años.

Tamaño de la clínica: se utilizó en el emparejamiento para la aleatorización. Condiciones comórbidas: difíciles de justificar incluyendo algunas y no otras, de relevancia secundaria al resultado principal.

Número promedio de horas trabajadas por semana definidas cada temporada para cada individuo: hubo un número mínimo de horas trabajadas definidas en los criterios de inclusión, por lo que este rango no será sustancial.

Tabaquismo: relevancia secundaria para el resultado principal.

2.e Análisis exploratorios preespecificados Además de los análisis preespecificados de resultados primarios y secundarios, los investigadores realizarán varios análisis exploratorios preespecificados para evaluar el impacto de la cobertura de vacunas y el cumplimiento del protocolo con los resultados del estudio.

Usando los modelos descritos en las Secciones 3 y 4 a continuación, los investigadores considerarán agregar covariables adicionales a los modelos de los análisis primario y secundario. Específicamente, los investigadores examinarán el impacto de las covariables específicas de una temporada de racimos en particular, que incluyen:

Cobertura de vacunas entre los participantes en el grupo Tasa de cumplimiento de la higiene de manos Medida de la frecuencia con la que cualquier HCW en la clínica usó alguna máscara, MM o N95 Proporción de HCW de la clínica inscritos en el estudio y tamaño de la clínica

Adicionalmente, los investigadores evaluarán los términos de interacción considerando las siguientes variables:

Interacción del cumplimiento de la mascarilla a nivel de grupo con el grupo de mascarillas Interacción del estado de vacunación a nivel individual con el grupo de mascarillas

Finalmente, los investigadores investigarán combinaciones de efectos aleatorios a nivel de conglomerados, estacionales, individuales y estacionales de conglomerados para capturar diferentes estructuras de correlación posibles de los datos. La magnitud de cada componente de la varianza dictará si los componentes de la varianza se incluyen en el modelo final.

3. Plan de análisis para el resultado primario: influenza confirmada por laboratorio

3.a Definiciones de resultado Una variable dicotómica indicará si un participante tuvo o no un episodio de influenza confirmado por laboratorio durante una sola temporada de influenza. Como se especifica en el protocolo, las personas que tengan una infección por influenza confirmada por PCR recolectada dentro de los siete días posteriores al inicio de los síntomas o que tengan un aumento de 4 veces en el título de anticuerpos se considerarán como un caso positivo. Como se describió anteriormente, los investigadores implementarán un análisis por protocolo y un análisis ITT.

3.b Análisis descriptivo planificado El análisis descriptivo se centrará en el número total de participantes de los grupos especificados en "respetar las tablas de resultados.xlsx". Las tablas son las siguientes: 1) datos demográficos, compuestos por un desglose entre los brazos de tratamiento de características que incluyen edad, raza, sexo, ocupación, características clínicas, estado de vacunación y condiciones comórbidas, 2) Adjudicación, donde se desglosan los recuentos de participantes de ReSPECTO en categorías dependiendo de la elegibilidad del participante para los análisis ITT y PP y el resultado de la adjudicación de influenza por año, 3) resultados de laboratorio de frotis nasofaríngeos, donde los participantes se desglosan por año y tipo de máscara entre los posibles virus de influenza y no influenza analizados durante el estudio, y 4) Resumen de resultados de influenza confirmada por laboratorio, sin influenza confirmada por laboratorio, ARI, LCRI, LDRI e ILI solo en los brazos de intervención.

3.c Análisis primario planificado Los investigadores utilizarán un modelo de regresión logística a nivel individual para estimar la diferencia en la infección por influenza entre los grupos N95 y mascarilla médica. Sea Y_ijs un indicador de si el sujeto i en el grupo j desarrolló influenza confirmada por laboratorio en la temporada s, y MASK_js es un indicador de qué mascarilla se asignó a la clínica en la temporada s (0 si es una mascarilla médica y 1 si es N95). Luego, los investigadores ajustarán una versión de este modelo logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i} donde alpha_{j} son las intersecciones aleatorias a nivel de grupo, alpha_{i} son las intersecciones aleatorias a nivel individual (se supone que ambas son distribuidas normalmente), y X_{k} se refieren a las covariables de nivel individual enumeradas en la Sección 2.d. Los análisis no ajustados eliminarán las covariables a nivel individual y las intersecciones aleatorias, pero conservarán los efectos aleatorios a nivel de conglomerado.

Para cada modelo ajustado, la razón de probabilidades estimada compara las probabilidades de infección de los profesionales de la salud que usan N95 en comparación con los profesionales de la salud que usan máscaras médicas (es decir, Se informará exp(Beta_{1}), con un intervalo de confianza (IC) del 95 %.

