Клинические испытания эффективности защиты органов дыхания (ResPECT)

Стратегии профилактики играют ключевую роль в ограничении передачи респираторных вирусов, таких как грипп. Среди немедикаментозных вмешательств большой интерес вызывает использование средств индивидуальной защиты (СИЗ) — медицинских масок (ММ) или респираторов N95 (N95) — в качестве ключевого компонента средств индивидуальной защиты (СИЗ) при респираторных заболеваниях, в том числе грипп. Однако их относительный защитный эффект неизвестен, особенно в амбулаторных условиях (OPD). Чтобы планировать будущие эпидемии и наилучшим образом управлять ограниченными запасами СПЭ, необходимы фактические данные, которыми можно было бы руководствоваться при планировании и у лиц, определяющих политику. Этот проект направлен на то, чтобы ответить на ключевой вопрос: как N95 защищают медицинских работников (МР) в OPD от гриппа, гриппоподобных заболеваний (ГПЗ), острых респираторных заболеваний (ОРЗ) и других причин респираторных заболеваний, включая респираторные вирусные заболевания (РВ). ), по сравнению с ММ? Результаты исследования заключаются в следующем:

• определить наиболее эффективное оборудование СИЗ для предотвращения передачи заболевания в OPD во время вспышки гриппа, эпидемии или пандемии.
• заболеваемость организм-специфическими показателями ОРИ в ОПЗ в течение сезона РВ.
• заболеваемость организм-специфическими респираторными вирусными инфекциями в ОПЗ.

Клиники (или их функциональные подразделения) будут рандомизированы либо в группу N95, либо в группу MM с использованием схемы стратифицированной рандомизации для обеспечения сопоставимости между двумя группами. Все участники, независимо от исследовательской группы, будут проверены на пригодность для N95. Исследование потребует 16-18-недельного периода, который будет начат, когда данные эпиднадзора за вирусами укажут на начало сезона гриппа. Участники будут набираться посредством информационных встреч с персоналом клиники. У участников будет взят забор крови до 1-й недели и после окончания активной части исследования для оценки сероконверсии в течение периода исследования, чтобы выявить заболеваемость бессимптомным гриппом. Все участники заполнят анкету перед исследованием и опубликуют свои знания, отношение и убеждения относительно гриппа, вакцинации против гриппа и соответствующих СИЗ.

В течение первой недели участники заполнят форму с базовой демографической информацией и информацией о месте работы. Участникам будет предложено: 1. носить соответствующие СИЗ участника при тесном контакте с пациентами с подозрением или подтвержденным гриппом или вирусом риновируса в течение следующих 12-16 недель; 2. заполнять ежедневную форму, оценивающую подверженность ГПЗ и использование СПЭ, и еженедельную форму, оценивающую симптомы РВ и использование лекарств. Исследователи будут собирать мазки из носа и горла (глотки) дважды во время исследования у всех участников, а также когда участники сообщают о наличии ГПЗ или ОРИ. Исследовательский персонал будет посещать клиники без предварительного уведомления, чтобы наблюдать за показателями FPE и соблюдением гигиены рук.

Участникам будет выплачено вознаграждение за участие (как подробно описано ниже). Для включения руководство клинической базы согласилось на участие в исследовании одного или нескольких участников. Для включения субъект(ы): (1) соответствует определению «медицинский персонал» (2) может прочитать и подписать информированное согласие (3) согласен со всеми требованиями протокола, включая проверку пригодности и ведение дневника (4 ) в возрасте 18 лет или старше (6) проходит проверку на пригодность для одного из исследований, предоставленных N95, и соглашается использовать эту модель в течение всего 16-недельного периода исследования. Субъекты исключаются, если: (1) субъект идентифицировал себя как имеющий тяжелое сердечное, легочное, неврологическое или другое системное заболевание, которое, по мнению одного или нескольких исследователей, может помешать безопасному участию (2) известно, что он не переносит ношение СИЗ в течение любого периода времени (3) растительность на лице или другие проблемы, такие как лицевые украшения, не позволяют использовать респиратор в соответствии с требованиями Управления по безопасности и гигиене труда (OSHA) или надлежащую посадку маски в течение периода исследования (4) отдел гигиены труда (или другой квалифицированный врач) рекомендует субъектам не носить такие же или аналогичные модели респираторов или медицинских масок, которые использовались в этом исследовании (5) по мнению исследователя, могут не иметь возможности разумно участвовать в исследовании по какой-либо причине (6) самоидентифицируют себя как в или будут в третий триместр беременности, в период исследования.

