Die klinische Studie zur Wirksamkeit des Atemschutzes (ResPECT)

Präventionsstrategien sind der Schlüssel zur Begrenzung der Übertragung von Atemwegsviren wie Influenza. Unter den nicht-pharmakologischen Eingriffen besteht ein starkes Interesse an der Verwendung von Gesichtsschutzausrüstung (FPE) – medizinische Masken (MM) oder N95-Atemschutzmasken (N95) – als Schlüsselkomponente der persönlichen Schutzausrüstung (PSA) bei Atemwegserkrankungen, einschließlich Grippe. Ihre relative Schutzwirkung ist jedoch unbekannt, insbesondere im ambulanten Bereich (OPD). Um zukünftige Epidemien zu planen und die begrenzten Vorräte an FPE optimal zu verwalten, sind Nachweise erforderlich, um Planungsaktivitäten und politische Entscheidungsträger zu leiten. Dieses Projekt zielt darauf ab, eine Schlüsselfrage zu beantworten: Wie schützen N95s medizinisches Personal (HCWs) im OPD vor Influenza, grippeähnlichen Erkrankungen (ILI), akuten Atemwegserkrankungen (ARI) und anderen Ursachen von Atemwegserkrankungen, einschließlich respiratorischer Viruserkrankungen (RV ), im Vergleich zu MMs? Die Studienergebnisse sind:

• Bestimmung der effektivsten FPE-Ausrüstung zur Verhinderung der Krankheitsübertragung im OPD während eines Influenza-Ausbruchs, einer Epidemie oder eines Pandemieereignisses.
• das Auftreten von organismusspezifischen ARI-Raten im OPD während der RV-Saison.
• die Inzidenzrate von organismusspezifischen respiratorischen Virusinfektionen in der OPD.

Kliniken (oder ihre funktionellen Abteilungen) werden unter Verwendung eines stratifizierten Randomisierungsschemas entweder in den N95- oder den MM-Arm randomisiert, um die Vergleichbarkeit zwischen den beiden Armen sicherzustellen. Alle Teilnehmer, unabhängig vom Studienarm, werden einem N95-Fit-Test unterzogen. Die Studie wird einen Zeitraum von 16 bis 18 Wochen erfordern, der begonnen wird, wenn die Virusüberwachungsdaten darauf hindeuten, dass die Influenzasaison begonnen hat. Die Teilnehmer werden durch Informationsgespräche mit dem Klinikpersonal rekrutiert. Den Teilnehmern wird vor Woche 1 und nach dem Ende des aktiven Teils der Studie Blut entnommen, um die Serokonversion während des Studienzeitraums zu beurteilen und das Auftreten einer nicht symptomatischen Influenza zu erfassen. Alle Teilnehmer füllen vor der Studie eine Umfrage aus und posten Wissen, Einstellungen und Überzeugungen in Bezug auf Influenza, Influenza-Impfungen und geeignete PSA.

Während der ersten Woche füllen die Teilnehmer ein Formular mit grundlegenden demografischen und Arbeitsplatzinformationen aus. Die Teilnehmer werden gebeten, 1. in den nächsten 12-16 Wochen bei engem Kontakt mit Patienten mit vermuteter oder bestätigter Influenza oder RV eine geeignete FPE des Teilnehmers zu tragen; 2. Füllen Sie ein tägliches Formular zur Bewertung der Exposition gegenüber ILI und FPE-Einsatz sowie wöchentliche Formulare zur Bewertung von RV-Symptomen und Medikamenteneinnahme aus. Die Prüfärzte nehmen während der Studie zweimal Nasen- und Rachenabstriche (Rachenabstriche) für alle Teilnehmer und wenn die Teilnehmer berichten, dass sie einen ILI oder ARI haben. Das Studienpersonal wird unangekündigte Besuche in den Kliniken durchführen, um die FPE- und Handhygiene-Compliance-Raten zu beobachten.

Die Teilnehmer werden für die Teilnahme entschädigt (wie unten beschrieben). Um aufgenommen zu werden, hat die Leitung des klinischen Zentrums zugestimmt, einen oder mehrere Teilnehmer in die Studie aufzunehmen. Einzuschließende(r) Proband(en): (1) erfüllt die Definition von „Gesundheitspersonal“ (2) kann die Einverständniserklärung lesen und unterschreiben (3) stimmt allen Anforderungen des Protokolls zu, einschließlich Eignungsprüfung und Tagebuchführung (4 ) 18 Jahre oder älter ist (6) die Dichtsitzprüfung für eines der für die Studie bereitgestellten N95 besteht und sich bereit erklärt, dieses Modell für den gesamten 16-wöchigen Zeitraum der Studie zu verwenden. Probanden werden ausgeschlossen, wenn: (1) Probanden, die selbst als schwere Herz-, Lungen-, neurologische oder andere systemische Erkrankungen identifiziert wurden, von denen ein oder mehrere Ermittler glauben, dass sie eine sichere Teilnahme ausschließen könnten (2) von denen bekannt ist, dass sie das Tragen von FPE für keinen Zeitraum tolerieren (3) Gesichtsbehaarung oder andere Probleme wie Gesichtsverzierungen schließen Atemschutzmasken-konforme Dichtsitzprüfungen oder den korrekten Sitz der Maske während des Studienzeitraums aus (4). dieselben oder ähnliche Modelle von Atemschutzmasken oder medizinischen Masken tragen, die in dieser Studie verwendet werden (5) nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise aus irgendeinem Grund nicht in der Lage sind, vernünftigerweise an der Studie teilzunehmen (6) Selbst identifiziert als in oder werden dabei sein im dritten Schwangerschaftstrimester während des Studienzeitraums.

