Klinická studie účinnosti ochrany dýchacích cest (ResPECT)

Preventivní strategie jsou klíčové pro omezení přenosu respiračních virů, jako je chřipka. Z nefarmakologických intervencí je intenzivní zájem o používání prostředků na ochranu obličeje (FPE) – lékařských masek (MM) nebo respirátorů N95 (N95) – jako klíčové složky osobních ochranných prostředků (PPE) při onemocnění dýchacích cest, včetně chřipka. Jejich relativní ochranný účinek však není znám, zejména v ambulantních podmínkách (OPD). Aby bylo možné plánovat budoucí epidemie a co nejlépe zvládat omezené zásoby FPE, je zapotřebí důkazů, které vedou plánovací činnosti a tvůrce politik. Tento projekt si klade za cíl odpovědět na klíčovou otázku: Jak N95 chrání zdravotnické pracovníky (HCW) v OPD proti chřipce, chřipce podobným onemocněním (ILI), akutním respiračním onemocněním (ARI) a dalším příčinám respiračních onemocnění včetně respiračních virových onemocnění (RV ), ve srovnání s MM? Výsledky studia jsou:

• určit nejúčinnější vybavení FPE, které se má použít k prevenci přenosu onemocnění v OPD během vypuknutí chřipky, epidemie nebo pandemie.
• výskyt pro organismus specifických četností ARI v OPD během sezóny RV.
• míra výskytu pro organismus specifických respiračních virových infekcí v OPD.

Kliniky (nebo jejich funkční oddíly) budou randomizovány do ramene N95 nebo MM pomocí stratifikovaného randomizačního schématu, aby byla zajištěna srovnatelnost mezi oběma rameny. Všichni účastníci, bez ohledu na studijní větev, budou testováni na N95. Studie bude vyžadovat 16-18týdenní období, které bude zahájeno, když data virového sledování naznačí, že začala chřipková sezóna. Účastníci budou získáváni prostřednictvím informačních schůzek s pracovníky kliniky. Účastníkům bude odebrána krev před týdnem 1 a po skončení aktivní části studie, aby se vyhodnotila sérokonverze v průběhu studie, aby se zachytil výskyt nesymptomatické chřipky. Všichni účastníci vyplní dotazník před studiem a zveřejní znalosti, postoje a přesvědčení týkající se chřipky, očkování proti chřipce a vhodných OOPP.

Během prvního týdne účastníci vyplní formulář se základními demografickými informacemi a informacemi o pracovišti. Účastníci budou požádáni, aby 1. nosili vhodnou FPE účastníka, když jsou v úzkém kontaktu s pacienty s podezřením na nebo potvrzenou chřipku nebo RV po dobu následujících 12-16 týdnů; 2. vyplňte denní formulář hodnotící expozici ILI a užívání FPE a týdenní formuláře hodnotící příznaky RV a užívání léků. Vyšetřovatelé odeberou výtěry z nosu a krku (hltanu) dvakrát během studie všem účastníkům a když účastníci hlásí, že mají ILI nebo ARI. Zaměstnanci studie budou neohlášeně navštěvovat kliniky, aby dodržovali míru dodržování FPE a hygieny rukou.

Účastníci budou za účast odměněni (jak je uvedeno níže). Vedení klinického pracoviště souhlasilo s tím, že do studie bude zařazen jeden nebo více účastníků. K zařazení subjektu (subjektů): (1) splňuje definici „zdravotnického personálu“ (2) je schopen číst a podepsat informovaný souhlas (3) souhlasí se všemi požadavky protokolu, včetně testování způsobilosti a vedení deníku (4 ) je starší 18 let (6) prošel testem způsobilosti pro jednu z dodaných studií N95 a souhlasí s použitím tohoto modelu po celých 16 týdnů studie. Subjekty jsou vyloučeny, pokud: (1) subjekt, který se sám identifikuje jako pacient s vážným onemocněním srdce, plic, neurologickým nebo jiným systémovým onemocněním, o kterém se jeden nebo více zkoušejících domnívá, že by mohlo bránit bezpečné účasti (2) je známo, že netoleruje nošení FPE po jakoukoli dobu (3) vousy na obličeji nebo jiný problém, jako jsou ozdoby na obličeji, zabraňují testování vhodnosti respirátoru podle Úřadu pro bezpečnost a ochranu zdraví při práci (OSHA) nebo správnému nasazení masky během období studie (4) subjektům oddělení zdraví při práci (nebo jiný kvalifikovaný klinický lékař) doporučuje, aby nosit stejné nebo podobné modely respirátoru nebo lékařské masky použité v této studii (5) podle názoru zkoušejícího, nemusí být schopen se z jakéhokoli důvodu přiměřeně zúčastnit studie (6) Sám se identifikuje jako v nebo bude v třetím trimestru těhotenství, během období studie.