Участники получат компенсацию за участие. Из-за ограничений по объему детали здесь не представлены, но их можно найти в общих исследованиях PI.

В течение периода исследования исследовательский персонал будет посещать клиники без предварительного уведомления для измерения гигиены рук и соблюдения СПЭ. Собранная информация не будет передана кураторам или администрации клиник.

План анализа клинических испытаний эффективности защиты органов дыхания (ResPECT)

1. График и процедуры анализа

   Предварительно определенный план анализа для первичной рукописи ResPECT был первоначально одобрен всеми руководителями исследования и ведущими исследователями исследовательского центра в апреле 2016 г. и обновлен в мае 2017 г., чтобы отразить добавление к анализу результатов лабораторно выявленной респираторной инфекции (LDRI). . На момент пересмотра (а) сбор всех данных завершен, (б) все образцы лабораторных образцов были проверены на первичные и вторичные результаты, и (в) база данных, содержащая все данные ResPECT, не содержала информации о том, какие клиники были отнесены к какой группе исследования. После того, как план анализа будет обновлен и изменения отправлены в IRB сайта, центр координации данных выпустит ярлыки, идентифицирующие отдельные ветви исследования, для статистиков ResPECT, которые будут использовать эти коды для проведения анализа, как описано в этом документе.

2. Общая схема структуры анализа

Исследование ResPECT представляло собой кластерное рандомизированное исследование, в котором использовалась ограниченная рандомизация (т. соответствия) для обеспечения баланса между руками. Анализ, описанный в этом документе, является анализом несопоставления, т. е. анализ явно не учитывает сопоставление. Это было описано как подходящий подход к анализу данных, полученных в результате согласованного дизайна.

Окончательный анализ данных об исходах ResPECT будет состоять из анализа намерения лечить (ITT) и анализа по протоколу (PP) для каждого из пяти исходов исследования, определенных ниже. Для каждого анализа исследователи подгонят и сообщат о результатах как скорректированных, так и нескорректированных моделей. Нескорректированные модели будут анализироваться на уровне кластера и будут включать только оценку основного эффекта для маски и случайных эффектов на уровне кластера для учета повторных измерений связанных кластеров в течение нескольких сезонов. Скорректированные модели будут анализироваться на индивидуальном уровне и будут включать ковариаты индивидуального уровня и случайные эффекты для учета повторяющихся измерений одного и того же человека в разные сезоны.

2.a Анализ намерения лечить Анализ ITT будет включать всех участников ResPECT, которые были рандомизированы, т. е. те, кому была назначена маска на основе принадлежности участника к клинике. Данные участника будут включены в соответствии с назначенным участником лечением, независимо от соблюдения участником протокола, последующего отказа, непредоставления запрошенных данных/образцов или потери для последующего наблюдения. Этот анализ предназначен для получения более реалистичных результатов вмешательства, признавая, что несоблюдение и отклонения от протокола являются неизбежной частью клинической практики.

В этом исследовании любой человек, который соответствовал критериям согласно базовому опросу, будет включен в анализ ITT. Результаты для многих участников будут отсутствовать, особенно для тех, кто отказался от участия в ходе исследования. Это отсутствие может быть связано (а) с исходом/статусом болезни, если люди с большей вероятностью выйдут из исследования, потому что они заболели, или (б) связано с назначенным вмешательством, если те, кому назначена одна маска вместо другой, с большей вероятностью выйдут из исследования. от участия в исследовании. Исследователи оценят возможную взаимосвязь между причинами отмены, о которых сообщают сами пациенты, и измеряемыми переменными. Подходы к вменению отсутствующих данных рассматриваются ниже.

2.b Анализ по протоколу Любой участник, прошедший не менее восьми недель участия в исследовании, будет включен в анализ по протоколу. Эта стратегия будет включать некоторых участников, у которых был только один забор крови или у которых отсутствуют надежные серологические данные из-за сроков или отсутствия информации о вакцинации (см. Поток участников для подходов к анализу исследования ResPECT, показывающих ITT и когорты согласно протоколу, и Алгоритм принятия решения для серологического гриппа). итоговое решение ниже). Эти критерии включения/исключения были определены ИП исследования.

