Hengityssuojan tehokkuuden kliininen tutkimus (ResPECT)

Ennaltaehkäisystrategiat ovat avainasemassa hengitystievirusten, kuten influenssan, leviämisen rajoittamisessa. Ei-lääketieteellisistä toimenpiteistä kiinnostus kasvonsuojaimien (FPE) - lääketieteellisten maskien (MM) tai N95-hengityssuojaimien (N95) - käyttöön henkilösuojaimien (PPE) avainkomponenttina hengitystiesairauksien yhteydessä. influenssa. Niiden suhteellista suojaavaa vaikutusta ei kuitenkaan tunneta, etenkään avohoidossa (OPD). Tulevien epidemioiden suunnittelemiseksi ja FPE:n rajoitetun määrän hallitsemiseksi parhaalla mahdollisella tavalla tarvitaan näyttöä suunnittelutoimien ja poliittisten päättäjien ohjaamiseksi. Tämän projektin tavoitteena on vastata avainkysymykseen: Kuinka N95:t suojaavat terveydenhuollon työntekijöitä (HCW) OPD:ssä influenssalta, influenssaa muistuttavalta sairaudelta (ILI), akuutilta hengityssairaudelta (ARI) ja muilta hengityselinten sairauksien syiltä, ​​mukaan lukien hengitysteiden virustauti (RV). ), verrattuna MM:iin? Opintojen tulokset ovat:

• määrittää tehokkaimmat FPE-laitteet, joita käytetään estämään taudin leviäminen OPD:ssä influenssaepidemian, epidemian tai pandemian aikana.
• organismispesifisten ARI:n esiintyvyys OPD:ssä RV-kauden aikana.
• organismispesifisten hengitysteiden virusinfektioiden esiintyvyys OPD:ssä.

Klinikat (tai niiden toiminnalliset osiot) satunnaistetaan joko N95- tai MM-haaraan käyttämällä ositettua satunnaistusjärjestelmää, jotta varmistetaan näiden kahden haaran vertailu. Kaikille osallistujille tutkittavasta haarasta riippumatta testataan N95:n sopivuus. Tutkimus vaatii 16-18 viikon pituisen jakson, joka aloitetaan, kun virusseurantatiedot osoittavat, että influenssakausi on alkanut. Osallistujat rekrytoidaan tiedotustapaamisten kautta klinikan henkilökunnan kanssa. Osallistujilta otetaan verikoe ennen viikkoa 1 ja tutkimuksen aktiivisen osan jälkeen serokonversion arvioimiseksi tutkimusjakson aikana oireettoman influenssan ilmaantuvuuden selvittämiseksi. Kaikki osallistujat täyttävät tutkimusta edeltävän kyselyn ja julkaisevat tiedot, asenteet ja uskomukset influenssasta, influenssarokotuksista ja asianmukaisista henkilönsuojaimista.

Ensimmäisen viikon aikana osallistujat täyttävät lomakkeen, jossa on perustiedot väestö- ja työpaikasta. Osallistujia pyydetään 1. käyttämään osallistujan asianmukaista FPE:tä, kun he ovat läheisessä kosketuksessa potilaiden kanssa, joilla epäillään tai varmistetaan influenssa tai RV seuraavien 12–16 viikon ajan; 2. Täytä päivittäinen lomake, jossa arvioidaan altistumista ILI:lle ja FPE:lle, sekä viikoittaiset lomakkeet, joissa arvioidaan RV-oireita ja lääkkeiden käyttöä. Tutkijat keräävät nenän ja kurkun (nielun) vanupuikkoja kahdesti tutkimuksen aikana kaikilta osallistujilta ja kun osallistujat ilmoittavat, että heillä on ILI tai ARI. Tutkimushenkilöstö tekee ennalta ilmoittamatta käyntejä klinikoilla tarkkaillakseen FPE:n ja käsihygienian noudattamista.

Osallistujat saavat osallistumisesta korvauksen (kuten alla on kuvattu). Kliinisen alueen johto on suostunut osallistumaan tutkimukseen yhden tai useamman osallistujan mukaan. Sisällytettävät aihe(t): (1) täyttää "terveydenhuollon henkilöstön" määritelmän (2) pystyy lukemaan ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen (3) hyväksyy kaikki protokollan vaatimukset, mukaan lukien kuntotesti ja päiväkirjan pitäminen (4) ) on 18-vuotias tai vanhempi (6) läpäisee soveltuvuustestin yhteen toimitetusta tutkimuksesta N95 ja suostuu käyttämään kyseistä mallia koko tutkimuksen 16 viikon ajan. Koehenkilöt suljetaan pois, jos: (1) koehenkilön, jolla on itsensä tunnistama vakava sydän-, keuhko-, neurologinen tai muu systeeminen sairaus, jonka yksi tai useampi tutkija uskoo voivan estää turvallisen osallistumisen (2), tiedetään, ettei se siedä FPE:n käyttöä minkään ajanjakson ajan (3) kasvojen karvat tai muut ongelmat, kuten kasvojen koristeet, estävät hengityssuojaimen työturvallisuus- ja työterveyshallinnon (OSHA) mukaisen istuvuustestin tai oikean maskin sopivuuden tutkimusjakson aikana (4) Työterveysalan (tai muun pätevän kliinikon) neuvoja ei käyttää samoja tai samankaltaisia ​​hengityssuojaimia tai lääketieteellisiä maskeja, joita käytettiin tässä tutkimuksessa (5) tutkijan mielestä, ei ehkä voi kohtuudella osallistua tutkimukseen mistä tahansa syystä (6) Tunnistunut tai tulee olemaan raskauden kolmannella kolmanneksella tutkimusjakson aikana.