Die Teilnehmer werden für die Teilnahme entschädigt. Aus Platzgründen werden hier keine Einzelheiten dargestellt, sind aber den PIs der Gesamtstudie zu entnehmen.

Während des Studienzeitraums wird das Studienpersonal die Kliniken unangemeldet besuchen, um die Handhygiene und die FPE-Compliance zu messen. Die gesammelten Informationen werden nicht an die Vorgesetzten oder die Verwaltung der Kliniken weitergegeben.

ResPECT-Analyseplan (Atemschutzeffektivitätsanalyse).

1. Analysezeitplan und -verfahren

   Ein vorab festgelegter Analyseplan für das primäre Manuskript von ResPECT wurde ursprünglich im April 2016 von allen Studienleitern und leitenden Prüfärzten am Studienort genehmigt und im Mai 2017 aktualisiert, um die Hinzufügung des Ergebnisses der im Labor festgestellten Atemwegsinfektion (LDRI) zur Analyse widerzuspiegeln . Zum Zeitpunkt dieser Überarbeitung (a) ist die gesamte Datensammlung abgeschlossen, (b) alle Laborproben wurden auf die primären und sekundären Ergebnisse getestet und (c) die Datenbank mit allen ResPECT-Daten enthielt keine Informationen darüber, welche Kliniken welchem ​​Studienarm zugeordnet wurden. Sobald der Analyseplan aktualisiert und Änderungen an die IRBs des Standorts übermittelt wurden, gibt das Datenkoordinierungszentrum Labels frei, die die einzelnen Arme der Studie an die ResPECT-Statistiker identifizieren, die diese Codes verwenden, um die in diesem Dokument beschriebene Analyse umzusetzen.

2. Allgemeiner Überblick über den Analyserahmen

Die ResPECT-Studie war eine Cluster-randomisierte Studie, die eine eingeschränkte Randomisierung (d. h. Matching), um das Gleichgewicht zwischen den Armen zu gewährleisten. Die in diesem Dokument beschriebene Analyse ist eine ungematchte Analyse, d. h. die Analyse berücksichtigt das Matching nicht ausdrücklich. Dies wurde als geeigneter Ansatz zum Analysieren von Daten beschrieben, die sich aus einem angepassten Design ergeben.

Die abschließende Analyse der ResPECT-Ergebnisdaten besteht aus Intention-to-Treat (ITT)- und Per-Protocol-Analysen (PP) für jedes der fünf unten definierten Studienergebnisse. Für jede Analyse werden die Ermittler die Ergebnisse sowohl angepasster als auch nicht angepasster Modelle anpassen und berichten. Nicht angepasste Modelle werden auf Clusterebene analysiert und enthalten nur eine Haupteffektschätzung für die Maske und die zufälligen Effekte auf Clusterebene, um wiederholte Messungen verwandter Cluster über mehrere Jahreszeiten hinweg zu berücksichtigen. Angepasste Modelle werden auf individueller Ebene analysiert und beinhalten Kovariaten auf individueller Ebene und Zufallseffekte, um wiederholte Messungen derselben Person über Saisons hinweg zu berücksichtigen.

2.a Intention-to-treat-Analyse Die ITT-Analyse umfasst alle ResPECT-Teilnehmer, die randomisiert wurden, d. h. diejenigen, denen eine Maske basierend auf der Klinikzugehörigkeit des Teilnehmers zugewiesen wurde. Die Daten des Teilnehmers werden gemäß dem Behandlungsauftrag des Teilnehmers aufgenommen, unabhängig von der Einhaltung des Protokolls durch den Teilnehmer, einem späteren Rücktritt, der Nichtbereitstellung angeforderter Daten/Proben oder dem Verlust der Nachsorge. Diese Analyse soll ein realistischeres Ergebnis der Intervention erfassen, indem anerkannt wird, dass Non-Compliance und Protokollabweichungen ein unvermeidlicher Teil der klinischen Praxis sind.