Причины отсутствия образцов крови участников включают потерю для последующего наблюдения с формальным отзывом/деактивацией или без такового, потерю образца из-за ошибки обращения/маркировки или недостаточного объема образца. Поскольку серологическое определение сероконверсии гриппа представляет собой 4-кратное увеличение титра, непарная серология не может быть отнесена к статусу сероконверсии гриппа и должна быть условной. Отсутствие серологических данных не исключает пациента из лабораторной оценки полимеразной цепной реакции (ПЦР). Следовательно, если у человека отсутствует второй забор крови, но у него лабораторно подтвержденный грипп с помощью ПЦР, то этот человек будет считаться имеющим лабораторно подтвержденный исход гриппа. Это может привести к неслучайному отсутствию данных, но PI решили, что, поскольку это не повлияет на многих участников исследования, риск систематической ошибки для всего исследования будет очень низким.

2.c Обработка отсутствующих данных с помощью методов условного исчисления В результате (лабораторно подтвержденный грипп) и других ковариатах будут отсутствовать существенные данные. Отсутствующие данные будут импутированы с использованием стандартных методов множественного импутирования, создавая наборы импутированных данных без пропущенных значений для каждого анализа. Каждый из этих наборов данных будет проанализирован с использованием моделей регрессии, описанных ниже. Результаты всех анализов будут объединены с использованием стандартных методов множественного вменения для объединения оценок по вмененным наборам данных.

2. d Процесс определения членства участников в ITT и когортах по протоколу. Участники подписали информированное согласие. Те, кто не соответствовал критериям включения или не прошел скрининг, были исключены. Те, кто соответствовал критериям включения, были случайным образом распределены в группу масок и сформулированы когорты ITT. Когорта «по протоколу» не будет включать тех, кто отказался от участия до участия (т. е. тех, кто не заполнил какие-либо ежедневные или еженедельные опросы) или прекратил вмешательство (отказался от участия менее чем за 8 недель). Когорта «по протоколу» будет включать тех, кто прошел не менее 8 недель обучения. Исследователи определяют для каждого участника количество времени, в течение которого участники участвовали, как разницу между датой активации клиники и самой последней из автоматически сгенерированных временных меток последнего завершенного ежедневного или еженедельного опроса или датой сбора последнего мазка. , максимум 12 недель. Те, кто участвовал в течение не менее 8 недель (56 дней) в соответствии с этим расчетом, будут включены в когорту «по протоколу». Для анализа, использующего личное время, исследователи будут использовать последнее из следующего; дата завершения последнего исследования или дата сбора мазков.

Алгоритм принятия решения об исходе серологического гриппа:

Этот алгоритм принятия решения документирует процесс, в ходе которого будет определено, что у участников ResPECT лабораторно подтвержденный грипп только на основании серологического тестирования. Возможные исходы: лабораторно подтвержденный грипп, подтвержденный серологически (LCI-S), и отсутствие лабораторно подтвержденного случая гриппа, подтвержденного серологически (без LCI-S). В некоторых случаях результаты (либо LCI-S, либо отсутствие LCI-S) будут вменены. Алгоритм классификации и/или условного исчисления этих результатов выглядит следующим образом:

Шаг 1: Определите завершение исследования. Определите, завершили ли участники исследование (и, следовательно, в когорте «по протоколу») или участники не завершили его и, таким образом, находятся в когорте ITT.

Шаг 2: Определить серологический результат гриппа для лиц из когорты 2a «согласно протоколу». Для тех лиц в когорте «по протоколу», у которых есть две серологические пробы, собранные в начале и в конце сезона в соответствии с протоколом, и у которых наблюдается четырехкратное повышение титра антител, ингибирующих гемагглютинацию гриппа (HAI), ровно до 0 штаммов. , классифицируйте исход серологического гриппа как отсутствие LCI-S.

2б. Для тех лиц в когорте «в соответствии с протоколом», у которых есть две серологические пробы, собранные в начале и в конце сезона в соответствии с протоколом, и у которых наблюдается четырехкратное повышение титра антител против гриппа HAI к одному или нескольким штаммам, классифицируйте исход серологического гриппа как LCI-S.