Osallistujille maksetaan osallistumisesta korvaus. Tilarajoitusten vuoksi yksityiskohtia ei esitetä tässä, mutta ne ovat saatavilla yleistutkimuksen PI:istä.

Tutkimusjakson aikana tutkimushenkilökunta tekee ennalta ilmoittamatta käyntejä klinikoilla mittaamassa käsihygieniaa ja FPE:n noudattamista. Kerättyjä tietoja ei jaeta klinikoiden esimiehille tai hallinnolle.

Hengityssuojan tehokkuuden kliinisen tutkimuksen (ResPECT) analyysisuunnitelma

1. Analyysin aikajana ja menettelyt

   Kaikki tutkimuksen pääjohtajat ja tutkimuspaikan johtavat tutkijat hyväksyivät ResPECTin ensisijaisen käsikirjoituksen ennalta määritellyn analyysisuunnitelman huhtikuussa 2016 ja päivitettiin toukokuussa 2017, jotta analyysiin lisättiin laboratoriossa havaitun hengitystieinfektion (LDRI) tulos. . Tämän tarkistuksen aikaan (a) kaikki tiedonkeruu on valmis, (b) kaikista laboratorionäytteistä on testattu primaariset ja toissijaiset tulokset ja (c) tietokanta, joka sisältää kaikki ResPECT-tiedot, ei sisältänyt tietoja siitä, mitkä klinikat määrättiin mihin tutkimusryhmään. Kun analyysisuunnitelma on päivitetty ja muutokset on toimitettu sivuston IRB:iin, tietojen koordinointikeskus julkaisee merkinnät, jotka tunnistavat tutkimuksen erilliset haarat ResPECT-tilastotyöntekijöille, jotka käyttävät näitä koodeja tässä asiakirjassa kuvatun analyysin toteuttamiseen.

2. Analyysikehyksen yleiskuvaus

ResPECT-tutkimus oli klusteri-satunnaistettu tutkimus, jossa käytettiin rajoitettua satunnaistamista (ts. yhteensopivuus), jotta varmistetaan tasapaino käsien välillä. Tässä asiakirjassa kuvattu analyysi on vertaamaton analyysi, eli analyysi ei ota nimenomaisesti huomioon täsmäämistä. Tätä on kuvattu sopivaksi lähestymistavaksi sovitetusta suunnittelusta peräisin olevan tiedon analysointiin.

ResPECT-tulostietojen lopullinen analyysi koostuu hoitotarkoituksen (ITT) ja protokollakohtaisista analyyseistä (PP) jokaiselle alla määritellylle viidelle tutkimustulokselle. Jokaiselle analyysille tutkijat sopivat ja raportoivat tulokset sekä säädetyistä että säätämättömistä malleista. Säätämättömät mallit analysoidaan klusteritasolla, ja ne sisältävät vain maskin päävaikutusarvion ja klusteritason satunnaisvaikutuksia, jotta voidaan ottaa huomioon toisiinsa liittyvien klustereiden toistuvia mittauksia useiden vuodenaikoina. Mukautetut mallit analysoidaan yksilötasolla, ja ne sisältävät yksilötason kovariaatteja ja satunnaisvaikutuksia saman yksilön toistuvien mittausten huomioon ottamiseksi eri vuodenaikoina.

2.a Intention-to-treat -analyysi ITT-analyysi sisältää kaikki ResPECT-osallistujat, jotka satunnaistettiin, eli ne, joille on annettu maski osallistujan klinikkakuuluvuuden perusteella. Osallistujan tiedot sisällytetään osallistujan hoitomääräyksen mukaan riippumatta siitä, onko osallistuja noudattanut protokollaa, peruuttaako hän sen, ei ole toimittanut pyydettyjä tietoja/näytteitä tai onko se seurannut. Tämän analyysin tarkoituksena on saada realistisempi interventiotulos tunnustamalla, että noudattamatta jättäminen ja protokollapoikkeamat ovat väistämätön osa kliinistä käytäntöä.