In dieser Studie wird jede Person, die gemäß der Basiserhebung geeignet war, in die ITT-Analyse aufgenommen. Die Ergebnisse für viele Teilnehmer werden fehlen, insbesondere diejenigen, die im Laufe der Studie zurückgetreten sind. Dieses Fehlen könnte möglicherweise (a) mit dem Ergebnis/Krankheitsstatus zusammenhängen, wenn Personen die Studie eher abbrechen würden, weil die Personen krank wurden, oder (b) mit der zugewiesenen Intervention zusammenhängen, wenn diejenigen, denen eine Maske gegenüber einer anderen zugewiesen wurde, sich eher zurückziehen würden aus der Studienteilnahme. Die Ermittler prüfen mögliche Beziehungen zwischen selbstberichteten Entzugsgründen und gemessenen Variablen. Ansätze zur Imputation fehlender Daten werden weiter unten angesprochen.

2.b Per-Protocol-Analyse Jeder Teilnehmer, der mindestens acht Wochen an der Studie teilgenommen hat, wird in die Per-Protocol-Analyse aufgenommen. Diese Strategie wird einige Teilnehmer einbeziehen, denen nur eine Blutentnahme durchgeführt wurde oder denen aufgrund des Zeitpunkts der Impfung oder fehlender Informationen über die Impfung zuverlässige serologische Daten fehlen (siehe Teilnehmerfluss für ResPECT-Studienanalyseansätze, die ITT- und Per-Protocol-Kohorten zeigen, und Entscheidungsalgorithmus für serologische Influenza Ergebnisentscheidung unten). Diese Einschluss-/Ausschlusskriterien wurden von den Studien-PIs festgelegt.

Zu den Gründen für das Fehlen von Blutproben von Teilnehmern gehören der Verlust der Nachsorge mit oder ohne formellen Entzug/Deaktivierung, Probenverlust aufgrund von Handhabungs-/Etikettierungsfehlern oder unzureichendes Probenvolumen. Da die serologische Definition der Influenza-Serokonversion ein 4-facher Anstieg des Titers ist, kann der ungepaarten Serologie kein Influenza-Serokonversionsstatus zugeordnet werden und muss imputiert werden. Fehlende serologische Daten schließen den Patienten nicht von der Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Laboruntersuchung aus. Wenn also eine Person eine zweite Blutentnahme verpasst, aber eine im Labor bestätigte Influenza durch PCR hatte, dann wird davon ausgegangen, dass diese Person ein im Labor bestätigtes Influenza-Ergebnis hatte. Dies kann zu einem nicht zufälligen Fehlen führen, aber die PIs entschieden, dass das Risiko einer Verzerrung der Gesamtstudie sehr gering war, da dies viele Studienteilnehmer nicht beeinträchtigen würde.

2.c Umgang mit fehlenden Daten durch Imputationsmethoden Es wird erhebliche fehlende Daten im Ergebnis (im Labor bestätigte Influenza) und anderen Kovariaten geben. Die fehlenden Daten werden unter Verwendung von Standard-Mehrfachimputationstechniken imputiert, wobei imputierte Datensätze ohne fehlende Werte für jede Analyse erstellt werden. Jeder dieser Datensätze wird mit den unten beschriebenen Regressionsmodellen analysiert. Die Ergebnisse aus allen Analysen werden unter Verwendung von Standardtechniken zur multiplen Imputation zusammengefasst, um Schätzungen über imputierte Datensätze hinweg zu kombinieren.

2. d Verfahren zur Bestimmung der Teilnehmermitgliedschaft in ITT und Per-Protocol-Kohorten Die Teilnehmer unterzeichneten ihre Einverständniserklärung. Diejenigen, die die Einschlusskriterien nicht erfüllten oder das Screening nicht abschlossen, wurden ausgeschlossen. Diejenigen, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden zufällig einer Maskengruppe zugeordnet und bildeten die ITT-Kohorte. Die „Pro-Protokoll“-Kohorte umfasst nicht diejenigen, die sich vor der Teilnahme zurückgezogen haben (d. h. diejenigen, die keine täglichen oder wöchentlichen Umfragen ausfüllen) oder die Intervention abgebrochen haben (mit weniger als 8 Wochen Teilnahme zurückgezogen wurden). Die Kohorte „per Protokoll“ umfasst diejenigen, die mindestens 8 Wochen des Studiums abgeschlossen haben. Die Ermittler definieren für jeden Teilnehmer die Zeit, die die Teilnehmer teilgenommen haben, als Differenz zwischen dem Aktivierungsdatum der Klinik und dem spätesten entweder dem automatisch generierten Zeitstempel der letzten abgeschlossenen täglichen oder wöchentlichen Umfrage oder dem Entnahmedatum des letzten Abstrichs , mit maximal 12 Wochen. Diejenigen, die gemäß dieser Berechnung mindestens 8 Wochen (56 Tage) teilgenommen haben, werden in die Kohorte „per Protokoll“ aufgenommen. Für Analysen, die Personenzeit verwenden, verwenden die Ermittler das neueste der folgenden; das letzte Abschlussdatum der Umfrage oder das Entnahmedatum aus einer Abstrichentnahme.