2в. Для тех лиц в когорте «согласно протоколу», у которых нет двух серологических образцов, собранных в начале и в конце сезона в соответствии с протоколом, или у которых отсутствует информация о вакцинации или которые были вакцинированы во время исследования, приписать исход серологического гриппа как LCI -С. Отсутствующий статус LCI-S будет импутирован с использованием стандартных методов множественного импутирования, создавая несколько импутированных наборов данных без пропущенных значений для каждого анализа.

Шаг 3: Присвоение исхода LCI-S для когорты ITT Некоторые члены когорты ITT не прошли все недели исследования и могут не получить серологический результат по тем же причинам, что и выше. Для этих лиц необходимо вменить исход серологического гриппа. Отсутствующий статус LCI-S будет импутирован с использованием стандартных методов множественного импутирования, создавая несколько импутированных наборов данных без пропущенных значений для каждого анализа.

2.d Модель и выбор переменных

Это данные кластерного рандомизированного клинического исследования. Исследователи ожидают, что ограниченная рандомизация обеспечит баланс между важными ковариатами. Клиники были сопоставлены по следующим характеристикам:

Место проведения исследования Размер клиники Тип клиники (неотложная помощь/неотложная помощь, первичная помощь, амбулаторное лечение, расширенные) Улучшенные СИЗ (независимо от того, носили ли медработники усиленные СИЗ во время процедур пациента, например, в стоматологических клиниках и диализных клиниках) Контингент пациентов (дети, взрослые или смешанные)

Поскольку эти переменные были сопоставлены, исследователи не будут корректировать ни одну из них в многопараметрических регрессионных моделях. Однако в модель будут добавлены случайные перехваты на уровне кластера, а также дополнительные ковариаты на уровне участников, чтобы скорректировать возможное остаточное смешение, которое не контролируется кластерно-рандомизированным планом. Эти ковариаты будут переменными индивидуального уровня, включая:

Возраст, пол, раса (белый, черный или афроамериканец, азиат, коренной житель Гавайских островов или островов Тихого океана, американский индеец или коренной житель Аляски) и этническая принадлежность (латиноамериканец или латиноамериканец) Количество членов домохозяйства в возрасте до 5 лет (это было отмечено как сильный фактор риска) грипп), Категориальный уровень профессионального риска (низкий, средний или высокий), Бинарный сезонный статус вакцинации против гриппа (был или не был вакцинирован), Доля ежедневных опросов, в которых человек сообщил о контакте с кем-то с респираторными симптомами, и Индивидуальный- уровневые (самоотчетные) меры по соблюдению масок и гигиены рук.

Исследователи попытаются включить в анализ все вышеперечисленные переменные. Выбор переменных не будет выполняться для оптимизации качества подгонки модели. Корректировка коэффициента ошибок типа I производиться не будет. Переменные будут исключены, только если переменная способствует нестабильности в оценке модели: например. коллинеарность (определяемая факторами инфляции дисперсии) или недостаточность данных для определения статуса ковариации. На этапе разработки модели исследователи определили полный набор ковариат, который удовлетворял бы рекомендации по размеру выборки, согласно которой исследователи должны иметь в модели не более m/15 параметров, где m = min(n1, n2), а n1 и n2 равны числа в каждой из категорий переменных ответа. Основываясь на предварительных оценках общего количества ожидаемых исходов от гриппа, исследователи стремились сохранить количество оцениваемых параметров ниже 25.

Следующие переменные были учтены, но не включены в анализ окончательной модели. Предоставляется обоснование.

Последующие переменные, такие как контакт с членами домохозяйства, больными гриппом: шум, отсутствие подтверждения гриппа и слишком большая зависимость от предвзятости самоотчетов.

Кумулятивный статус вакцинации на основе исследования (т. когда-либо вакцинированных, никогда не вакцинированных): будет коллинеарно статусу сезонной вакцины.

Отсутствие на работе: не имеет прямого отношения к результату, вместо этого было выбрано среднее количество отработанных часов.

Фиктивные переменные типов клиник: хотя они кодируют важные вопросы, они не являются основной целью основного исследования и были характеристиками, по которым проводилось сопоставление.

Размер домохозяйства: из соображений экономии вместо этого исследователи будут включать количество членов домохозяйства младше 5 лет.

