O ensaio clínico de eficácia da proteção respiratória (ResPECT)

As estratégias de prevenção são fundamentais para limitar a transmissão de vírus respiratórios, como o influenza. Entre as intervenções não farmacológicas, há intenso interesse no uso de equipamento de proteção facial (EPF) - máscaras médicas (MM) ou respiradores N95 (N95) - como um componente essencial do equipamento de proteção individual (EPI) quando confrontado com doenças respiratórias, incluindo gripe. No entanto, seu efeito protetor relativo é desconhecido, especialmente no ambiente ambulatorial (OPD). Para planejar futuras epidemias e gerenciar melhor os suprimentos limitados de FPE, são necessárias evidências para orientar as atividades de planejamento e os formuladores de políticas. Este projeto visa responder a uma pergunta-chave: como os N95s protegem os profissionais de saúde (HCWs) no OPD contra influenza, doença semelhante à influenza (ILI), doença respiratória aguda (IRA) e outras causas de doenças respiratórias, incluindo doença viral respiratória (RV ), em comparação com MMs? Os resultados do estudo são:

• determinar o equipamento FPE mais eficaz a ser usado para prevenir a transmissão de doenças no OPD durante um surto de influenza, epidemia ou evento pandêmico.
• a incidência de taxas específicas de organismos de IRA no OPD durante a temporada de RV.
• a taxa de incidência de infecções virais respiratórias específicas do organismo no OPD.

As clínicas (ou suas partições funcionais) serão randomizadas no braço N95 ou MM usando um esquema de randomização estratificada para garantir a comparabilidade entre os dois braços. Todos os participantes, independentemente do braço do estudo, serão testados para um N95. O estudo exigirá um período de 16 a 18 semanas que será iniciado quando os dados de vigilância viral indicarem que a temporada de gripe começou. Os participantes serão recrutados por meio de reuniões informativas com a equipe clínica. Os participantes terão sangue coletado antes da semana 1 e após o final da parte ativa do estudo para avaliar a soroconversão durante o período do estudo para capturar a incidência de influenza não sintomática. Todos os participantes preencherão uma pesquisa pré-estudo e postarão sobre conhecimento, atitudes e crenças sobre influenza, vacinas contra influenza e EPI apropriado.

Durante a primeira semana, os participantes preencherão um formulário com informações básicas demográficas e do local de trabalho. Os participantes serão solicitados a 1. usar o FPE apropriado do participante quando estiverem em contato próximo com pacientes com suspeita ou confirmação de influenza ou RV pelas próximas 12 a 16 semanas; 2. preencher um formulário diário avaliando a exposição ao uso de ILI e FPE e formulários semanais avaliando sintomas de RV e uso de medicamentos. Os investigadores coletarão swabs nasais e da garganta (faríngea) duas vezes durante o estudo para todos os participantes e quando os participantes relatarem ter uma ILI ou IRA. A equipe do estudo fará visitas não anunciadas às clínicas para observar a FPE e as taxas de adesão à higiene das mãos.

Os participantes serão remunerados pela participação (conforme detalhado abaixo). Para ser incluído, a liderança do centro clínico concordou em ter um ou mais participantes no estudo. Para ser incluído, o(s) sujeito(s): (1) atende à definição de "pessoal de saúde" (2) é capaz de ler e assinar o consentimento informado (3) concorda com todos os requisitos do protocolo, incluindo teste de ajuste e manutenção de diário (4 ) tem 18 anos ou mais (6) passa no teste de ajuste para um dos N95 fornecidos pelo estudo e concorda em usar esse modelo durante todo o período de 16 semanas do estudo. Os indivíduos são excluídos se: (1) o indivíduo se identifica como portador de doença cardíaca, pulmonar, neurológica ou outra doença sistêmica grave que um ou mais investigadores acredita que possa impedir a participação segura (2) é conhecido por não tolerar o uso de FPE por qualquer período (3) pêlos faciais ou outros problemas, como adornos faciais, impedem o teste de ajuste compatível com a Administração de Saúde e Segurança Ocupacional (OSHA) do respirador ou o ajuste adequado da máscara durante o período do estudo (4) os indivíduos são aconselhados pela Saúde Ocupacional (ou outro clínico qualificado) a não usar o mesmo ou similar respirador ou modelos de máscara médica usados ​​neste estudo (5) na opinião do Investigador, pode não ser capaz de participar razoavelmente do estudo por qualquer motivo (6) Autoidentificado como em, ou estará em terceiro trimestre de gravidez, durante o período do estudo.