Entscheidungsalgorithmus für die Beurteilung des serologischen Influenza-Ergebnisses:

Dieser Entscheidungsalgorithmus dokumentiert den Prozess, bei dem bei ResPECT-Teilnehmern festgestellt wird, dass sie eine im Labor bestätigte Influenza hatten, und zwar ausschließlich auf der Grundlage serologischer Tests. Die möglichen Ergebnisse sind: laborbestätigte Influenza, bestätigt durch Serologie (LCI-S) und kein laborbestätigtes Influenzaereignis, bestätigt durch Serologie (kein LCI-S). In einigen Fällen werden Ergebnisse (entweder LCI-S oder kein LCI-S) imputiert. Der Algorithmus zum Klassifizieren und/oder Imputieren dieser Ergebnisse lautet wie folgt:

Schritt 1: Bestimmen des Studienabschlusses Bestimmen Sie, ob die Teilnehmer die Studie abgeschlossen haben (und somit in der „Per-Protokoll“-Kohorte sind) oder ob die Teilnehmer dies nicht getan haben und somit in der ITT-Kohorte sind

Schritt 2: Bestimmen Sie das serologische Influenza-Ergebnis für diejenigen in der „Per-Protokoll“-Kohorte 2a. Für die Personen in der „Per-Protokoll“-Kohorte, die zwei serologische Proben haben, die zu Beginn und am Ende der Saison gemäß Protokoll entnommen wurden, und bei denen ein vierfacher Anstieg des Influenza-Hämagglutinations-Hemmungs-Antikörpertiters (HAI) auf genau 0 Stämme auftritt , klassifizieren den serologischen Influenza-Ergebnis als kein LCI-S.

2b. Für diejenigen Personen in der „Per-Protokoll“-Kohorte, die zwei serologische Proben haben, die zu Beginn und am Ende der Saison gemäß Protokoll entnommen wurden, und die einen vierfachen Anstieg des Influenza-HAI-Antikörpertiters gegen einen oder mehrere Stämme erfahren, klassifizieren Sie die serologischer Influenza-Outcome als LCI-S.

2c. Für diejenigen Personen in der „Per-Protokoll“-Kohorte, die keine zwei serologischen Proben haben, die zu Beginn und am Ende der Saison gemäß Protokoll entnommen wurden, oder denen Impfinformationen fehlen oder die während der Studie geimpft wurden, imputieren Sie das serologische Influenza-Ergebnis als LCI -S. Ein fehlender LCI-S-Status wird unter Verwendung von Standard-Mehrfachimputationstechniken imputiert, wobei mehrere imputierte Datensätze ohne fehlende Werte für jede Analyse erstellt werden.

Schritt 3: Imputieren des LCI-S-Ergebnisses für die ITT-Kohorte Einige Mitglieder der ITT-Kohorte haben nicht alle Wochen der Studie abgeschlossen und können aus denselben oben genannten Gründen kein serologisches Ergebnis erhalten. Für diese Personen muss das serologische Influenza-Ergebnis imputiert werden. Ein fehlender LCI-S-Status wird unter Verwendung von Standard-Mehrfachimputationstechniken imputiert, wobei mehrere imputierte Datensätze ohne fehlende Werte für jede Analyse erstellt werden.

2.d Modell- und Variablenauswahl

Diese Daten stammen aus einer cluster-randomisierten klinischen Studie. Die Forscher gehen davon aus, dass die eingeschränkte Randomisierung ein Gleichgewicht zwischen wichtigen Kovariaten gewährleisten wird. Die Kliniken wurden nach folgenden Merkmalen paarweise zugeordnet:

Studienort Klinikgröße Kliniktyp (Notaufnahme/Notfallversorgung, Primärversorgung, ambulant, erweitert) Verbesserte PSA (ob medizinisches Personal verbesserte PSA während Patientenverfahren trug, z. B. in Zahn- und Dialysekliniken) Patientenpopulation (Kinder, Erwachsene oder gemischt)

Da diese Variablen abgeglichen wurden, werden die Ermittler keine von ihnen in den multivariablen Regressionsmodellen anpassen. Dem Modell werden jedoch zufällige Intercepts auf Cluster-Ebene sowie zusätzliche Kovariaten auf Teilnehmerebene hinzugefügt, um mögliche verbleibende Verwirrungen auszugleichen, die nicht durch das cluster-randomisierte Design kontrolliert werden. Diese Kovariaten sind Variablen auf individueller Ebene, einschließlich:

Alter, Geschlecht, Rasse (weiß, schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch, hawaiianischer oder pazifischer Inselbewohner, indianischer oder alaskischer Ureinwohner) und ethnische Zugehörigkeit (Hispanic oder Latino) Anzahl der Haushaltsmitglieder unter 5 (dies wurde als starker Risikofaktor festgestellt B. für Influenza), kategoriales berufliches Risikoniveau (niedrig, mittel oder hoch), binärsaisonspezifischer Grippeimpfstatus (war geimpft oder nicht), Anteil der täglichen Umfragen, bei denen eine Person berichtete, dass sie jemandem mit Atemwegssymptomen ausgesetzt war, und Ebene (selbstberichtete) Maßnahmen zur Einhaltung der Masken- und Händehygiene.