Účastníci budou za účast odměněni. Kvůli prostorovým omezením zde nejsou uvedeny podrobnosti, ale jsou k dispozici v souhrnných PI.

Během období studie budou pracovníci studie neohlášeně navštěvovat kliniky za účelem měření hygieny rukou a dodržování FPE. Shromážděné informace nebudou sdíleny s vedoucími nebo správou klinik.

Plán analýzy účinnosti klinického hodnocení ochrany dýchacích cest (ResPECT).

1. Časová osa a postupy analýzy

   Předem specifikovaný plán analýzy pro primární rukopis ResPECT byl původně schválen všemi hlavními řešiteli studie a vedoucími zkoušejícími v místě studie v dubnu 2016 a aktualizován v květnu 2017, aby odrážel přidání výsledku laboratorní detekované respirační infekce (LDRI) k analýze. . V době této revize (a) je kompletní sběr dat, (b) všechny laboratorní vzorky vzorků byly testovány na primární a sekundární výsledky a (c) databáze obsahující všechna data ResPECT neobsahovala žádné informace o tom, které kliniky byli přiřazeni do které větve studie. Jakmile je plán analýzy aktualizován a změny odeslány IRB pracoviště, koordinační centrum dat uvolní štítky, které identifikují samostatné větve studie, statistikům ResPECT, kteří tyto kódy použijí k implementaci analýzy, jak je popsáno v tomto dokumentu.

2. Obecný přehled analytického rámce

Studie ResPECT byla klastrově randomizovaná studie, která používala omezenou randomizaci (tj. přizpůsobení), aby byla zajištěna rovnováha mezi pažemi. Analýza popsaná v tomto dokumentu je nespárovaná analýza, tj. analýza explicitně nezohledňuje shodu. To bylo popsáno jako vhodný přístup k analýze dat pocházejících z přizpůsobeného návrhu.

Konečná analýza dat o výsledcích ResPECT se bude skládat z analýzy záměru léčby (ITT) a analýzy podle protokolu (PP) pro každý z pěti níže definovaných výsledků studie. Pro každou analýzu vyšetřovatelé přizpůsobí a uvedou výsledky z upravených i neupravených modelů. Neupravené modely budou analyzovány na úrovni shluků a budou zahrnovat pouze odhad hlavního účinku pro masku a náhodné účinky na úrovni shluků, aby se zohlednily opakované měření souvisejících shluků v průběhu více sezón. Upravené modely budou analyzovány na úrovni jednotlivce a budou zahrnovat kovariáty a náhodné efekty na úrovni jednotlivce, aby se zohlednily opakované měření stejného jednotlivce v průběhu ročních období.

2.a Analýza záměru k léčbě Analýza ITT bude zahrnovat všechny účastníky ResPECT, kteří byli randomizováni – tj. ti, kterým byla přidělena maska ​​na základě příslušnosti účastníka na kliniku. Údaje o účastníkovi budou zahrnuty v souladu s léčebným zadáním účastníka bez ohledu na to, zda účastník dodržuje protokol, následné stažení, neposkytnutí požadovaných dat/vzorků nebo ztrátu sledování. Cílem této analýzy je zachytit realističtější výsledek intervence uznáním, že nedodržování předpisů a odchylky od protokolu jsou nevyhnutelnou součástí klinické praxe.