Os participantes serão remunerados pela participação. Devido a limitações de espaço, os detalhes não são apresentados aqui, mas estão disponíveis nas PIs gerais do estudo.

Durante o período do estudo, a equipe do estudo fará visitas não anunciadas às clínicas para medir a higiene das mãos e a adesão ao FPE. As informações coletadas não serão compartilhadas com os supervisores ou administração das clínicas.

Plano de Análise do Ensaio Clínico de Eficácia da Proteção Respiratória (ResPECT)

1. Cronograma e procedimentos de análise

   Um plano de análise pré-especificado para o manuscrito primário do ResPECT foi inicialmente aprovado por todos os investigadores principais do estudo e do local do estudo em abril de 2016 e atualizado em maio de 2017 para refletir a adição do resultado de infecção respiratória detectada em laboratório (LDRI) à análise . No momento desta revisão (a) toda a coleta de dados está concluída, (b) todas as amostras de amostras de laboratório foram testadas para os resultados primários e secundários e (c) o banco de dados que contém todos os dados do ResPECT não continha informações sobre quais clínicas foram atribuídos a qual braço do estudo. Depois que o plano de análise for atualizado e as alterações forem enviadas aos IRBs do local, o centro de coordenação de dados liberará rótulos que identificam ramos separados do estudo para os estatísticos do ReSPECT, que usarão esses códigos para implementar a análise conforme descrito neste documento.

2. Esboço geral da estrutura de análise

O estudo ResPECT foi um estudo randomizado por cluster que usou randomização restrita (ou seja, correspondência) para garantir o equilíbrio entre os braços. A análise descrita neste documento é uma análise incomparável, ou seja, a análise não considera explicitamente a correspondência. Isso foi descrito como uma abordagem apropriada para analisar dados decorrentes de um design combinado.

A análise final dos dados do resultado do ResPECT consistirá em análises por intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP) para cada um dos cinco resultados do estudo definidos abaixo. Para cada análise, os investigadores ajustarão e relatarão os resultados dos modelos ajustados e não ajustados. Os modelos não ajustados serão analisados ​​no nível do cluster e incluirão apenas uma estimativa do efeito principal para a máscara e os efeitos aleatórios no nível do cluster para contabilizar medidas repetidas de clusters relacionados em várias estações. Os modelos ajustados serão analisados ​​no nível individual e incluirão covariáveis ​​individuais e efeitos aleatórios para contabilizar medidas repetidas do mesmo indivíduo ao longo das estações.

2.a Análise de intenção de tratar A análise ITT incluirá todos os participantes ResPECT que foram randomizados, ou seja, aqueles que receberam uma máscara com base na afiliação clínica do participante. Os dados do participante serão incluídos de acordo com a atribuição do tratamento do participante, independentemente da adesão do participante ao protocolo, desistência subsequente, falha no fornecimento de dados/amostras solicitados ou perda de acompanhamento. Esta análise destina-se a capturar um resultado mais realista da intervenção, reconhecendo que a não adesão e os desvios de protocolo são uma parte inevitável da prática clínica.

Neste estudo, qualquer pessoa elegível de acordo com a pesquisa inicial será incluída na análise ITT. Os resultados para muitos participantes estarão faltando, particularmente aqueles que se retiraram durante o curso do estudo. Essa falta pode ser concebivelmente (a) relacionada ao resultado/status da doença se os indivíduos tiverem maior probabilidade de abandonar o estudo porque os indivíduos ficaram doentes, ou (b) relacionado à intervenção designada se aqueles que receberam uma máscara em detrimento de outra tivessem maior probabilidade de retirar da participação no estudo. Os investigadores avaliarão as possíveis relações entre os motivos auto-relatados para a abstinência e as variáveis ​​medidas. Abordagens para imputar dados ausentes são abordadas abaixo.

2.b Análise por protocolo Qualquer participante que completou pelo menos oito semanas de participação no estudo será incluído na análise por protocolo. Esta estratégia incluirá alguns participantes que tiveram apenas uma coleta de sangue ou que não possuem dados sorológicos confiáveis ​​devido ao tempo ou falta de informações sobre a vacinação (consulte Fluxo de participantes para abordagens de análise do estudo ResPECT mostrando ITT e coortes por protocolo e algoritmo de decisão para influenza sorológica julgamento do resultado abaixo). Esses critérios de inclusão/exclusão foram decididos pelos PIs do estudo.