Tässä tutkimuksessa kaikki perustutkimuksen mukaan kelpoiset henkilöt otetaan mukaan ITT-analyysiin. Monien osallistujien tulokset puuttuvat, erityisesti niiltä, ​​jotka vetäytyivät tutkimuksen aikana. Tämä puute voisi mahdollisesti liittyä (a) tulokseen/sairaustilanteeseen, jos yksilöt todennäköisemmin lopettivat tutkimuksen, koska henkilöt sairastuivat, tai (b) liittyi määrättyyn toimenpiteeseen, jos ne, joille oli annettu yksi maski toisen päälle, vetäytyivät todennäköisemmin. opintoihin osallistumisesta. Tutkijat arvioivat mahdollisia suhteita itse ilmoittamiensa vetäytymissyiden ja mitattujen muuttujien välillä. Puuttuvien tietojen imputointimenetelmiä käsitellään jäljempänä.

2.b Protokollakohtainen analyysi Jokainen osallistuja, joka on suorittanut vähintään kahdeksan viikkoa tutkimukseen osallistumisen, sisällytetään protokollakohtaiseen analyysiin. Tämä strategia sisältää joitain osallistujia, joilta otettiin vain yksi verinäyte tai joilta puuttuu luotettavat serologiset tiedot rokotuksen ajoituksen tai puutteellisen tiedon vuoksi (katso ResPECT-tutkimuksen analyysimenetelmien osallistujavirta, joka näyttää ITT:n ja protokollakohtaiset kohortit ja serologisen influenssan päätösalgoritmi lopputulos alla). Nämä sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit päättivät tutkimuksen PI:t.

Syitä osallistujien verinäytteiden puuttumiseen ovat seurannan menetys muodollisen poistamisen/deaktivoinnin kanssa tai ilman, käsittely-/merkintävirheestä johtuva näytteen menetys tai riittämätön näytetilavuus. Koska influenssan serokonversion serologinen määritelmä on nelinkertainen tiitterin nousu, parittomaan serologiaan ei voida määrittää influenssaserokonversiostatusta, ja se on laskettava. Puuttuvat serologiset tiedot eivät sulje potilasta pois polymeraasiketjureaktion (PCR) -laboratorioarvioinnista. Näin ollen, jos henkilöltä puuttuu toinen verikoe, mutta hänellä on laboratoriossa vahvistettu influenssa PCR:llä, tämän henkilön katsotaan saaneen laboratoriossa varmistetun influenssatuloksen. Tämä saattaa aiheuttaa ei-satunnaista puuttumista, mutta PI:t päättivät, että koska tämä ei vaikuttaisi moniin tutkimuksen osallistujiin, koko tutkimuksen harhariski oli hyvin pieni.

2.c Puuttuvien tietojen käsittely imputointimenetelmillä Tuloksessa (laboratoriossa varmistettu influenssa) ja muissa kovariaateissa tulee olemaan merkittäviä puuttuvia tietoja. Puuttuvat tiedot imputoidaan käyttämällä tavallisia useita imputointitekniikoita, jolloin jokaiselle analyysille luodaan imputoidut tietojoukot, joissa ei ole puuttuvia arvoja. Jokainen näistä tietojoukoista analysoidaan käyttämällä alla kuvattuja regressiomalleja. Kaikkien analyysien tulokset yhdistetään käyttämällä tavallisia useiden imputointitekniikoiden estimaattien yhdistämistä laskennallisten tietojoukkojen välillä.

2. d Prosessi ITT:n osallistujien jäsenyyden määrittämiseksi ja protokollakohtaiset kohortit Osallistujat allekirjoittivat tietoisen suostumuksen. Ne, jotka eivät täyttäneet osallistumiskriteerejä tai eivät suorittaneet seulontaa, suljettiin pois. Ne, jotka täyttivät sisällyttämiskriteerit, jaettiin satunnaisesti maskiryhmään ja muotoilivat ITT-kohortin. Protokollakohtaiseen kohorttiin eivät sisälly ne, jotka vetäytyivät ennen osallistumistaan ​​(eli ne, jotka eivät täytä päivittäisiä tai viikoittaisia ​​kyselyitä) tai keskeyttivät toimenpiteen (peruuttaneet osallistumisen ollessa alle 8 viikkoa). Protokollakohtaiseen kohorttiin kuuluvat ne, jotka ovat suorittaneet vähintään 8 viikkoa kestäneen tutkimuksen. Tutkijat määrittelevät kullekin osallistujalle ajan, jonka osallistujat osallistuivat, erona klinikan aktivointipäivän ja joko viimeisen suoritetun päivittäisen tai viikoittaisen tutkimuksen automaattisesti luodun aikaleiman tai viimeisen vanupuikkonäytteen keräyspäivän välillä. , enintään 12 viikkoa. Ne, jotka osallistuivat tämän laskelman mukaan vähintään 8 viikkoa (56 päivää), sisällytetään protokollakohtaiseen kohorttiin. Henkilöaikaa käyttäviin analyyseihin tutkijat käyttävät viimeisintä seuraavista; viimeisen tutkimuksen päättymispäivä tai vanupuikkokeräyksen keräyspäivä.