V této studii bude do analýzy ITT zahrnuta každá osoba, která byla způsobilá podle základního průzkumu. Výsledky mnoha účastníků budou chybět, zejména těch, kteří se v průběhu studie stáhli. Tento nedostatek by se mohl pravděpodobně týkat (a) výsledku/stavu nemoci, pokud by jednotlivci s větší pravděpodobností opustili studii, protože jednotlivci onemocněli, nebo (b) související s přidělenou intervencí, pokud ti, kterým byla přidělena jedna maska ​​na úkor druhé, pravděpodobněji odstoupili. z účasti na studiu. Vyšetřovatelé posoudí možné vztahy mezi důvody pro odstoupení od smlouvy a naměřenými proměnnými. Přístupy pro imputaci chybějících dat jsou popsány níže.

2.b Analýza podle protokolu Každý účastník, který dokončil alespoň osm týdnů účasti ve studii, bude zahrnut do analýzy podle protokolu. Tato strategie bude zahrnovat některé účastníky, kteří měli pouze jeden odběr krve nebo kterým chybí spolehlivá sérologická data kvůli načasování nebo nedostatku informací o očkování (viz Tok účastníků pro přístupy analýzy studie ResPECT ukazující kohorty ITT a podle protokolu a Algoritmus rozhodování pro sérologickou chřipku výsledek hodnocení níže). O těchto kritériích zahrnutí/vyloučení rozhodovali PI studie.

Důvody chybějících vzorků krve účastníků zahrnují ztrátu kontroly s formálním odebráním/deaktivací nebo bez něj, ztrátu vzorku v důsledku chyby při manipulaci/označení nebo nedostatečný objem vzorku. Vzhledem k tomu, že sérologická definice chřipkové sérokonverze je 4násobné zvýšení titru, nepárové sérologii nelze přiřadit stav chřipkové sérokonverze a musí být imputována. Chybějící sérologické údaje nevyloučí pacienta z laboratorního hodnocení polymerázové řetězové reakce (PCR). Pokud tedy jedinec zmeškal druhý odběr krve, ale měl laboratorně potvrzenou chřipku pomocí PCR, bude se mít za to, že tento jedinec měl laboratorně potvrzený výsledek chřipky. To může způsobit nenáhodné chybějící údaje, ale výzkumní pracovníci rozhodli, že protože to nebude mít dopad na mnoho účastníků studie, riziko zkreslení celkové studie bylo velmi nízké.

2.c Nakládání s chybějícími údaji pomocí imputačních metod Ve výsledku budou chybět podstatné údaje (laboratorně potvrzená chřipka) a další kovariáty. Chybějící data budou imputována pomocí standardních vícenásobných imputačních technik, čímž se vytvoří imputované datové sady bez chybějících hodnot pro každou analýzu. Každý z těchto souborů dat bude analyzován pomocí regresních modelů popsaných níže. Výsledky ze všech analýz budou shromážděny pomocí standardních vícenásobných imputačních technik pro kombinování odhadů napříč imputovanými datovými soubory.

2. d Proces pro určení členství účastníka v ITT a protokolových kohortách Účastníci podepsali informovaný souhlas. Ti, kteří nesplnili kritéria pro zařazení nebo nedokončili screening, byli vyloučeni. Ti, kteří splnili kritéria pro zařazení, byli náhodně rozděleni do skupiny masek a formulovali kohortu ITT. Skupina „podle protokolu“ nebude zahrnovat ty, kteří odstoupili před účastí (tj. ti, kteří nevyplňovali žádné denní nebo týdenní průzkumy), nebo přerušili intervenci (odstoupili po méně než 8 týdnech účasti). Skupina „podle protokolu“ bude zahrnovat ty, kteří dokončili alespoň 8 týdnů studie. Vyšetřovatelé definují pro každého účastníka dobu, po kterou se účastníci účastnili, jako rozdíl mezi datem aktivace kliniky a nejnovějším z automaticky generovaného časového razítka posledního dokončeného denního nebo týdenního průzkumu nebo datem odběru posledního výtěru. , s maximálně 12 týdny. Ti, kteří se účastnili alespoň 8 týdnů (56 dní) podle tohoto výpočtu, budou zahrnuti do kohorty „podle protokolu“. Pro analýzy využívající osobní čas budou vyšetřovatelé používat nejnovější z následujících; datum posledního dokončení průzkumu nebo datum odběru z odběru výtěru.