As razões para a falta de amostras de sangue do participante incluem perda de acompanhamento com ou sem retirada/desativação formal, perda de amostra devido a erro de manuseio/rotulagem ou volume de amostra insuficiente. Uma vez que a definição sorológica de soroconversão para influenza é um aumento de 4 vezes no título, a sorologia não pareada não pode ser atribuída a um status de soroconversão para influenza e deve ser imputada. Dados sorológicos ausentes não excluirão o paciente da avaliação laboratorial da reação em cadeia da polimerase (PCR). Portanto, se um indivíduo está perdendo uma segunda coleta de sangue, mas teve influenza confirmada em laboratório por PCR, esse indivíduo será considerado como tendo um resultado de influenza confirmado em laboratório. Isso pode criar falta não aleatória, mas foi decidido pelos PIs que, uma vez que isso não afetaria muitos participantes do estudo, o risco de viés para o estudo geral era muito baixo.

2.c Manipulação de dados ausentes por meio de métodos de imputação Haverá dados ausentes substanciais no resultado (influenza confirmada em laboratório) e outras covariáveis. Os dados ausentes serão imputados usando técnicas de imputação múltipla padrão, criando conjuntos de dados imputados sem valores ausentes para cada análise. Cada um desses conjuntos de dados será analisado usando os modelos de regressão descritos abaixo. Os resultados de todas as análises serão agrupados usando técnicas de imputação múltipla padrão para combinar estimativas em conjuntos de dados imputados.

2. d Processo para determinar a participação do participante no ITT e por coortes de protocolo Os participantes assinaram o consentimento informado. Aqueles que não atenderam aos critérios de inclusão ou não completaram a triagem foram excluídos. Aqueles que atenderam aos critérios de inclusão foram designados aleatoriamente para um grupo de máscara e formularam a coorte ITT. A coorte 'por protocolo' não incluirá aqueles que desistiram antes de participar (ou seja, aqueles que não preencheram nenhuma pesquisa diária ou semanal) ou descontinuaram a intervenção (desistiram com menos de 8 semanas de participação). A coorte 'por protocolo' incluirá aqueles que completaram pelo menos 8 semanas de estudo. Os investigadores definem, para cada participante, a quantidade de tempo que os participantes participaram como a diferença entre a data de ativação da clínica e a última do carimbo de data/hora gerado automaticamente da última pesquisa diária ou semanal concluída ou a data de coleta do último swab , com um máximo de 12 semanas. Aqueles que participaram por pelo menos 8 semanas (56 dias) de acordo com este cálculo serão incluídos na coorte 'por protocolo'. Para análises usando o tempo da pessoa, os investigadores usarão o mais recente dos seguintes; a última data de conclusão da pesquisa ou data de coleta de uma coleta de swab.

Algoritmo de decisão para adjudicação do resultado sorológico da influenza:

Este algoritmo de decisão documenta o processo pelo qual será determinado que os participantes do ResPECT tiveram influenza confirmada em laboratório com base apenas em testes sorológicos. Os resultados possíveis são: influenza confirmada laboratorialmente confirmada por sorologia (LCI-S) e nenhum evento influenza confirmado laboratorialmente confirmado por sorologia (sem LCI-S). Em alguns casos, os resultados (seja LCI-S ou não LCI-S) serão imputados. O algoritmo para classificar e/ou imputar esses resultados é o seguinte:

Etapa 1: Determinar a conclusão do estudo Determinar se os participantes concluíram o estudo (e, portanto, na coorte 'por protocolo') ou se os participantes não o fizeram e, portanto, estão na coorte ITT

Etapa 2: Determinar o resultado sorológico da influenza para aqueles na coorte 'por protocolo' 2a. Para aqueles indivíduos na coorte 'por protocolo' que têm duas amostras sorológicas, coletadas no início e no final da temporada de acordo com o protocolo, e que experimentam um aumento de quatro vezes no título de anticorpos inibidores da hemaglutinação da gripe (HAI) para exatamente 0 cepas , classificam o resultado sorológico da influenza como sem LCI-S.

2b. Para aqueles indivíduos na coorte 'por protocolo' que têm duas amostras sorológicas, coletadas no início e no final da temporada de acordo com o protocolo, e que apresentam um aumento de quatro vezes no título de anticorpos IRAS da gripe para uma ou mais cepas, classifique o resultado sorológico da influenza como LCI-S.