Päätösalgoritmi serologisen influenssan tulosten arvioimiseksi:

Tämä päätösalgoritmi dokumentoi prosessin, jossa ResPECTin osallistujilla todetaan laboratoriossa varmistettu influenssa vain serologisten testien perusteella. Mahdolliset seuraukset ovat: laboratoriossa varmistettu serologisesti vahvistettu influenssa (LCI-S) ja ei laboratoriossa varmistettua influenssatapahtumaa, joka on vahvistettu serologialla (ei LCI-S). Joissakin tapauksissa tulokset (joko LCI-S tai ei LCI-S) lasketaan. Algoritmi näiden tulosten luokittelemiseksi ja/tai laskemiseksi on seuraava:

Vaihe 1: Tutkimuksen loppuunsaattamisen määrittäminen Määritä, ovatko osallistujat suorittaneet tutkimuksen (ja siten "protokollakohtaisessa" -kohortissa) vai ovatko osallistujat eivät ole suorittaneet ja ovat siten ITT-kohortissa

Vaihe 2: Määritä serologinen influenssatulos protokollakohtaiseen kohorttiin 2a. Niille "protokollakohtaiseen" -kohorttiin kuuluville henkilöille, joilla on kaksi serologista näytettä, jotka on kerätty kauden alussa ja lopussa protokollan mukaisesti ja joiden influenssan hemagglutinaation estovasta-aineen (HAI) tiitteri nelinkertaistuu tasan 0:aan. , luokittele serologisen influenssatuloksen LCI-S:ksi.

2b. Luokittele ne "protokollakohtaiseen" -kohorttiin kuuluvat henkilöt, joilla on kaksi serologista näytettä, jotka on kerätty kauden alussa ja lopussa protokollan mukaisesti ja joiden influenssan HAI-vasta-ainetiitteri nousee nelinkertaiseksi yhdelle tai useammalle kannalle. serologinen influenssatulos LCI-S:nä.

2c. Niiden "protokollakohtaisen" kohortin henkilöiden osalta, joilla ei ole kahta serologista näytettä, jotka on kerätty kauden alussa ja lopussa protokollan mukaisesti tai jotka puuttuvat rokotustiedot tai jotka on rokotettu tutkimuksen aikana, laskevat serologisen influenssatuloksen LCI:ksi. -S. Puuttuva LCI-S-tila imputoidaan käyttämällä tavallisia useiden imputointitekniikoita, jolloin luodaan useita imputoituja tietojoukkoja ilman puuttuvia arvoja jokaiselle analyysille.

Vaihe 3: Laske LCI-S-tulos ITT-kohortille Jotkut ITT-kohortin jäsenet eivät suorittaneet kaikkia tutkimuksen viikkoja, ja heiltä saattaa puuttua serologinen tulos samoista edellä mainituista syistä. Näille henkilöille on laskettava serologinen influenssatulos. Puuttuva LCI-S-tila imputoidaan käyttämällä tavallisia useiden imputointitekniikoita, jolloin luodaan useita imputoituja tietojoukkoja ilman puuttuvia arvoja jokaiselle analyysille.

2.d Mallin ja muuttujan valinta

Nämä tiedot ovat klusterisatunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta. Tutkijat odottavat, että rajoitettu satunnaistaminen varmistaa tasapainon tärkeiden yhteismuuttujien välillä. Klinikat yhdistettiin seuraavilla ominaisuuksilla:

Tutkimuspaikka Klinikan koko Klinikan tyyppi (ED/kiireellinen hoito, perushoito, avohoito, tehostettu) Tehostetut henkilönsuojaimet (käyttivätkö HCW:t tehostettuja henkilönsuojaimia potilastoimenpiteiden aikana, esim. hammas- ja dialyysiklinikoilla) Potilaspopulaatio (lasten, aikuisten tai seka)

Koska nämä muuttujat sovitettiin päälle, tutkijat eivät sopeudu mihinkään niistä monimuuttujaregressiomalleissa. Kuitenkin klusteritason satunnaisia ​​sieppauksia sekä muita osallistujatason kovariaatteja lisätään malliin sopeutuakseen mahdollisiin jäännössekoituksiin, joita klusterin satunnaistettu suunnittelu ei hallitse. Nämä yhteismuuttujat ovat yksilötason muuttujia, mukaan lukien:

Ikä, sukupuoli, rotu (valkoinen, musta tai afrikkalainen amerikkalainen, aasialainen, syntyperäinen havaijilainen tai Tyynenmeren saari, Amerikan intiaani tai alaskalainen syntyperäinen) ja etnisyys (latinalaisamerikkalainen tai latinalainen) Alle 5-vuotiaiden kotitalouden jäsenten lukumäärä (tämä on todettu vahvaksi riskitekijäksi influenssalle), Kategorinen ammattiriskitaso (matala, keskitaso tai korkea), Binäärikausikohtainen influenssarokotuksen tila (oli tai ei ollut rokotettu), osuus päivittäisistä tutkimuksista, joissa henkilö ilmoitti altistuneensa henkilölle, jolla on hengitystieoireita, ja henkilö taso (itseraportoitu) maskin ja käsihygienian vaatimustenmukaisuus.