El ITT y el PP utilizarán la misma ecuación modelo (que se muestra arriba), pero usarán diferentes subconjuntos de participantes de la cohorte completa, como se describe arriba.

3.d Análisis de sensibilidad planificado Para tener en cuenta la incertidumbre adicional inevitable con respecto a los datos faltantes del resultado primario, los investigadores realizarán un análisis de sensibilidad que asigna aleatoriamente resultados binarios a los participantes que no completaron el estudio. Específicamente, los investigadores crearán una cuadrícula bidimensional en la que varían las tasas de ataque de influenza en los participantes que abandonaron el estudio tanto para el brazo de máscara médica (MM) como para el N95, por separado. Los investigadores fijarán la tasa de ataque de abandono de MM entre la mitad y el doble de la tasa de ataque de MM observada, según los datos completos. Los investigadores fijarán la tasa de ataque de deserción de N95 entre la mitad y el doble de la tasa de ataque observada de N95, según los datos completos. Al variar estos dos parámetros en la cuadrícula y, para cada combinación, calcular la razón de probabilidades ajustada (promediada en n = 50 conjuntos de datos imputados para cada punto de la cuadrícula), los investigadores observarán la sensibilidad de los resultados a los valores de los datos faltantes. .

Además, los investigadores compararán las tasas de informes de eventos sintomáticos en los dos brazos del estudio. Si los investigadores detectan una diferencia estadísticamente significativa en el informe de síntomas entre los brazos, incluirán un ajuste de covariable del tiempo de persona en cada modelo para tener en cuenta la cantidad de tiempo de persona bajo observación.

4. Plan de análisis de resultados secundarios

4.a Definiciones de resultados secundarios: Enfermedad respiratoria aguda (IRA): este resultado es la incidencia de IRA como síndrome clínico. Las IRA se definirán como la aparición de signos o síntomas de infección respiratoria, según se define en la Tabla 2 del protocolo publicado con o sin confirmación de laboratorio.

Enfermedad similar a la influenza (ILI): este resultado es la incidencia de ILI como síndrome clínico. ILI se definirá como una temperatura de 100 °F [37.8 °C] o más más tos y/o dolor de garganta, con o sin confirmación de laboratorio.

Enfermedad respiratoria confirmada por laboratorio (LCRI): este resultado se define como una enfermedad respiratoria confirmada por laboratorio de cualquiera de los patógenos enumerados en la Tabla 4 del protocolo. La enfermedad respiratoria confirmada por laboratorio es una IRA combinada con confirmación de laboratorio por reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) de infección con cualquiera de los patógenos enumerados en la Tabla 4 en un hisopo de muestra de las vías respiratorias superiores después de que se informaron los síntomas y dentro de los siete días del original. informe sintomático (definición PP de LCRI y confirmado en abril de 2016). Los eventos con múltiples virus detectados contarán como un solo evento de LCRI. Si un hisopo dio positivo pero no se asoció con un evento sintomático (es decir, no se recolectó entre el inicio de los síntomas y siete días después del inicio de los síntomas), entonces el incidente no cuenta como un evento de LCRI. Si un individuo se seroconvierte a influenza, tuvo síntomas en algún momento durante el estudio y aún no tiene un evento de patógeno confirmado por PCR, entonces los investigadores le asignarán un solo evento de LCRI.

Infección respiratoria detectada en laboratorio (LDRI): para un participante con o sin síntomas, una infección detectada en laboratorio se define como: 1) detección de un patógeno respiratorio mediante PCR u otros métodos de laboratorio o 2) evidencia serológica de infección (p. ej., seroconversión ) con un patógeno respiratorio durante el(los) período(s) de vigilancia del estudio. En caso de que se identifiquen dos o más patógenos en la misma muestra, se considerará que cada patógeno representa una infección separada (p. ej., 2 patógenos como 2 eventos, 3 patógenos como 3 eventos) para ese participante del estudio para ese momento. La detección secuencial de los mismos patógenos por PCR u otro método de laboratorio en hisopos recolectados con al menos 21 días de diferencia se considerarán infecciones separadas.

Para todos estos criterios de valoración, una persona puede experimentar alguno o todos los resultados más de una vez durante el transcurso del estudio de 12 semanas. Dentro de la misma identificación (ID) del estudio, los participantes deben informar haber estado libres de síntomas durante al menos siete días antes del comienzo del segundo evento, a excepción de LDRI, que tiene una ventana de separación de eventos más larga de 21 días. Al igual que en la sección de criterio de valoración principal, el análisis de resultados secundarios también incluirá un análisis por protocolo y uno por intención de tratar. Anteriormente se proporciona una descripción general de estos enfoques, con modificaciones específicas discutidas a continuación.