2c. Para aqueles indivíduos na coorte 'por protocolo' que não possuem duas amostras sorológicas, coletadas no início e no final da temporada de acordo com o protocolo ou que não possuem informações de vacinação ou foram vacinados durante o estudo, imputar o resultado sorológico da influenza como LCI -S. O status LCI-S ausente será imputado usando técnicas de imputação múltipla padrão, criando vários conjuntos de dados imputados sem valores ausentes para cada análise.

Passo 3: Atribuir o resultado LCI-S para a coorte ITT Alguns membros da coorte ITT não completaram todas as semanas do estudo e podem estar perdendo um resultado sorológico pelas mesmas razões mencionadas acima. Para esses indivíduos, o resultado sorológico da influenza deve ser imputado. O status LCI-S ausente será imputado usando técnicas de imputação múltipla padrão, criando vários conjuntos de dados imputados sem valores ausentes para cada análise.

2.d Modelo e seleção de variáveis

Esses dados são de um ensaio clínico randomizado por cluster. Os investigadores antecipam que a randomização restrita garantirá o equilíbrio entre as covariáveis ​​importantes. As clínicas foram emparelhadas pelas seguintes características:

Local do estudo Tamanho da clínica Tipo de clínica (DE/Urgência, Atenção Primária, Ambulatorial, Aprimorado) EPI aprimorado (se os profissionais de saúde usavam EPI aprimorado durante os procedimentos do paciente, por exemplo, em clínicas odontológicas e de diálise) População de pacientes (pediátrico, adulto ou misto)

Como essas variáveis ​​foram combinadas, os investigadores não ajustarão nenhuma delas nos modelos de regressão multivariada. No entanto, interceptações aleatórias em nível de cluster, bem como covariáveis ​​adicionais em nível de participante, serão adicionadas ao modelo para ajustar a possível confusão residual que não é controlada pelo design randomizado de cluster. Essas covariáveis ​​serão variáveis ​​de nível individual, incluindo:

Idade, sexo, raça (branco, negro ou afro-americano, asiático, nativo do Havaí ou das ilhas do Pacífico, índio americano ou nativo do Alasca) e etnia (hispânico ou latino) Número de membros da família com menos de 5 anos (isso foi observado como um forte fator de risco para influenza), Nível de risco ocupacional categórico (baixo, médio ou alto), Situação de vacinação contra a gripe específica da estação binária (foi ou não vacinado), Proporção de pesquisas diárias em que um indivíduo relatou exposição a alguém com sintomas respiratórios e Indivíduo- medidas de nível (auto-relatadas) de máscara e adesão à higiene das mãos.

Os investigadores tentarão incluir todas as variáveis ​​listadas acima na análise. Nenhuma seleção de variável será realizada para otimizar a qualidade do ajuste do modelo. Nenhum ajuste de taxa de erro Tipo I será feito. As variáveis ​​serão deixadas de fora somente se a variável contribuir para a instabilidade na estimativa do modelo: por exemplo colinearidade (identificada por fatores de inflação de variância) ou dados insuficientes para imputar o status de covariável. No estágio de design do modelo, os investigadores identificaram um conjunto completo de covariáveis ​​que satisfaria a recomendação de tamanho da amostra de que os investigadores não têm mais do que m/15 parâmetros no modelo, onde m = min(n1, n2) e n1 e n2 são os números em cada uma das categorias de variáveis ​​de resposta. Com base em estimativas preliminares do número total de resultados esperados da gripe, os investigadores pretendiam manter o número de parâmetros estimados abaixo de 25.

As seguintes variáveis ​​foram consideradas, mas não incluídas na análise para o modelo final. A justificação é fornecida.

Variáveis ​​de acompanhamento, como contato com membros da família com gripe: barulhento, sem confirmação de gripe e muito dependente de vieses de autorrelato.

Estado de vacinação cumulativo com base no estudo (ou seja, nunca vacinado, nunca vacinado): seria colinear com o estado vacinal sazonal.

Ausência do trabalho: não está diretamente relacionado ao resultado, optou por incluir o número médio de horas trabalhadas.

Variáveis ​​fictícias de tipos de clínica: embora codifiquem questões importantes, não são o objetivo principal do estudo central e foram características que foram combinadas.

Tamanho da família: para parcimônia, os investigadores incluirão o número de membros da família com menos de 5 anos.