Tutkijat pyrkivät sisällyttämään kaikki edellä luetellut muuttujat analyysiin. Muuttujien valintaa ei tehdä mallin istuvuuden optimoimiseksi. Tyypin I virhesuhteen säätöjä ei tehdä. Muuttujat jätetään pois vain, jos muuttuja vaikuttaa epävakauteen mallin arvioinnissa: esim. kollineaarisuus (joka tunnistetaan varianssiinflaatiokertoimilla) tai riittämättömät tiedot kovariaatin statuksen laskemiseksi. Mallin suunnitteluvaiheessa tutkijat tunnistivat täyden joukon kovariaatteja, jotka täyttäisivät otoskokosuosituksen, jonka mukaan tutkijoilla ei ole mallissa enempää kuin m/15 parametria, missä m = min(n1, n2) ja n1 ja n2 ovat numerot kussakin vastausmuuttujaluokassa. Alustavien arvioiden perusteella odotettavissa olevien influenssatulosten kokonaismäärästä tutkijat pyrkivät pitämään arvioitujen parametrien määrän alle 25:ssä.

Seuraavat muuttujat otettiin huomioon, mutta niitä ei sisällytetty lopullisen mallin analyysiin. Perustelut esitetään.

Seurantamuuttujat, kuten kontaktit flunssaa sairastavien kotitalouden jäsenten kanssa: meluisa, flunssavahvistus puuttuu ja liian riippuvainen itseraportointiharhoista.

Kumulatiivinen tutkimukseen perustuva rokotustila (esim. koskaan rokotettu, ei koskaan rokotettu): olisi samansuuntainen kausittaisen rokotteen tilan kanssa.

Poissaolo työstä: ei suoraan liity tulokseen, valitsi sen sijaan sisällyttämään keskimääräiset työtuntimäärät.

Klinikkatyyppien valemuuttujat: vaikka nämä koodaavat tärkeitä kysymyksiä, ne eivät ole keskeisen tutkimuksen päätarkoitus, ja ne olivat ominaisuuksia, joita yhdistettiin.

Kotitalouden koko: vähävaraisuuden osalta tutkijat ottavat sen sijaan mukaan alle 5-vuotiaiden kotitalouden jäsenten lukumäärän.

Klinikan koko: käytettiin satunnaistamisessa. Samanaikaiset sairaudet: vaikea perustella joidenkin sisällyttämistä toisiin, toissijaisia ​​päätuloksen kannalta.

Keskimääräinen viikkotyötuntien määrä määritelty kullekin sesonkiajalle kullekin henkilölle: mukaanottokriteereissä oli määritelty vähimmäistyötuntien määrä, joten tämä vaihteluväli ei ole merkittävä.

Tupakointitila: toissijainen merkitys päätuloksen kannalta.

2.e Ennalta määritellyt tutkivat analyysit Ennalta määrättyjen primaaristen ja toissijaisten tulosten analyysien lisäksi tutkijat suorittavat useita ennalta määriteltyjä tutkivia analyysejä arvioidakseen rokotteen kattavuuden ja protokollan yhteensopivuuden vaikutusta tutkimustuloksiin.

Käyttämällä jäljempänä kohdissa 3 ja 4 kuvattuja malleja, tutkijat harkitsevat lisäkovariaattien lisäämistä malleihin ensisijaisesta ja toissijaisesta analyysistä. Erityisesti tutkijat tutkivat tietylle klusterikaudelle ominaisten yhteismuuttujien vaikutusta, mukaan lukien:

Rokotteen kattavuus klusterin osallistujien kesken Käsihygienian noudattamisaste Mitta siitä, kuinka usein klinikan HCW käytti maskia, MM- tai N95-maskia. Tutkimukseen osallistuneiden klinikan HCW:n osuus ja klinikan koko

Lisäksi tutkijat arvioivat vuorovaikutustermejä ottaen huomioon seuraavat muuttujat:

Klusteritason maskin yhteensopivuuden vuorovaikutus maskiryhmän kanssa Yksilötason rokotustilan vuorovaikutus maskiryhmän kanssa

Lopuksi tutkijat tutkivat klusteritason, kausiluonteisten, yksilötason ja klusterin kausiluonteisten satunnaisvaikutusten yhdistelmiä saadakseen datan erilaisia ​​mahdollisia korrelaatiorakenteita. Kunkin varianssikomponentin suuruus määrää, sisällytetäänkö varianssikomponentit lopulliseen malliin.