Die Ermittler werden versuchen, alle oben aufgeführten Variablen in die Analyse einzubeziehen. Es wird keine Variablenauswahl durchgeführt, um die Anpassungsgüte des Modells zu optimieren. Es werden keine Anpassungen der Fehlerquote 1. Art vorgenommen. Variablen werden nur weggelassen, wenn die Variable zur Instabilität in der Modellschätzung beiträgt: z. Kollinearität (identifiziert durch Varianzinflationsfaktoren) oder unzureichende Daten, um den Kovariatenstatus zu implizieren. In der Phase des Modelldesigns identifizierten die Ermittler einen vollständigen Satz von Kovariaten, die die Empfehlung zur Stichprobengröße erfüllen würden, dass die Ermittler nicht mehr als m/15 Parameter im Modell haben, wobei m = min(n1, n2) und n1 und n2 sind die Zahlen in jeder der Antwortvariablenkategorien. Basierend auf vorläufigen Schätzungen der Gesamtzahl der erwarteten Influenza-Ergebnisse wollten die Ermittler die Anzahl der geschätzten Parameter unter 25 halten.

Die folgenden Variablen wurden berücksichtigt, aber nicht in die Analyse für das endgültige Modell aufgenommen. Begründung ist vorhanden.

Follow-up-Variablen wie Kontakt mit grippekranken Haushaltsmitgliedern: laut, keine Grippebestätigung und zu sehr abhängig von Verzerrungen durch Selbstauskünfte.

Kumulativer studienbasierter Impfstatus (d.h. jemals geimpft, nie geimpft): wäre kollinear mit dem saisonalen Impfstatus.

Abwesenheit von der Arbeit: Steht nicht in direktem Zusammenhang mit dem Ergebnis, entschied sich dafür, stattdessen die durchschnittliche Anzahl der geleisteten Arbeitsstunden einzubeziehen.

Dummy-Variablen von Kliniktypen: Obwohl diese wichtige Fragen kodieren, sind sie nicht der Hauptzweck der zentralen Studie und waren Merkmale, auf die abgeglichen wurde.

Haushaltsgröße: Aus Gründen der Sparsamkeit werden die Ermittler stattdessen die Anzahl der Haushaltsmitglieder unter 5 einbeziehen.

Klinikgröße: wurde beim Matching für die Randomisierung verwendet. Komorbiditäten: Schwer zu rechtfertigen, einige einzubeziehen und andere nicht, von untergeordneter Bedeutung für das Hauptergebnis.

Durchschnittliche Anzahl der wöchentlich gearbeiteten Stunden, definiert für jede Saison für jede Person: In den Einschlusskriterien wurde eine Mindestanzahl an geleisteten Arbeitsstunden definiert, sodass diese Spanne nicht wesentlich sein wird.

Raucherstatus: sekundäre Relevanz für Hauptzielparameter.

2.e Vorab festgelegte explorative Analysen Zusätzlich zu den vorab festgelegten Analysen der primären und sekundären Ergebnisse führen die Prüfärzte mehrere vorab festgelegte explorative Analysen durch, um die Auswirkungen der Impfabdeckung und der Protokollkonformität mit den Studienergebnissen zu bewerten.

Unter Verwendung der in den Abschnitten 3 und 4 unten beschriebenen Modelle werden die Ermittler erwägen, zusätzliche Kovariaten zu den Modellen aus der primären und sekundären Analyse hinzuzufügen. Insbesondere werden die Ermittler die Auswirkungen von Kovariaten untersuchen, die für eine bestimmte Clustersaison spezifisch sind, einschließlich:

Impfabdeckung unter den Teilnehmern im Cluster Handhygiene-Compliance-Rate Maß dafür, wie oft medizinisches Personal in der Klinik eine Maske, MM oder N95 trug Anteil der klinischen medizinischen Personals, die in die Studie aufgenommen wurden, und Größe der Klinik

Darüber hinaus werden die Ermittler Interaktionsterme unter Berücksichtigung der folgenden Variablen bewerten:

Interaktion der Masken-Compliance auf Cluster-Ebene mit der Maskengruppe Interaktion des Impfstatus auf individueller Ebene mit der Maskengruppe

Schließlich werden die Ermittler Kombinationen von Zufallseffekten auf Cluster-Ebene, saisonal, individuell und cluster-saisonal untersuchen, um verschiedene mögliche Korrelationsstrukturen der Daten zu erfassen. Die Größe jeder Varianzkomponente bestimmt, ob die Varianzkomponenten in das endgültige Modell aufgenommen werden.