Rozhodovací algoritmus pro posouzení výsledku sérologické chřipky:

Tento rozhodovací algoritmus dokumentuje proces, pro který bude u účastníků ResPECT určeno, že měli laboratorně potvrzenou chřipku pouze na základě sérologického vyšetření. Možné výsledky jsou: laboratorně potvrzená chřipka potvrzená sérologicky (LCI-S) a žádná laboratorně potvrzená chřipka potvrzená sérologicky (žádná LCI-S). V některých případech budou výsledky (buď LCI-S nebo žádné LCI-S) imputovány. Algoritmus pro klasifikaci a/nebo imputaci těchto výsledků je následující:

Krok 1: Určení dokončení studie Určete, zda účastníci dokončili studii (a tedy v kohortě „podle protokolu“), nebo zda ne, a jsou tedy v kohortě ITT

Krok 2: Stanovte sérologický výsledek chřipky pro osoby v kohortě „podle protokolu“ 2a. Pro ty jedince v kohortě „podle protokolu“, kteří mají dva sérologické vzorky odebrané na začátku a na konci sezóny podle protokolu a u kterých došlo ke čtyřnásobnému zvýšení titru inhibičních protilátek proti hemaglutinaci (HAI) proti chřipce na přesně 0 kmenů klasifikovat výsledek sérologické chřipky jako bez LCI-S.

2b. U jedinců v kohortě „podle protokolu“, kteří mají dva sérologické vzorky odebrané na začátku a na konci sezóny podle protokolu a u kterých došlo ke čtyřnásobnému zvýšení titru protilátek proti chřipce HAI na jeden nebo více kmenů, klasifikujte sérologický výsledek chřipky jako LCI-S.

2c. U těch jedinců v kohortě „podle protokolu“, kteří nemají dva sérologické vzorky odebrané na začátku a na konci sezóny podle protokolu nebo kterým chybí informace o očkování nebo byli očkováni během studie, připočtěte výsledek sérologické chřipky jako LCI -S. Chybějící stav LCI-S bude imputován pomocí standardních vícenásobných imputačních technik, čímž se vytvoří více imputovaných datových sad bez chybějících hodnot pro každou analýzu.

Krok 3: Připočtěte výsledek LCI-S pro kohortu ITT Někteří členové kohorty ITT nedokončili všechny týdny studie a mohou postrádat sérologický výsledek ze stejných důvodů, které byly uvedeny výše. U těchto jedinců musí být přičten sérologický výsledek chřipky. Chybějící stav LCI-S bude imputován pomocí standardních vícenásobných imputačních technik, čímž se vytvoří více imputovaných datových sad bez chybějících hodnot pro každou analýzu.

2.d Výběr modelu a proměnných

Tato data pocházejí z klinické studie randomizované na clustery. Vyšetřovatelé předpokládají, že omezená randomizace zajistí rovnováhu mezi důležitými kovariátami. Kliniky byly spárovány podle následujících charakteristik:

Místo studie Velikost kliniky Typ kliniky (ED/Urgentní péče, primární péče, ambulantní, rozšířená) Vylepšená OOPP (zda HCW nosili vylepšenou OOPP během procedur pacientů, např. v zubních a dialyzačních klinikách) Populace pacientů (dětští, dospělí nebo smíšená)

Vzhledem k tomu, že tyto proměnné byly porovnány, výzkumníci nebudou upravovat žádnou z nich v modelech regrese s více proměnnými. Do modelu však budou přidány náhodné zachycení na úrovni clusteru a také další kovariáty na úrovni účastníka, aby se upravily možné zbytkové zmatky, které nejsou kontrolovány návrhem randomizovaným na clustery. Tyto kovariáty budou proměnné na individuální úrovni včetně:

Věk, Pohlaví, Rasa (Bílí, Černoši nebo Afroameričané, Asiaté, původní obyvatelé Havaje nebo Tichomoří, Indiáni nebo Aljašci) a etnický původ (Hispánci nebo Latinoameričané) Počet členů domácnosti do 5 let (toto bylo zaznamenáno jako silný rizikový faktor pro chřipku), kategorická úroveň rizika povolání (nízká, střední nebo vysoká), stav očkování proti chřipce specifické pro binární sezónu (byl nebo nebyl očkován), podíl denních průzkumů, kdy jednotlivec nahlásil expozici někomu s respiračními příznaky, a individuální úroveň (vlastně hlášená) opatření dodržování hygieny masek a rukou.