Tamanho da clínica: foi usado no pareamento para randomização. Condições comórbidas: difíceis de justificar incluindo algumas e não outras, de relevância secundária para o desfecho principal.

Número médio de horas trabalhadas por semana definido em cada estação para cada indivíduo: havia um número mínimo de horas trabalhadas definido nos critérios de inclusão, portanto esse intervalo não será substancial.

Tabagismo: relevância secundária para o desfecho principal.

2.e Análises exploratórias pré-especificadas Além das análises pré-especificadas de desfechos primários e secundários, os investigadores realizarão várias análises exploratórias pré-especificadas para avaliar o impacto da cobertura vacinal e conformidade do protocolo com os resultados do estudo.

Usando os modelos descritos nas Seções 3 e 4 abaixo, os investigadores considerarão a adição de covariáveis ​​adicionais aos modelos das análises primária e secundária. Especificamente, os investigadores examinarão o impacto de covariáveis ​​específicas para uma determinada temporada de cluster, incluindo:

Cobertura vacinal entre os participantes do cluster Taxa de adesão à higiene das mãos Medida da frequência com que qualquer profissional de saúde na clínica usava qualquer máscara, MM ou N95 Proporção de profissionais de saúde da clínica inscritos no estudo e tamanho da clínica

Além disso, os investigadores avaliarão os termos de interação considerando as seguintes variáveis:

Interação da conformidade da máscara em nível de cluster com o grupo de máscaras Interação do status de vacinação em nível individual com o grupo de máscaras

Finalmente, os investigadores investigarão combinações de efeitos aleatórios em nível de cluster, sazonais, individuais e sazonais de cluster para capturar diferentes estruturas de correlação possíveis dos dados. A magnitude de cada componente de variância ditará se os componentes de variância serão incluídos no modelo final.

3. Plano de análise para desfecho primário: influenza confirmada em laboratório

3.a Definições de resultado Uma variável dicotômica indicará se um participante teve ou não um episódio de influenza confirmado em laboratório durante uma única temporada de influenza. Conforme especificado no protocolo, os indivíduos que tiverem uma infecção por influenza confirmada por PCR coletada dentro de sete dias após o início dos sintomas ou que tiverem um aumento de 4 vezes no título de anticorpo serão considerados como um caso positivo. Conforme descrito acima, os investigadores implementarão um análise por protocolo e uma análise ITT.

3.b Análise descritiva planejada A análise descritiva se concentrará nos números de participantes agregados nos grupos especificados em "respect results tables.xlsx". As tabelas são as seguintes: 1) dados demográficos, compostos por uma divisão entre os grupos de tratamento de características, incluindo idade, raça, sexo, ocupação, características clínicas, status de vacinação e comorbidades, 2) Adjudicação, onde as contagens dos participantes do ResPECT são discriminadas em categorias, dependendo da elegibilidade do participante para as análises ITT e PP e resultado da adjudicação da gripe por ano, 3) Resultados do laboratório de swab nasofaríngeo, onde os participantes são divididos por ano e tipo de máscara nos possíveis vírus influenza e não influenza testados durante o estudo, e 4) Resultados resumidos de influenza confirmada em laboratório, não influenza confirmada em laboratório, IRA, LCRI, LDRI e ILI apenas nos braços de intervenção.

3.c Análise primária planejada Os investigadores usarão um modelo de regressão logística em nível individual para estimar a diferença na infecção por influenza entre os grupos N95 e máscara médica. Seja Y_ijs um indicador de se o sujeito i no cluster j desenvolveu gripe confirmada em laboratório na temporada s, e MASK_js é um indicador de qual máscara a clínica foi designada na temporada s (0 se máscara médica e 1 se N95). Em seguida, os investigadores ajustarão uma versão deste modelo logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i} onde alpha_{j} são as interceptações aleatórias no nível do cluster, alpha_{i} são as interceptações aleatórias no nível individual (ambos considerados normalmente distribuído), e o X_{k} refere-se às covariáveis ​​de nível individual listadas na Seção 2.d. As análises não ajustadas descartarão covariáveis ​​de nível individual e interceptações aleatórias, mas reterão os efeitos aleatórios de nível de cluster.

Para cada modelo ajustado, a razão de chances estimada comparando as chances de infecção para os HCPs usando N95s em comparação com os HCPs usando máscaras médicas (ou seja, exp(Beta_{1}) será relatado, com um intervalo de confiança (CI) de 95%.