3. Analyseplan für primären Endpunkt: laborbestätigte Influenza

3.a Ergebnisdefinitionen Eine dichotomische Variable gibt an, ob ein Teilnehmer während einer einzigen Grippesaison eine im Labor bestätigte Influenzaepisode hatte oder nicht. Wie im Protokoll angegeben, werden Personen, die eine PCR-bestätigte Influenza-Infektion haben, die innerhalb von sieben Tagen nach Beginn der Symptome gesammelt wurde, oder die einen 4-fachen Anstieg des Antikörpertiters aufweisen, als positiver Fall betrachtet. Wie oben beschrieben, werden die Ermittler a Per-Protocol-Analyse und eine ITT-Analyse.

3.b Geplante deskriptive Analyse Die deskriptive Analyse wird sich auf aggregierte Teilnehmerzahlen über die in „Respect Outcome Tables.xlsx“ angegebenen Gruppen konzentrieren. Die Tabellen sind wie folgt: 1) Demografie, bestehend aus einer Aufschlüsselung der Behandlungsarme mit Merkmalen wie Alter, Rasse, Geschlecht, Beruf, klinische Merkmale, Impfstatus und Komorbiditäten, 2) Beurteilung, in der die Zahlen der ResPECT-Teilnehmer aufgeschlüsselt sind in Kategorien je nach Eignung der Teilnehmer für die ITT- und PP-Analysen und Influenza-Beurteilungsergebnis nach Jahr, 3) Nasopharyngeal-Abstrich-Laborergebnisse, wobei die Teilnehmer nach Jahr und Maskentyp über die während der Studie getesteten möglichen Influenza- und Nicht-Influenza-Viren aufgeschlüsselt sind, und 4) Zusammenfassende Ergebnisse von laborbestätigter Influenza, laborbestätigter Nicht-Influenza, ARI, LCRI, LDRI und ILI nur in den Interventionsarmen.

3.c Geplante Primäranalyse Die Forscher werden ein logistisches Regressionsmodell auf individueller Ebene verwenden, um den Unterschied in der Influenzainfektion zwischen den N95- und medizinischen Maskengruppen abzuschätzen. Sei Y_ijs ein Indikator dafür, ob Subjekt i in Cluster j in Saison s eine laborbestätigte Influenza entwickelt hat, und MASK_js ist ein Indikator dafür, welcher Maske die Klinik in Saison s zugeordnet wurde (0 bei medizinischer Maske und 1 bei N95). Dann passen die Ermittler eine Version dieses Modells logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i} wobei alpha_{j} die zufälligen Intercepts auf Clusterebene sind, die alpha_{i} die zufälligen Intercepts auf individueller Ebene sind (beide werden als normalverteilt), und die X_{k} beziehen sich auf die in Abschnitt 2.d aufgelisteten Kovariaten auf individueller Ebene. Nicht angepasste Analysen lassen Kovariaten auf individueller Ebene und zufällige Intercepts fallen, behalten aber die zufälligen Effekte auf Clusterebene bei.

Für jedes angepasste Modell ist das geschätzte Wahrscheinlichkeitsverhältnis, das die Wahrscheinlichkeit einer Infektion für diejenigen HCPs vergleicht, die N95 tragen, im Vergleich zu den HCPs, die medizinische Masken tragen (d. h. exp(Beta_{1}) wird mit einem Konfidenzintervall (KI) von 95 % gemeldet.

Der ITT und der PP verwenden dieselbe Modellgleichung (oben gezeigt), verwenden jedoch unterschiedliche Untergruppen von Teilnehmern aus der vollständigen Kohorte, wie oben beschrieben.

3.d Geplante Sensitivitätsanalyse Um der unvermeidlichen zusätzlichen Unsicherheit in Bezug auf die fehlenden Daten des primären Endpunkts Rechnung zu tragen, führen die Prüfärzte eine Sensitivitätsanalyse durch, bei der Teilnehmern, die die Studie nicht abgeschlossen haben, zufällig binäre Endpunkte zugewiesen werden. Insbesondere werden die Ermittler ein zweidimensionales Raster erstellen, auf dem die Ermittler die Influenza-Angriffsraten bei Teilnehmern variieren, die die Studie sowohl für den Arm mit medizinischer Maske (MM) als auch für den N95-Arm separat abgebrochen haben. Die Ermittler werden die MM-Dropout-Angriffsrate auf der Grundlage vollständiger Daten zwischen der Hälfte und dem Doppelten der beobachteten MM-Angriffsrate festsetzen. Die Ermittler werden die N95-Dropout-Angriffsrate basierend auf vollständigen Daten zwischen der Hälfte und dem Doppelten der beobachteten N95-Angriffsrate festlegen. Durch Variieren dieser beiden Parameter über das Raster und Berechnen des angepassten Wahrscheinlichkeitsverhältnisses für jede Kombination (gemittelt über n = 50 imputierte Datensätze für jeden Punkt im Raster) beobachten die Ermittler die Sensitivität der Ergebnisse gegenüber den Werten der fehlenden Daten .