Размер клиники: использовался при сопоставлении для рандомизации. Сопутствующие состояния: трудно оправдать включение одних и не других, второстепенное значение по отношению к основному исходу.

Среднее количество отработанных часов в неделю, определенное для каждого сезона для каждого человека: в критериях включения было определено минимальное количество отработанных часов, поэтому этот диапазон не будет существенным.

Статус курения: вторичная значимость по отношению к основному результату.

2.e Заданные предварительные анализы В дополнение к предварительно заданным анализам первичных и вторичных исходов исследователи проведут несколько предварительно заданных предварительных анализов для оценки влияния охвата вакцинацией и соблюдения протокола на результаты исследования.

Используя модели, описанные в разделах 3 и 4 ниже, исследователи рассмотрят возможность добавления дополнительных ковариат в модели из первичного и вторичного анализов. В частности, исследователи изучат влияние ковариат, специфичных для конкретного кластерного сезона, включая:

Охват вакцинацией участников кластера Уровень соблюдения гигиены рук Измерение того, как часто любой медработник в клинике носил какую-либо маску, ММ или N95 Доля медицинских работников клиники, включенных в исследование, и размер клиники

Кроме того, исследователи будут оценивать условия взаимодействия с учетом следующих переменных:

Взаимодействие соответствия масок на уровне кластера с группой масок Взаимодействие статуса вакцинации на индивидуальном уровне с группой масок

Наконец, исследователи будут исследовать комбинации кластерных, сезонных, индивидуальных и кластерно-сезонных случайных эффектов, чтобы зафиксировать различные возможные структуры корреляции данных. Величина каждого компонента дисперсии будет определять, будут ли компоненты дисперсии включены в окончательную модель.

3. План анализа первичного исхода: лабораторно подтвержденный грипп.

3.a Определения результатов Дихотомическая переменная будет указывать, был ли у участника лабораторно подтвержденный эпизод гриппа в течение одного сезона гриппа. Как указано в протоколе, лица, у которых ПЦР-подтвержденная инфекция гриппа собрана в течение семи дней после появления симптомов, или у которых титр антител в 4 раза выше, будут считаться положительным случаем. Как описано выше, исследователи проведут протокольный анализ и ITT-анализ.

3.b Запланированный описательный анализ Описательный анализ будет сосредоточен на агрегированном количестве участников по группам, указанным в «учитывать таблицы результатов.xlsx». Таблицы следующие: 1) демографические данные, состоящие из разбивки по группам лечения с характеристиками, включая возраст, расу, пол, профессию, клинические характеристики, статус вакцинации и сопутствующие заболевания, 2) Суждение, где подсчеты участников ResPECT разбиты. на категории в зависимости от права участника на анализы ITT и PP и результатов судебного разбирательства по гриппу по годам, 3) результаты лабораторных мазков из носоглотки, где участники разбиты по годам и типам масок на возможные вирусы гриппа и негриппозные вирусы, протестированные во время исследования, и 4) Сводные результаты лабораторно подтвержденного гриппа, лабораторно подтвержденного отсутствия гриппа, ОРИ, LCRI, LDRI и ГПЗ только по группам вмешательства.

3.c Запланированный первичный анализ Исследователи будут использовать модель логистической регрессии на индивидуальном уровне, чтобы оценить разницу в заражении гриппом между группами N95 и медицинских масок. Пусть Y_ijs будет показателем того, развился ли у субъекта i в кластере j лабораторно подтвержденный грипп в сезоне s, а MASK_js — показатель того, какая маска была назначена клинике в сезоне s (0, если медицинская маска, и 1, если N95). Затем следователи подгонят версию этой модели logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i}, где alpha_{j} — это случайные пересечения на уровне кластера, alpha_{i} — это случайные пересечения на индивидуальном уровне (оба считаются нормально распределенные), а X_{k} относятся к ковариатам индивидуального уровня, перечисленным в разделе 2.d. В нескорректированном анализе будут отброшены ковариаты на индивидуальном уровне и случайные пересечения, но будут сохранены случайные эффекты на уровне кластера.

Для каждой подобранной модели расчетное отношение шансов, сравнивающее шансы заражения для медицинских работников, носящих маски N95, по сравнению с медицинскими работниками, носящими медицинские маски (т. exp(Beta_{1}) будет сообщено с 95% доверительным интервалом (ДИ).