O ITT e o PP usarão a mesma equação modelo (mostrada acima), mas usarão diferentes subconjuntos de participantes da coorte completa, conforme descrito acima.

3.d Análise de sensibilidade planejada Para explicar a incerteza adicional inevitável em relação aos dados ausentes do resultado primário, os investigadores conduzirão uma análise de sensibilidade que atribui resultados binários aleatoriamente aos participantes que não concluíram o estudo. Especificamente, os investigadores criarão uma grade bidimensional na qual os investigadores variam as taxas de ataque de influenza em participantes que abandonaram o estudo para a máscara médica (MM) e o braço N95, separadamente. Os investigadores irão fixar a taxa de ataque de abandono de MM entre metade e duas vezes a taxa de ataque de MM observada, com base em dados completos. Os investigadores irão fixar a taxa de ataque de abandono do N95 entre metade e duas vezes a taxa de ataque observada do N95, com base em dados completos. Ao variar esses dois parâmetros na grade e, para cada combinação, calcular a razão de chances ajustada (média entre n = 50 conjuntos de dados imputados para cada ponto na grade), os investigadores observarão a sensibilidade dos resultados aos valores dos dados ausentes .

Além disso, os investigadores irão comparar as taxas de notificação de eventos sintomáticos nos dois braços do estudo. Se os investigadores detectarem uma diferença estatisticamente significativa no relato sintomático entre os braços, os investigadores incluirão um ajuste de covariável do tempo da pessoa em cada modelo para contabilizar a quantidade de tempo da pessoa sob observação.

4. Plano de análise para resultados secundários

4.a Definições de resultados secundários: Doença Respiratória Aguda (IRA): Este resultado é a incidência de IRA como uma síndrome clínica. IRA será definida como a ocorrência de sinais ou sintomas de infecção respiratória, conforme definido na Tabela 2 do protocolo publicado com ou sem confirmação laboratorial.

Doença semelhante à gripe (ILI): Este resultado é a incidência de ILI como uma síndrome clínica. ILI será definida como temperatura de 100°F [37,8°C] ou mais, mais tosse e/ou dor de garganta, com ou sem confirmação laboratorial.

Doença respiratória confirmada em laboratório (LCRI): Este resultado é definido como uma doença respiratória confirmada em laboratório de qualquer um dos patógenos listados na Tabela 4 do protocolo. Doença respiratória confirmada por laboratório é IRA combinada com confirmação laboratorial por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) de infecção com qualquer um dos patógenos listados na Tabela 4 em um swab de amostra respiratória superior após os sintomas serem relatados e dentro de sete dias do original relatório sintomático (definição PP de LCRI e confirmado em abril de 2016). Eventos com vários vírus detectados contarão como um único evento de LCRI. Se um swab que testou positivo, mas não foi associado a um evento sintomático (ou seja, não foi coletado entre o início dos sintomas e sete dias após o início dos sintomas), o incidente não conta como um evento LCRI. Se um indivíduo soroconverter para influenza, apresentar sintomas em algum momento durante o estudo e ainda não tiver um evento patógeno confirmado por PCR, os investigadores atribuirão a eles um único evento LCRI.

Infecção respiratória detectada em laboratório (LDRI): Para um participante com ou sem sintomas, uma infecção detectada em laboratório é definida como: 1) detecção de um patógeno respiratório por PCR ou outros métodos laboratoriais ou 2) evidência sorológica de infecção (por exemplo, soroconversão ) com um patógeno respiratório durante o(s) período(s) de vigilância do estudo. No caso em que dois ou mais patógenos são identificados na mesma amostra, cada patógeno será considerado uma infecção separada (por exemplo, 2 patógenos como 2 eventos, 3 patógenos como 3 eventos) para aquele participante do estudo naquele ponto de tempo. A detecção sequencial dos mesmos patógenos por PCR ou outro método laboratorial em swabs coletados com pelo menos 21 dias de intervalo será considerada infecção separada.

Para todos esses endpoints, um indivíduo pode experimentar qualquer um ou todos os resultados mais de uma vez durante o estudo de 12 semanas. Dentro da mesma identificação de estudo (ID), os participantes devem relatar estar livre de sintomas por pelo menos sete dias antes do início do segundo evento, exceto para LDRI, que tem a janela mais longa de 21 dias separando os eventos. Como na seção de endpoint primário, a análise de resultados secundários também incluirá uma análise por protocolo e uma análise ITT. Uma descrição geral dessas abordagens é fornecida acima, com modificações específicas discutidas abaixo.