Darüber hinaus vergleichen die Prüfärzte die Melderaten von symptomatischen Ereignissen in den beiden Studienarmen. Wenn die Ermittler einen statistisch signifikanten Unterschied in der symptomatischen Berichterstattung zwischen den Armen feststellen, nehmen die Ermittler eine kovariate Anpassung der Personenzeit in jedes Modell auf, um die Menge der beobachteten Personenzeit zu berücksichtigen.

4. Analyseplan für sekundäre Ergebnisse

4.a Definitionen sekundärer Endpunkte: Akute Atemwegserkrankung (ARI): Dieser Endpunkt ist die Inzidenz von ARI als klinisches Syndrom. ARI wird definiert als das Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Atemwegsinfektion, wie in Tabelle 2 des veröffentlichten Protokolls mit oder ohne Laborbestätigung definiert.

Influenza-like Illness (ILI): Dieser Endpunkt ist die Inzidenz von ILI als klinisches Syndrom. ILI wird definiert als Temperatur von 37,8 °C oder mehr plus Husten und/oder Halsschmerzen, mit oder ohne Laborbestätigung.

Laborbestätigte Atemwegserkrankung (LCRI): Dieses Ergebnis ist definiert als eine im Labor bestätigte Atemwegserkrankung durch einen der in Tabelle 4 des Protokolls aufgeführten Erreger. Eine im Labor bestätigte Atemwegserkrankung ist eine ARI kombiniert mit einer Laborbestätigung durch reverse Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) einer Infektion mit einem der in Tabelle 4 aufgeführten Krankheitserreger in einer Abstrichprobe der oberen Atemwege, nachdem die Symptome gemeldet wurden und innerhalb von sieben Tagen nach dem Original symptomatischer Bericht (PP-Definition von LCRI und bestätigt im April 2016). Ereignisse mit mehreren erkannten Viren zählen als ein einzelnes Ereignis von LCRI. Wenn ein Abstrich positiv getestet wurde, aber nicht mit einem symptomatischen Ereignis in Verbindung gebracht wurde (d. h. nicht zwischen Symptombeginn und sieben Tage nach Symptombeginn entnommen wurde), zählt der Vorfall nicht als LCRI-Ereignis. Wenn eine Person zu Influenza serokonvertiert, zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie Symptome hatte und noch kein PCR-bestätigtes Pathogenereignis hat, weisen die Prüfärzte ihr ein einzelnes LCRI-Ereignis zu.

Labornachweisbare Atemwegsinfektion (LDRI): Für einen Teilnehmer mit oder ohne Symptome ist eine labornachweisbare Infektion definiert als: 1) Nachweis eines Atemwegserregers durch PCR oder andere Labormethoden oder 2) serologischer Nachweis einer Infektion (z. B. Serokonversion ) mit einem Atemwegserreger während der Studienüberwachungsperiode(n). In einem Fall, in dem zwei oder mehr Krankheitserreger in derselben Probe identifiziert werden, wird jeder Krankheitserreger als eine separate Infektion (z. B. 2 Krankheitserreger als 2 Ereignisse, 3 Krankheitserreger als 3 Ereignisse) für diesen Studienteilnehmer für diesen Zeitpunkt angesehen. Der sequentielle Nachweis derselben Erreger durch PCR oder andere Labormethoden in Abstrichen, die im Abstand von mindestens 21 Tagen entnommen wurden, gilt als separate Infektion.

Für alle diese Endpunkte kann eine Person einige oder alle Ergebnisse mehr als einmal im Verlauf der 12-wöchigen Studie erfahren. Innerhalb derselben Studienidentifikation (ID) müssen die Teilnehmer melden, dass sie mindestens sieben Tage vor Beginn des zweiten Ereignisses symptomfrei sind, mit Ausnahme von LDRI, das das längere 21-Tage-Fenster zwischen den Ereignissen hat. Wie im Abschnitt zum primären Endpunkt wird auch die Analyse der sekundären Ergebnisse eine Per-Protocol- und eine ITT-Analyse umfassen. Eine allgemeine Beschreibung dieser Ansätze ist oben bereitgestellt, wobei spezifische Modifikationen unten diskutiert werden.

4.b Geplante sekundäre Ergebnis-ITT-Analyse Wie beim primären Ergebnis-ITT umfasst diese Analyse alle randomisierten ResPECT-Teilnehmer, unabhängig von Entzugsstatus, Teilnahme oder Einhaltung des Protokolls. Sekundäre Ergebnisse werden anhand einer Infektionsrate pro Woche charakterisiert, sodass alle Teilnehmer eingeschlossen werden können. Die Ermittler werden eine Kovariaten-angepasste log-lineare Poisson-Regressionsanalyse auf individueller Ebene mit Personenzeit als Offsetterm sowie zufällige Intercepts auf Cluster- und individueller Ebene verwenden. Für die ITT-Analyse wird die Personenzeit für jeden Teilnehmer auf 12 Wochen festgelegt, unabhängig davon, wie lange der Teilnehmer an der Studie teilgenommen hat. Die Ermittler werden die gleichen Kovariaten wie oben im Abschnitt zur primären Ergebnisanalyse beschrieben in das Poisson-Regressionsmodell für die ITT- und Per-Protocol-Analysen einbeziehen. Nicht angepasste Modelle enthalten nur die zufälligen Abschnitte auf Clusterebene.