3. Ensisijaisen tuloksen analyysisuunnitelma: laboratoriossa vahvistettu influenssa

3.a Tulosmääritelmät Dikotominen muuttuja osoittaa, onko osallistujalla ollut laboratoriossa varmistettu influenssajakso yhden influenssakauden aikana. Protokollan mukaisesti henkilöt, joilla on PCR-varmistettu influenssainfektio, joka on kerätty seitsemän päivän kuluessa oireiden alkamisesta tai joiden vasta-ainetiitteri on nelinkertaistunut, katsotaan positiiviseksi tapaukseksi. Kuten edellä on kuvattu, tutkijat ottavat käyttöön protokollakohtainen analyysi ja ITT-analyysi.

3.b Suunniteltu kuvaava analyysi Kuvaava analyysi keskittyy aggregoituihin osallistujamääriin ryhmissä, jotka on määritelty kohdassa "Respect result tables.xlsx". Taulukot ovat seuraavat: 1) demografiset tiedot, jotka koostuvat eri hoitoryhmien ominaisuuksien jakautumisesta, mukaan lukien ikä, rotu, sukupuoli, ammatti, klinikan ominaisuudet, rokotustila ja muut sairaudet, 2) Tuomio, jossa ResPECT-osallistujien yhteenvedot on eritelty luokkiin riippuen osallistujan kelpoisuudesta ITT- ja PP-analyyseihin ja influenssan arvioinnin tuloksiin vuosittain, 3) nenänielun laboratoriotulokset, joissa osallistujat on jaoteltu vuoden ja maskin tyypin mukaan tutkimuksen aikana testattujen mahdollisten influenssa- ja ei-influenssavirusten mukaan, ja 4) Yhteenvetotulokset laboratoriossa vahvistetusta influenssasta, laboratoriossa vahvistetusta ei-influenssasta, ARI:sta, LCRI:stä, LDRI:stä ja ILI:stä vain interventiohaaroissa.

3.c Suunniteltu ensisijainen analyysi Tutkijat käyttävät yksilötason logistista regressiomallia arvioidakseen eron influenssatartunnassa N95- ja lääkenaamariryhmien välillä. Olkoon Y_ijs indikaattori siitä, kehittyikö ryhmän j kohteelle i laboratoriovarmennettu influenssa kaudella s, ja MASK_js on indikaattori siitä, mikä maski klinikalle määrättiin kaudella s (0, jos lääkärinaamari ja 1, jos N95). Sitten tutkijat sovittavat tämän mallin version logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i} jossa alfa_{j} ovat klusterin tason satunnaisleikkauksia, alfa_{i} ovat yksilötason satunnaisleikkauksia (molempien oletetaan olevan normaalijakautuma), ja X_{k} viittaavat osiossa 2.d lueteltuihin yksilötason kovariaatteihin. Säätämättömät analyysit pudottavat yksilötason kovariaatteja ja satunnaisia ​​sieppauksia, mutta säilyttävät klusteritason satunnaisvaikutukset.

Jokaiselle sovitetulle mallille arvioitu kerroinsuhde, jossa verrataan N95-suojainta käyttävien sairaanhoitohenkilöstön infektioiden todennäköisyyttä lääkinnällisiä maskeja käyttäviin sairaanhoitohenkilöstöihin (ts. exp(Beta_{1}) raportoidaan 95 %:n luottamusvälillä (CI).

ITT ja PP käyttävät samaa malliyhtälöä (näkyy yllä), mutta käyttävät eri osajoukkoja koko kohortista, kuten yllä on kuvattu.

3.d Suunniteltu herkkyysanalyysi Ottaakseen huomioon väistämättömän lisäepävarmuuden ensisijaisesta tuloksesta puuttuvien tietojen suhteen, tutkijat suorittavat herkkyysanalyysin, joka määrittää satunnaisesti binääritulokset osallistujille, jotka eivät ole suorittaneet tutkimusta. Erityisesti tutkijat luovat kaksiulotteisen ruudukon, jossa tutkijat vaihtelevat influenssakohtausten määrää tutkimuksesta keskeyttäneillä osallistujilla sekä lääketieteellisen maskin (MM) että N95-käsivarren osalta erikseen. Tutkijat vahvistavat MM-pudotushyökkäyssuhteen puoleen ja kaksinkertaiseen havaittuun MM-hyökkäyssuhteeseen täydellisten tietojen perusteella. Tutkijat vahvistavat N95:n keskeytymisnopeuden puoleen ja kaksinkertaiseen havaittuun N95-hyökkäystiheyteen täydellisten tietojen perusteella. Vaihtelemalla näitä kahta parametria ruudukossa ja kullekin yhdistelmälle laskemalla säädetyn kerroinsuhteen (keskiarvo n = 50 imputoidusta tietojoukosta jokaiselle ruudukon pisteelle) tutkijat tarkkailevat tulosten herkkyyttä puuttuvien tietojen arvoille. .

Lisäksi tutkijat vertailevat oireellisten tapahtumien raportoinnin määrää kahdessa tutkimushaarassa. Jos tutkijat havaitsevat tilastollisesti merkitsevän eron oireiden raportoinnissa aseiden välillä, tutkijat sisällyttävät kuhunkin malliin henkilöajan kovariatiivisen säädön ottaakseen huomioon havainnon kohteena olevan henkilön ajan.