Vyšetřovatelé se pokusí zahrnout do analýzy všechny výše uvedené proměnné. Nebude proveden žádný výběr proměnných pro optimalizaci správného přizpůsobení modelu. Nebudou prováděny žádné úpravy chybovosti typu I. Proměnné budou vynechány pouze v případě, že proměnná přispívá k nestabilitě v odhadu modelu: např. kolinearita (identifikovaná variačními inflačními faktory) nebo nedostatečná data pro imputaci kovariátu. Ve fázi návrhu modelu vyšetřovatelé identifikovali úplný soubor kovariát, které by vyhovovaly doporučení velikosti vzorku, že vyšetřovatelé nemají v modelu více než m/15 parametrů, kde m = min(n1, n2) a n1 a n2 jsou čísla v každé z kategorií proměnných odezvy. Na základě předběžných odhadů celkového počtu očekávaných výsledků chřipky se vyšetřovatelé snažili udržet počet odhadovaných parametrů pod 25.

Následující proměnné byly uvažovány, ale nebyly zahrnuty do analýzy pro konečný model. Je poskytnuto odůvodnění.

Následné proměnné, jako je kontakt s členy domácnosti s chřipkou: hlučný, bez potvrzení chřipky a příliš závislý na předsudcích, které se týkají sebe sama.

Stav očkování na základě kumulativní studie (tj. nikdy očkovaný, nikdy neočkovaný): by byl kolineární se statusem sezónní vakcíny.

Absence v práci: nesouvisí přímo s výsledkem, místo toho se rozhodl zahrnout průměrný počet odpracovaných hodin.

Falešné proměnné typů klinik: i když tyto kódují důležité otázky, nejsou hlavním účelem centrální studie a byly to charakteristiky, které se shodovaly.

Velikost domácnosti: pro šetrnost zahrnou vyšetřovatelé místo toho počet členů domácnosti do 5 let.

Velikost kliniky: byla použita při párování pro randomizaci. Komorbidní stavy: těžko ospravedlnitelné zahrnutí některých a ne jiných, sekundárního významu pro hlavní výsledek.

Průměrný počet odpracovaných hodin za týden definovaný každou sezónu pro každého jednotlivce: v kritériích pro zařazení byl definován minimální počet odpracovaných hodin, takže toto rozmezí nebude podstatné.

Stav kouření: vedlejší význam pro hlavní výsledek.

2.e Předem specifikované průzkumné analýzy Kromě předem specifikovaných analýz primárních a sekundárních výsledků výzkumníci provedou několik předem specifikovaných průzkumných analýz k posouzení dopadu pokrytí vakcínou a souladu protokolu s výsledky studie.

Pomocí modelů popsaných v částech 3 a 4 níže výzkumníci zváží přidání dalších kovariát k modelům z primární a sekundární analýzy. Konkrétně budou vyšetřovatelé zkoumat dopad kovariát specifických pro konkrétní sezonu clusteru, včetně:

Pokrytí vakcínami mezi účastníky v klastru Míra dodržování hygieny rukou Měření toho, jak často každý HCW na klinice nosil masku, MM nebo N95 Podíl HCW kliniky zapsaných ve studii a velikost kliniky

Kromě toho vyšetřovatelé posoudí podmínky interakce s ohledem na následující proměnné:

Interakce souladu masky na úrovni clusteru se skupinou masek Interakce stavu očkování na úrovni jednotlivce se skupinou masek

Nakonec budou vyšetřovatelé zkoumat kombinace náhodných efektů na úrovni shluků, sezónních, individuálních a sezónních shluků, aby zachytili různé možné korelační struktury dat. Velikost každé složky rozptylu bude určovat, zda budou složky rozptylu zahrnuty do konečného modelu.