ITT и PP будут использовать одно и то же модельное уравнение (показано выше), но будут использовать разные подмножества участников из полной когорты, как описано выше.

3.d Запланированный анализ чувствительности Чтобы учесть неизбежную дополнительную неопределенность в отношении отсутствующих данных из основного исхода, исследователи проведут анализ чувствительности, который случайным образом назначает бинарные исходы участникам, не завершившим исследование. В частности, исследователи создадут двумерную сетку, на которой исследователи будут варьировать частоту приступов гриппа у участников, выбывших из исследования, как для медицинской маски (MM), так и для руки N95 по отдельности. На основе полных данных исследователи зафиксируют частоту атаки отсева MM в диапазоне от половины до удвоенной наблюдаемой скорости атаки MM. Исследователи зафиксируют частоту атак отсева N95 в диапазоне от половины до двух наблюдаемой скорости атаки N95 на основе полных данных. Изменяя эти два параметра в сетке и вычисляя для каждой комбинации скорректированное отношение шансов (усредненное по n = 50 вмененным наборам данных для каждой точки в сетке), исследователи будут наблюдать чувствительность результатов к значениям отсутствующих данных. .

Кроме того, исследователи будут сравнивать частоту сообщений о симптоматических событиях в двух группах исследования. Если исследователи обнаружат статистически значимую разницу в сообщениях о симптомах между группами, исследователи включат ковариативную корректировку человеко-времени в каждую модель, чтобы учесть количество человеко-времени под наблюдением.

4. План анализа вторичных результатов

4.a Определения вторичных исходов: Острое респираторное заболевание (ОРЗ): Этот исход представляет собой частоту возникновения ОРЗ как клинического синдрома. ОРИ будет определяться как появление признаков или симптомов респираторной инфекции, как определено в Таблице 2 опубликованного протокола, с лабораторным подтверждением или без него.

Гриппоподобное заболевание (ГПЗ): этот исход представляет собой заболеваемость ГПЗ как клинический синдром. ГПЗ будет определяться как температура 100°F [37,8°C] или выше плюс кашель и/или боль в горле, с лабораторным подтверждением или без него.

Лабораторно подтвержденное респираторное заболевание (LCRI): этот исход определяется как лабораторно подтвержденное респираторное заболевание, вызванное любым из возбудителей, перечисленных в таблице 4 протокола. Лабораторно подтвержденное респираторное заболевание представляет собой ОРИ в сочетании с лабораторным подтверждением с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) инфекции любым из патогенов, перечисленных в таблице 4, в мазке из верхних дыхательных путей после сообщения о симптомах и в течение семи дней после первоначального отчет о симптомах (определение LCRI PP и подтверждено в апреле 2016 г.). События с несколькими обнаруженными вирусами будут считаться одним событием LCRI. Если мазок дал положительный результат, но не был связан с симптоматическим событием (т. е. не был взят в период между появлением симптомов и семью днями после появления симптомов), то инцидент не считается событием LCRI. Если у человека сероконверсия к гриппу, у него были симптомы в какой-то момент во время исследования и у него еще нет подтвержденного ПЦР патогенного события, то исследователи назначат ему одно событие LCRI.

Лабораторно выявленная респираторная инфекция (LDRI): для участника с симптомами или без них лабораторно выявленная инфекция определяется как: 1) обнаружение респираторного патогена с помощью ПЦР или других лабораторных методов или 2) серологические признаки инфекции (например, сероконверсия). ) с респираторным патогеном в период(ы) наблюдения за исследованием. В случае выявления двух или более патогенов в одном и том же образце каждый патоген будет рассматриваться как представляющий собой отдельную инфекцию (например, 2 патогена как 2 события, 3 патогена как 3 события) для данного участника исследования на данный момент времени. Последовательное обнаружение одних и тех же возбудителей с помощью ПЦР или другого лабораторного метода в мазках, взятых с интервалом не менее 21 дня, будет считаться отдельными инфекциями.

Для всех этих конечных точек человек может испытать любой или все результаты более одного раза в течение 12-недельного исследования. В рамках одного и того же идентификатора исследования (ID) участники должны сообщить об отсутствии симптомов в течение как минимум семи дней до начала второго события, за исключением LDRI, в котором события разделены более длинным 21-дневным окном. Как и в разделе первичной конечной точки, анализ вторичных результатов также будет включать анализ протоколов и анализ ITT. Общее описание этих подходов представлено выше, а конкретные модификации обсуждаются ниже.