4. Toissijaisten tulosten analyysisuunnitelma

4.a Toissijaisten tulosten määritelmät: Akuutti hengitystiesairaus (ARI): Tämä tulos on ARI:n esiintyvyys kliinisenä oireyhtymänä. ARI määritellään hengitystieinfektion merkkien tai oireiden ilmaantumiseksi julkaistun protokollan taulukon 2 mukaisesti joko laboratoriovahvistuksen kanssa tai ilman.

Influenssan kaltainen sairaus (ILI): Tämä tulos on ILI:n esiintyvyys kliinisenä oireyhtymänä. ILI määritellään lämpötilaksi, joka on 37,8 °C tai korkeampi, plus yskä ja/tai kurkkukipu laboratoriovahvistuksen kanssa tai ilman.

Laboratoriossa vahvistettu hengitystiesairaus (LCRI): Tämä tulos määritellään laboratoriossa vahvistetuksi hengityselinsairaudeksi, joka on peräisin mistä tahansa protokollan taulukossa 4 luetelluista taudinaiheuttajista. Laboratoriossa vahvistettu hengityselinsairaus on ARI yhdistettynä laboratoriovarmistukseen käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktiolla (RT-PCR) mistä tahansa taulukossa 4 luetelluista taudinaiheuttajista saadulle infektiolle ylempien hengitysteiden näytepuikkopuikolla oireiden ilmoittamisen jälkeen ja seitsemän päivän kuluessa alkuperäisestä. oireinen raportti (LCRI:n PP-määritelmä ja vahvistettu huhtikuussa 2016). Tapahtumat, joissa on havaittu useita viruksia, lasketaan yhdeksi LCRI-tapahtumaksi. Jos vanupuikko, jonka testi oli positiivinen, mutta johon ei liittynyt oireenmukaista tapahtumaa (eli sitä ei kerätty oireiden alkamisen ja seitsemän päivän kuluttua oireiden alkamisesta), tapahtumaa ei lasketa LCRI-tapahtumaksi. Jos yksilö muuttuu serokonversioksi influenssaksi, hänellä oli oireita jossain vaiheessa tutkimuksen aikana, eikä hänellä ole jo PCR-vahvistettua patogeenitapahtumaa, tutkijat osoittavat hänelle yhden LCRI-tapahtuman.

Laboratoriossa havaittu hengitystieinfektio (LDRI): Osallistujalle, jolla on oireita tai ei, laboratoriossa havaittu infektio määritellään seuraavasti: 1) hengityselinten patogeenin havaitseminen PCR:llä tai muilla laboratoriomenetelmillä tai 2) serologiset todisteet infektiosta (esim. serokonversio). ) hengityselinten patogeenin kanssa tutkimuksen seurantajakson (-jaksojen) aikana. Tapauksessa, jossa samassa näytteessä tunnistetaan kaksi tai useampia patogeenejä, kunkin patogeenin katsotaan edustavan erillistä infektiota (esim. 2 patogeenia 2 tapahtumana, 3 patogeeniä 3 tapahtumana) kyseiselle tutkimukseen osallistujalle kyseisellä ajanjaksolla. Samojen patogeenien peräkkäinen havaitseminen PCR:llä tai muulla laboratoriomenetelmällä näytteistä, jotka on kerätty vähintään 21 päivän välein, katsotaan erillisiksi infektioiksi.

Kaikissa näissä päätepisteissä henkilö voi kokea minkä tahansa tai kaikki tulokset useammin kuin kerran 12 viikon tutkimuksen aikana. Saman tutkimustunnisteen (ID) sisällä osallistujien on raportoitava olevansa oireeton vähintään seitsemän päivää ennen toisen tapahtuman alkua, lukuun ottamatta LDRI:tä, jossa on pidempi 21 päivän ikkuna, joka erottaa tapahtumat. Kuten ensisijaisessa päätepisteosiossa, toissijainen tulosanalyysi sisältää myös protokollakohtaisen ja ITT-analyysin. Yleinen kuvaus näistä lähestymistavoista on annettu edellä, ja erityisiä muutoksia käsitellään jäljempänä.

4.b Suunniteltu toissijaisen lopputuloksen ITT-analyysi Kuten ensisijaisen tuloksen ITT:ssä, tämä analyysi sisältää kaikki satunnaistetut ResPECT-osallistujat vieroitustilasta, osallistumisesta tai protokollan noudattamisesta riippumatta. Toissijaiset tulokset karakterisoidaan käyttämällä viikkokohtaista tartuntataajuutta, jotta kaikki osallistujat voidaan ottaa mukaan. Tutkijat käyttävät kovariaattisovitettua yksilötason log-lineaarista Poisson-regressioanalyysiä, jossa henkilön aika on offset-termi, sekä klusteritason ja yksilötason satunnaisleipiä. ITT-analyysiä varten henkilötyöajan määräksi vahvistetaan 12 viikkoa kullekin osallistujalle riippumatta siitä, kuinka paljon aikaa osallistuja osallistui tutkimukseen. Tutkijat sisällyttävät samat kovariaatit, jotka on kuvattu edellä olevassa ensisijaisessa tulosanalyysissa Poisson-regressiomallissa ITT- ja protokolla-analyyseissä. Säätämättömät mallit sisältävät vain klusteritason satunnaiset sieppaukset.