3. Plán analýzy pro primární výsledek: laboratorně potvrzená chřipka

3.a Definice výsledků Dichotomická proměnná bude indikovat, zda účastník měl nebo neměl epizodu laboratorně potvrzené chřipky během jedné chřipkové sezóny. Jak je uvedeno v protokolu, jedinci, kteří mají PCR potvrzenou chřipkovou infekci odebranou do sedmi dnů od nástupu příznaků nebo kteří mají 4násobný nárůst titru protilátek, budou považováni za pozitivní případ. Jak je popsáno výše, zkoušející zavedou analýza podle protokolu a analýza ITT.

3.b Plánovaná popisná analýza Popisná analýza se zaměří na agregované počty účastníků napříč skupinami specifikovanými v „tabulkách výsledků respektu.xlsx“. Tabulky jsou následující: 1) demografické údaje, skládající se z rozdělení napříč léčebnými rameny podle charakteristik včetně věku, rasy, pohlaví, povolání, klinických charakteristik, stavu očkování a komorbidit, 2) posouzení, kde jsou rozepsány počty účastníků ResPECT do kategorií v závislosti na způsobilosti účastníka pro analýzy ITT a PP a výsledku posouzení chřipky podle roku, 3) výsledky laboratorních výtěrů z nosohltanu, kde jsou účastníci rozděleni podle roku a typu masky na možné viry chřipky a jiné než chřipkové viry testované během studie, a 4) Souhrnné výsledky laboratorně potvrzené chřipky, laboratorně potvrzené nechřipkové chřipky, ARI, LCRI, LDRI a ILI pouze v intervenčních ramenech.

3.c Plánovaná primární analýza Výzkumníci použijí logistický regresní model na individuální úrovni k odhadu rozdílu v chřipkové infekci mezi skupinami N95 a lékařskými maskami. Nechť Y_ijs je indikátor toho, zda se u subjektu i v klastru j vyvinula laboratorně potvrzená chřipka v sezóně s, a MASK_js je indikátor toho, ke které masce byla klinika přiřazena v sezóně s (0, pokud je lékařská maska ​​a 1, pokud N95). Poté vyšetřovatelé přizpůsobí verzi tohoto modelu logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alfa_{j} + alpha_{i} kde alpha_{j} jsou náhodné zachycení na úrovni clusteru, alfa_{i} jsou náhodné zachycení na úrovni jednotlivce (obě se předpokládá, že jsou normálně distribuované) a X_{k} odkazují na kovariáty na individuální úrovni uvedené v části 2.d. Neupravené analýzy vyřadí jednotlivé kovariáty a náhodné zachycení, ale zachovají náhodné efekty na úrovni clusteru.

Pro každý nasazený model odhadovaný poměr šancí srovnávající pravděpodobnost infekce u těch HCP nosících N95 ve srovnání s těmi HCP, kteří nosí lékařské masky (tj. exp(Beta_{1}) bude hlášena s 95% intervalem spolehlivosti (CI).

ITT a PP budou používat stejnou modelovou rovnici (viz výše), ale budou používat různé podskupiny účastníků z celé kohorty, jak je popsáno výše.

3.d Plánovaná analýza citlivosti Aby bylo možné zohlednit nevyhnutelnou dodatečnou nejistotu ohledně chybějících dat z primárního výsledku, provedou výzkumníci analýzu citlivosti, která náhodně přiřadí binární výsledky účastníkům, kteří studii nedokončili. Vyšetřovatelé konkrétně vytvoří dvourozměrnou mřížku, na které budou samostatně měnit četnost chřipkových záchvatů u účastníků, kteří vypadli ze studie pro lékařskou masku (MM) i rameno N95. Vyšetřovatelé na základě úplných údajů stanoví míru útoků s výpadky MM mezi polovinou a dvojnásobkem pozorované četnosti útoků MM. Vyšetřovatelé na základě úplných údajů stanoví četnost útoků N95 mezi polovinou a dvojnásobkem pozorované četnosti útoků N95. Změnou těchto dvou parametrů napříč mřížkou a pro každou kombinaci výpočtem upraveného poměru šancí (průměrný přes n=50 imputovaných datových sad pro každý bod na mřížce) budou vyšetřovatelé pozorovat citlivost výsledků na hodnoty chybějících dat. .