4.b Análisis ITT del resultado secundario planificado Al igual que en el resultado ITT primario, este análisis incluirá a todos los participantes aleatorizados de ReSPECTT independientemente del estado de abstinencia, la participación o el cumplimiento del protocolo. Los resultados secundarios se caracterizarán mediante una tasa de infección por semana para poder incluir a todos los participantes. Los investigadores utilizarán un análisis de regresión de Poisson logarítmico lineal ajustado por covariables a nivel individual con el tiempo de la persona como término de compensación, así como intersecciones aleatorias a nivel de grupo e individual. Para el análisis ITT, la cantidad de tiempo de persona se fijará en 12 semanas para cada participante, independientemente de cuánto tiempo haya participado el participante en el estudio. Los investigadores incluirán las mismas covariables que se describen en la sección anterior de análisis de resultados primarios en el modelo de regresión de Poisson para los análisis ITT y por protocolo. Los modelos no ajustados incluirán solo las intersecciones aleatorias a nivel de conglomerados.

Para cada modelo ajustado, se calculará e informará la tasa de incidencia estimada entre el N95 y el brazo de mascarilla médica, con un IC del 95 %.

4.c Análisis por protocolo de resultados secundarios Los análisis por protocolo utilizarán los mismos métodos de regresión de Poisson descritos para los análisis ITT de resultados secundarios. Además, los análisis por protocolo incluirán a los participantes del estudio ResPECT que completaron al menos 8 semanas (a partir del momento de la activación del sitio) del ensayo de 12 semanas. Se incluirán todos los participantes asignados al azar a menos que el participante se retire, se retire administrativamente o se desactive antes de participar durante al menos 8 semanas.

El cálculo de las semanas-persona para cada participante procederá de la siguiente manera: para las personas que se retiraron, la fecha de finalización se determinará por la fecha de retiro o desactivación más temprana; en el caso de que estas fechas entren en conflicto, se utilizará la fecha anterior. Para todos los demás participantes, el tiempo de participación activa se calculará como el tiempo entre la activación de la clínica y el último de la marca de tiempo generada automáticamente de la última encuesta diaria o semanal completada o la fecha de recolección del último hisopo, hasta 12 semanas.

4.d Faltan datos de covariables para los resultados secundarios Los enfoques de análisis para los resultados secundarios encontrarán instancias de datos faltantes, ya sea en el informe de información relevante en los formularios de autoinforme o en la falta de este. Las áreas en las que estos problemas pueden requerir un manejo especial son 1) falta de fechas de recolección de hisopos, 2) falta de resultados de hisopos y 3) notificación incompleta de eventos sintomáticos.

Las fechas de recolección de hisopos que faltan son relevantes para hacer coincidir los resultados de los hisopos con los informes de eventos sintomáticos. Cuando faltan estos datos (a menudo en el caso de hisopos recolectados usando kits para llevar a casa, donde los participantes recolectaron las muestras nasofaríngeas (NP) por sí mismos), los investigadores intentarán hacer coincidir los resultados del hisopo con los eventos notificados sintomáticos usando el número de hisopo o el proceso. de eliminación (es decir, solo se informó un evento y solo se proporcionó 1 hisopo sintomático).

Los resultados de hisopos que faltan pueden ocurrir debido a consideraciones prácticas (quedarse sin placas de PCR), incumplimiento del participante o errores de manejo. Estos resultados realmente faltan, no se pueden recuperar y, por lo tanto, deben descartarse. También hay algunos casos (<30 de >11 000 o <0,27 %) en los que los resultados no se pueden comparar de forma fiable con el individuo correcto debido a errores de transcripción del código de barras. Estos serán descartados si existe alguna duda sobre la correcta asignación del código de barras. Dado que estos errores no surgieron de manera sistemática y comprenden una porción muy pequeña de las muestras de hisopos confiables y disponibles en general, esta decisión no debería afectar el resultado del análisis.

También existen algunos casos en los que los participantes proporcionaron un hisopo sintomático pero no completaron un formulario de evento sintomático. Dado que el participante no proporcionó detalles para acompañar la muestra biológica, los investigadores no incluirán estos datos en el análisis de los eventos de ILI (que requieren informes de síntomas específicos). Sin embargo, los datos de hisopos sintomáticos positivos que carezcan de datos de síntomas específicos se incluirán en el ARI y el LCRI.