Für jedes angepasste Modell wird das geschätzte Inzidenzratenverhältnis zwischen dem N95- und dem medizinischen Maskenarm mit einem KI von 95 % geschätzt und berichtet.

4.c Pro-Protokoll-Analyse des sekundären Ergebnisses Pro-Protokoll-Analysen verwenden die gleichen Poisson-Regressionsmethoden, die für die ITT-Analysen des sekundären Ergebnisses beschrieben wurden. Darüber hinaus umfassen die Per-Protocol-Analysen Teilnehmer der ResPECT-Studie, die mindestens 8 Wochen (ab dem Zeitpunkt der Standortaktivierung) der 12-wöchigen Studie abgeschlossen haben. Alle randomisierten Teilnehmer werden eingeschlossen, es sei denn, der Teilnehmer hat sich zurückgezogen, wurde administrativ zurückgezogen oder deaktiviert, bevor er mindestens 8 Wochen lang teilgenommen hat.

Die Berechnung der Personenwochen für jeden Teilnehmer erfolgt wie folgt: Für ausgetretene Personen wird das Abschlussdatum durch das früheste Austritts- oder Deaktivierungsdatum bestimmt; im Falle eines Konflikts zwischen diesen Daten wird das frühere Datum verwendet. Für alle anderen Teilnehmer wird die aktive Teilnahmezeit als die Zeit zwischen der Klinikaktivierung und dem spätesten entweder dem automatisch generierten Zeitstempel der letzten abgeschlossenen täglichen oder wöchentlichen Umfrage oder dem Entnahmedatum des letzten Abstrichs berechnet, bis zu 12 Wochen.

4.d Fehlende Kovariatendaten für sekundäre Endpunkte Die Analyseansätze für die sekundären Endpunkte werden auf Fälle fehlender Daten stoßen, entweder in oder unterlassener Angabe relevanter Informationen in Selbstauskunftsformularen. Bereiche, in denen diese Probleme möglicherweise eine besondere Behandlung erfordern, sind 1) fehlende Abstrichentnahmedaten, 2) fehlende Abstrichergebnisse und 3) unvollständige Meldung symptomatischer Ereignisse.

Fehlende Abstrichentnahmedaten sind für den Abgleich von Abstrichergebnissen mit Berichten über symptomatische Ereignisse relevant. Wo diese Daten fehlen (häufig im Falle von Abstrichen, die mit Take-Home-Kits entnommen wurden, bei denen die Teilnehmer die nasopharyngealen (NP) Proben selbst entnommen haben), werden die Ermittler versuchen, die Abstrichergebnisse anhand der Abstrichnummer oder des Vorgangs mit symptomatischen Meldeereignissen abzugleichen der Elimination (dh es wurde nur ein Ereignis gemeldet und nur 1 symptomatischer Abstrich zur Verfügung gestellt).

Fehlende Abstrichergebnisse können aus praktischen Erwägungen (keine PCR-Platten zur Neige gehen), Nichteinhaltung der Vorschriften durch die Teilnehmer oder Handhabungsfehlern resultieren. Diese Ergebnisse fehlen wirklich, können nicht wiederhergestellt werden und müssen daher verworfen werden. Es gibt auch einige Fälle (< 30 von > 11.000 oder < 0,27 %), in denen die Ergebnisse aufgrund von Barcode-Transkriptionsfehlern nicht zuverlässig der richtigen Person zugeordnet werden können. Diese werden verworfen, wenn Zweifel an der korrekten Zuordnung des Barcodes bestehen. Da diese Fehler nicht systematisch aufgetreten sind und nur einen sehr kleinen Teil der insgesamt verfügbaren und zuverlässigen Abstrichproben ausmachen, sollte diese Entscheidung das Analyseergebnis nicht beeinflussen.

Es gibt auch einige Fälle, in denen Teilnehmer einen symptomatischen Abstrich abgegeben, aber das Formular für symptomatische Ereignisse nicht ausgefüllt haben. Da der Teilnehmer keine Angaben zur Begleitung der biologischen Probe gemacht hat, werden die Ermittler diese Daten nicht in die Analyse von ILI-Ereignissen einbeziehen (die spezifische Symptomberichte erfordern). Positive symptomatische Abstrichdaten ohne spezifische Symptomdaten werden jedoch in den ARI und LCRI aufgenommen.