Kromě toho budou vyšetřovatelé porovnávat četnost hlášení symptomatických příhod ve dvou ramenech studie. Pokud vyšetřovatelé detekují statisticky významný rozdíl v hlášení příznaků mezi rameny, zahrnou vyšetřovatelé kovariátní úpravu osobního času v každém modelu, aby zohlednili množství sledovaného času.

4. Plán analýzy sekundárních výstupů

4.a Definice sekundárních výsledků: Akutní respirační onemocnění (ARI): Tento výsledek představuje výskyt ARI jako klinického syndromu. ARI bude definováno jako výskyt známek nebo symptomů respirační infekce, jak je definováno v tabulce 2 ve zveřejněném protokolu s laboratorním potvrzením nebo bez něj.

Influenza-like Illness (ILI): Tento výsledek je výskyt ILI jako klinického syndromu. ILI bude definována jako teplota 100 °F [37,8 °C] nebo vyšší plus kašel a/nebo bolest v krku, s laboratorním potvrzením nebo bez něj.

Laboratorně potvrzené respirační onemocnění (LCRI): Tento výsledek je definován jako laboratorně potvrzené respirační onemocnění způsobené kterýmkoli z patogenů uvedených v tabulce 4 v protokolu. Laboratorně potvrzené respirační onemocnění je ARI kombinované s laboratorním potvrzením reverzní transkripčně-polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) infekce kterýmkoli z patogenů uvedených v tabulce 4 ve výtěru z horních cest dýchacích po nahlášení symptomů a do sedmi dnů od původního nálezu symptomatická zpráva (PP definice LCRI a potvrzená duben 2016). Události s více detekovanými viry se budou počítat jako jedna událost LCRI. Pokud výtěr, který byl pozitivní, ale nebyl spojen se symptomatickou příhodou (tj. nebyl odebrán mezi nástupem příznaků a sedm dní po nástupu příznaků), pak se příhoda nepočítá jako příhoda LCRI. Pokud jedinec přejde do sérokonverze na chřipku, měl příznaky v určitou dobu během studie a již nemá patogenní událost potvrzenou PCR, pak mu výzkumníci přiřadí jednu událost LCRI.

Laboratorně zjištěná respirační infekce (LDRI): U účastníka se symptomy nebo bez nich je laboratorně zjištěná infekce definována jako: 1) detekce respiračního patogenu pomocí PCR nebo jiných laboratorních metod nebo 2) sérologický důkaz infekce (např. ) s respiračním patogenem během období (období) sledování studie. V případě, kdy jsou ve stejném vzorku identifikovány dva nebo více patogenů, bude každý patogen považován za reprezentující samostatnou infekci (např. 2 patogeny jako 2 události, 3 patogeny jako 3 události) pro daného účastníka studie pro daný časový bod. Sekvenční detekce stejných patogenů pomocí PCR nebo jiné laboratorní metody ve výtěrech odebraných s odstupem nejméně 21 dnů bude považována za samostatné infekce.

U všech těchto koncových bodů může jedinec zaznamenat některý nebo všechny výsledky více než jednou v průběhu 12týdenní studie. V rámci stejné identifikace studie (ID) musí účastníci hlásit, že jsou bez příznaků alespoň sedm dní před začátkem druhé události, s výjimkou LDRI, která má delší 21denní okénko oddělující události. Stejně jako v sekci primárního cílového bodu bude analýza sekundárních výsledků zahrnovat také analýzu podle protokolu a analýzu ITT. Obecný popis těchto přístupů je uveden výše, se specifickými modifikacemi diskutovanými níže.