4.b Análise planejada de ITT de resultado secundário Como no ITT de resultado primário, esta análise incluirá todos os participantes aleatórios do ReSPECT, independentemente do status de retirada, participação ou adesão ao protocolo. Os resultados secundários serão caracterizados usando uma taxa de infecção por semana para que todos os participantes possam ser incluídos. Os investigadores usarão uma análise de regressão log-linear de Poisson de nível individual ajustada por covariável com tempo de pessoa como um termo de compensação, bem como interceptações aleatórias em nível de cluster e nível individual. Para a análise ITT, a quantidade de tempo individual será fixada em 12 semanas para cada participante, independentemente de quanto tempo o participante participou do estudo. Os investigadores incluirão as mesmas covariáveis ​​descritas na seção de análise de resultados primários acima no modelo de regressão de Poisson para as análises ITT e por protocolo. Os modelos não ajustados incluirão apenas as interceptações aleatórias no nível do cluster.

Para cada modelo ajustado, a taxa de taxa de incidência estimada entre o N95 e o braço da máscara médica será estimada e relatada, com um IC de 95%.

4.c Análise de resultados secundários por protocolo As análises por protocolo usarão os mesmos métodos de regressão de Poisson descritos para as análises ITT de resultados secundários. Além disso, as análises por protocolo incluirão participantes do estudo ResPECT que completaram pelo menos 8 semanas (começando no momento da ativação do local) do estudo de 12 semanas. Todos os participantes randomizados serão incluídos, a menos que o participante se retire, tenha sido retirado administrativamente ou desativado antes de participar por pelo menos 8 semanas.

O cálculo das semanas-pessoa para cada participante será feito da seguinte forma: para os indivíduos que desistiram, a data de conclusão será determinada pela primeira data de retirada ou desativação; em caso de conflito entre essas datas, será utilizada a data anterior. Para todos os outros participantes, o tempo de participação ativa será calculado como o tempo entre a ativação da clínica e o último registro de data e hora gerado automaticamente da última pesquisa diária ou semanal concluída ou a data de coleta do último swab, até 12 semanas.

4.d Dados de covariáveis ​​ausentes para resultados secundários As abordagens de análise para os resultados secundários encontrarão instâncias de dados ausentes, seja em ou falha em relatar informações relevantes em formulários autorrelatados. As áreas em que esses problemas podem exigir tratamento especial são 1) datas de coleta de swabs ausentes, 2) resultados de swabs ausentes e 3) relatórios de eventos sintomáticos incompletos.

As datas de coleta de zaragatoas ausentes são relevantes para combinar os resultados da zaragatoa com os relatórios de eventos sintomáticos. Quando esses dados estiverem ausentes (geralmente no caso de zaragatoas coletadas usando kits para levar para casa, onde os participantes coletaram as amostras nasofaríngeas (NP) por conta própria), os investigadores tentarão combinar os resultados da zaragatoa com os eventos de notificação sintomática usando o número ou processo da zaragatoa de eliminação (ou seja, apenas um evento foi relatado e apenas 1 swab sintomático foi fornecido).

A falta de resultados de zaragatoa pode ocorrer devido a considerações práticas (sem placas de PCR), incumprimento do participante ou erros de manuseamento. Esses resultados estão realmente ausentes, não podem ser recuperados e, portanto, devem ser descartados. Há também alguns casos (<30 de >11.000, ou <0,27%) em que os resultados não podem ser comparados de forma confiável com o indivíduo correto devido a erros de transcrição do código de barras. Estes serão descartados se houver alguma dúvida sobre o código de barras de atribuição correto. Uma vez que esses erros não surgiram de maneira sistemática e compreendem uma parcela muito pequena das amostras de swab disponíveis e confiáveis, essa decisão não deve afetar o resultado da análise.

Também existem alguns casos em que os participantes forneceram um swab sintomático, mas falharam em preencher um formulário de evento sintomático. Como o participante não forneceu detalhes para acompanhar a amostra biológica, os investigadores não incluirão esses dados na análise de eventos de ILI (que exigem relatórios de sintomas específicos). No entanto, dados de swab sintomáticos positivos sem dados de sintomas específicos serão incluídos no ARI e LCRI.