4.b Планируемый ITT-анализ вторичного исхода Как и ITT-первичный исход, этот анализ будет включать всех рандомизированных участников ResPECT, независимо от статуса отмены, участия или приверженности протоколу. Вторичные исходы будут охарактеризованы с использованием недельного уровня инфицирования, чтобы можно было включить всех участников. Исследователи будут использовать лог-линейный логарифмический регрессионный анализ Пуассона на индивидуальном уровне с поправкой на ковариацию, где время человека используется в качестве смещения, а также случайные перехваты на уровне кластера и на индивидуальном уровне. Для анализа ITT количество человеко-времени будет установлено на уровне 12 недель для каждого участника, независимо от того, сколько времени участник участвовал в исследовании. Исследователи будут включать те же ковариаты, которые описаны в разделе анализа первичных исходов выше, в модель регрессии Пуассона для ITT и анализов по протоколу. Нескорректированные модели будут включать только случайные перехваты на уровне кластера.

Для каждой подобранной модели будет оцениваться и сообщаться расчетное соотношение заболеваемости между N95 и плечом с медицинской маской с 95% ДИ.

4.c Анализ вторичного исхода по протоколу Анализ по протоколу будет использовать те же методы регрессии Пуассона, что и для анализа вторичного исхода ITT. Кроме того, в анализы по протоколу будут включены участники исследования ResPECT, прошедшие не менее 8 недель (начиная с момента активации сайта) 12-недельного испытания. Все рандомизированные участники будут включены, если только участник не выбыл, не был исключен в административном порядке или не был деактивирован до участия в течение как минимум 8 недель.

Расчет человеко-недель для каждого участника будет происходить следующим образом: для вышедших лиц дата завершения будет определяться самой ранней датой выхода или деактивации; в случае противоречия этих дат будет использоваться более ранняя дата. Для всех остальных участников время активного участия будет рассчитываться как время между активацией клиники и самой последней из автоматически сгенерированных меток времени последнего завершенного ежедневного или еженедельного опроса или датой сбора последнего мазка, до 12 недель.

4.d Отсутствующие ковариатные данные для вторичных результатов Подходы к анализу вторичных результатов будут сталкиваться со случаями отсутствия данных либо в форме, либо в непредставлении соответствующей информации в формах самооценки. Области, в которых эти проблемы могут потребовать особого внимания: 1) отсутствие дат сбора мазков, 2) отсутствие результатов мазков и 3) неполная отчетность о симптоматических событиях.

Отсутствующие даты сбора мазков важны для сопоставления результатов мазков с отчетами о симптоматических событиях. Там, где эти данные отсутствуют (часто в случае мазков, взятых с использованием наборов для домашнего использования, когда участники самостоятельно собирали образцы из носоглотки (NP)), исследователи попытаются сопоставить результаты мазков с симптоматическими отчетными событиями, используя номер мазка или процесс. элиминации (т. е. было сообщено только об одном случае и был предоставлен только 1 симптоматический мазок).

Отсутствие результатов мазка может произойти из-за практических соображений (заканчивание планшетов для ПЦР), несоблюдения участником требований или ошибок при обращении. Эти результаты действительно отсутствуют, не могут быть восстановлены и поэтому должны быть отброшены. Также есть несколько случаев (<30 из >11 000, или <0,27%), когда результаты не могут быть надежно сопоставлены с правильным человеком из-за ошибок транскрипции штрих-кода. Они будут отброшены, если есть какие-либо сомнения относительно правильного назначения штрих-кода. Поскольку эти ошибки не возникали систематически и составляют очень небольшую часть всех доступных и надежных образцов мазков, это решение не должно влиять на результат анализа.

Также существует несколько случаев, когда участники предоставили симптоматический мазок, но не заполнили форму симптоматического события. Поскольку участник не предоставил никаких подробностей, сопровождающих биологический образец, исследователи не будут включать эти данные в анализ событий ГПЗ (для которых требуются отчеты о конкретных симптомах). Однако положительные данные симптоматического мазка, в которых отсутствуют конкретные данные о симптомах, будут включены в ARI и LCRI.