Jokaisen sovitetun mallin osalta arvioitu ilmaantuvuussuhde N95:n ja lääketieteellisen maskin käsivarren välillä arvioidaan ja raportoidaan 95 %:n luottamusvälillä.

4.c Toissijaisen tuloksen protokollakohtainen analyysi Protokollakohtaisissa analyyseissä käytetään samoja Poisson-regressiomenetelmiä, jotka on kuvattu toissijaisten tulosten ITT-analyyseille. Lisäksi protokollakohtaisiin analyyseihin sisällytetään ResPECT-tutkimuksen osallistujat, jotka suorittivat vähintään 8 viikkoa (alkaen sivuston aktivointihetkestä) 12 viikon tutkimuksesta. Kaikki satunnaistetut osallistujat otetaan mukaan, ellei osallistuja vetäytynyt, hallinnollisesti peruutettu tai deaktivoitu ennen osallistumista vähintään 8 viikkoa.

Henkilöviikon laskeminen kullekin osallistujalle etenee seuraavasti: vetäytyneille henkilöille päättymispäivämäärä määräytyy aikaisimman poistumis- tai deaktivointipäivän mukaan; jos nämä päivämäärät ovat ristiriidassa, käytetään aikaisempaa päivämäärää. Kaikille muille osallistujille aktiivinen osallistumisaika lasketaan klinikan aktivoinnin ja viimeisimmän suoritetun päivittäisen tai viikoittaisen tutkimuksen automaattisesti luodun aikaleiman tai viimeisen näytteenottopäivämäärän välisenä aikana, enintään 12 viikkoa.

4.d Puuttuvat kovariaattitiedot toissijaisista tuloksista Toissijaisten tulosten analyysimenetelmissä esiintyy tapauksia, joissa tietoja puuttuu joko itse raportoiduissa lomakkeissa tai ei raportoida asiaankuuluvia tietoja. Alueita, joilla nämä ongelmat saattavat vaatia erityiskäsittelyä, ovat 1) vanupuikkojen keräämispäivämäärät puuttuvat, 2) vanupuikkotulokset puuttuvat ja 3) epätäydellinen oireenmukaisten tapahtumien raportointi.

Puuttuvat vanupuikkojen keräyspäivämäärät ovat olennaisia ​​vanupuikkotulosten ja oireenmukaisten tapahtumaraporttien yhdistämisen kannalta. Jos nämä tiedot puuttuvat (usein kun kyseessä ovat vanupuikkonäytteet, jotka on kerätty käyttämällä kotipakkauksia, jolloin osallistujat keräsivät itse nenänielun (NP) näytteet), tutkijat yrittävät sovittaa vanupuikkotulokset oireisiin raportoituihin tapahtumiin käyttämällä vanupuikkonumeroa tai -prosessia. eliminaatiosta (eli vain yksi tapahtuma raportoitiin ja vain 1 oireinen vanupuikko).

Puuttuvat vanupuikkotulokset voivat johtua käytännön syistä (PCR-levyjen loppuminen), osallistujan vaatimustenvastaisuudesta tai käsittelyvirheistä. Nämä tulokset todella puuttuvat, niitä ei voi palauttaa, ja siksi ne on hävitettävä. On myös muutamia tapauksia (<30 tapausta >11 000:sta tai <0,27 %), joissa tuloksia ei voida luotettavasti kohdistaa oikeaan henkilöön viivakoodin transkriptiovirheiden vuoksi. Nämä hylätään, jos on epäilyksiä oikeasta määrityksen viivakoodista. Koska nämä virheet eivät syntyneet systemaattisesti ja ne kattavat hyvin pienen osan saatavilla olevista ja luotettavista vanupuikkonäytteistä, tämän päätöksen ei pitäisi vaikuttaa analyysin tulokseen.

On myös olemassa muutamia tapauksia, joissa osallistujat toimittivat oireenmukaista vanupuikkoa, mutta eivät täyttäneet oireellisen tapahtuman lomaketta. Koska osallistuja ei toimittanut yksityiskohtia biologisen näytteen mukana, tutkijat eivät sisällytä näitä tietoja ILI-tapahtumien analyysiin (jotka edellyttävät erityisiä oireraportteja). Positiiviset oireenmukaiset vanupuikkotiedot, joista puuttuu erityisiä oiretietoja, sisällytetään kuitenkin ARI- ja LCRI-tutkimuksiin.