4.b Analýza ITT plánovaného sekundárního výsledku Stejně jako v případě ITT primárního výsledku bude tato analýza zahrnovat všechny randomizované účastníky ResPECT bez ohledu na stav vysazení, účast nebo dodržování protokolu. Sekundární výsledky budou charakterizovány pomocí týdenní míry infekce, aby mohli být zahrnuti všichni účastníci. Vyšetřovatelé použijí kovariátově upravenou log-lineární Poissonovu regresní analýzu na individuální úrovni s časem osoby jako offsetovým pojmem a také náhodnými zachyceními na úrovni clusteru a na úrovni jednotlivce. Pro analýzu ITT bude množství času stráveného na člověka pevně stanoveno na 12 týdnů pro každého účastníka, bez ohledu na to, jak dlouho se účastník studie účastnil. Vyšetřovatelé zahrnou stejné kovariáty, jaké jsou popsány v části analýzy primárního výsledku výše v Poissonově regresním modelu pro ITT a analýzy podle protokolu. Neupravené modely budou zahrnovat pouze náhodné zachycení na úrovni clusteru.

Pro každý nasazený model bude odhadnut a nahlášen odhadovaný poměr četnosti výskytu mezi ramenem N95 a lékařskou maskou s 95% CI.

4.c Analýza sekundárního výsledku podle protokolu Analýzy podle protokolu budou používat stejné metody Poissonovy regrese popsané pro analýzy sekundárního výsledku ITT. Kromě toho budou analýzy podle protokolu zahrnovat účastníky studie ResPECT, kteří dokončili alespoň 8 týdnů (počínaje okamžikem aktivace místa) 12týdenní studie. Všichni randomizovaní účastníci budou zahrnuti, pokud se účastník neodvolal, nebyl administrativně stažen nebo deaktivován před účastí po dobu alespoň 8 týdnů.

Výpočet osobo-týdnů pro každého účastníka bude probíhat následovně: pro jednotlivce, kteří odstoupili, bude datum dokončení určeno nejbližším datem odstoupení nebo deaktivace; v případě, že jsou tato data v rozporu, použije se dřívější datum. Pro všechny ostatní účastníky bude doba aktivní účasti vypočítána jako doba mezi aktivací kliniky a posledním z automaticky generovaného časového razítka posledního dokončeného denního nebo týdenního průzkumu nebo data odběru posledního výtěru, až do 12 týdnů.

4.d Chybějící kovariátní data pro sekundární výstupy Analytické přístupy pro sekundární výstupy narazí na případy chybějících dat, ať už ve formulářích s vlastními údaji, nebo neposkytnutí relevantních informací. Oblasti, ve kterých mohou tyto problémy vyžadovat zvláštní zacházení, jsou 1) chybějící data odběru výtěru, 2) chybějící výsledky výtěru a 3) neúplné hlášení příznaků.

Chybějící data odběru výtěru jsou relevantní pro porovnání výsledků výtěru se zprávami o symptomatických událostech. Tam, kde tato data chybí (často v případě výtěrů odebraných pomocí domácích souprav, kde si účastníci sami odebírali vzorky z nosohltanu (NP), vyšetřovatelé se pokusí porovnat výsledky výtěrů se symptomatickými hlášeními pomocí čísla výtěru nebo procesu. eliminace (tj. byla hlášena pouze jedna událost a byl poskytnut pouze 1 symptomatický výtěr).

Chybějící výsledky výtěru se mohou objevit v důsledku praktických důvodů (vyčerpání destiček PCR), nedodržení požadavků účastníka nebo chyb při manipulaci. Tyto výsledky skutečně chybí, nelze je obnovit, a proto musí být vyřazeny. Existuje také několik případů (<30 z >11 000 nebo <0,27 %), kdy výsledky nelze spolehlivě přiřadit ke správné osobě kvůli chybám v přepisu čárového kódu. Tyto budou vyřazeny, pokud vzniknou pochybnosti o správném přiřazení čárového kódu. Protože tyto chyby nevznikají systematicky a tvoří velmi malou část celkových dostupných a spolehlivých vzorků výtěrů, nemělo by toto rozhodnutí ovlivnit výsledek analýzy.

Existuje také několik případů, kdy účastníci poskytli symptomatický výtěr, ale nevyplnili formulář symptomatické události. Vzhledem k tomu, že účastník neuvedl žádné podrobnosti, které by doprovázely biologický vzorek, výzkumníci nezahrnou tato data do analýzy událostí ILI (které vyžadují specifické zprávy o symptomech). Pozitivní symptomatické výtěry postrádající specifické symptomy však budou zahrnuty do ARI a LCRI.