Det kliniske forsøg med åndedrætsbeskyttelseseffektivitet (ResPECT)

Forebyggelsesstrategier er nøglen til at begrænse overførslen af ​​luftvejsvira såsom influenza. Blandt ikke-farmakologiske indgreb er der stor interesse for brugen af ​​ansigtsværn (FPE) - medicinske masker (MM) eller N95 respiratorer (N95) - som en nøglekomponent i personlige værnemidler (PPE), når man står over for luftvejssygdomme, inkl. influenza. Deres relative beskyttende effekt er dog ukendt, især i ambulant regi (OPD). For at planlægge fremtidige epidemier og bedst administrere begrænsede forsyninger af FPE er der behov for beviser til at vejlede planlægningsaktiviteter og politiske beslutningstagere. Dette projekt har til formål at besvare et nøglespørgsmål: Hvordan beskytter N95'er sundhedspersonale (HCW'er) i OPD mod influenza, influenzalignende sygdom (ILI), akut respiratorisk sygdom (ARI) og andre årsager til luftvejssygdomme, herunder respiratorisk viral sygdom (RV) ), sammenlignet med MM'er? Studieresultaterne er at:

• bestemme det mest effektive FPE-udstyr, der skal bruges til at forhindre sygdomsoverførsel i OPD under et influenzaudbrud, epidemi eller pandemisk hændelse.
• forekomsten af ​​organismespecifikke rater af ARI i OPD i løbet af RV-sæsonen.
• forekomsten af ​​organismespecifikke respiratoriske virusinfektioner i OPD.

Klinikker (eller deres funktionelle partitioner) vil blive randomiseret til enten N95- eller MM-armen ved hjælp af et stratificeret randomiseringsskema for at sikre sammenlignelighed mellem de to arme. Alle deltagere, uanset studiearm, vil blive fit-testet til en N95. Undersøgelsen vil kræve en 16-18 ugers periode, der vil blive påbegyndt, når virale overvågningsdata indikerer, at influenzasæsonen er begyndt. Deltagerne vil blive rekrutteret gennem informationsmøder med klinikpersonalet. Deltagerne vil få udtaget blod før uge 1 og efter afslutningen af ​​den aktive del af undersøgelsen for at vurdere serokonversion over undersøgelsesperioden for at fange forekomsten af ​​ikke-symptomatisk influenza. Alle deltagere vil udfylde en forundersøgelsesundersøgelse og poste om viden, holdninger og overbevisninger vedrørende influenza, influenzavaccinationer og passende PPE.

I løbet af den første uge vil deltagerne udfylde en formular med grundlæggende demografiske oplysninger og arbejdspladsoplysninger. Deltagerne vil blive bedt om at 1. bære deltagerens passende FPE, når de er i tæt kontakt med patienter med mistænkt eller bekræftet influenza eller RV i de næste 12-16 uger; 2. udfylde en daglig formular til vurdering af eksponering for ILI og FPE brug og ugentlige formularer til vurdering af RV symptomer og medicinbrug. Efterforskerne vil indsamle næse- og hals- (pharyngeale) podninger to gange i løbet af undersøgelsen for alle deltagere, og når deltagerne rapporterer at have en ILI eller ARI. Undersøgelsespersonale vil aflægge uanmeldte besøg på klinikkerne for at overholde FPE og håndhygiejne overholdelsesrater.

Deltagerne vil blive kompenseret for deltagelse (som beskrevet nedenfor). For at blive inkluderet har ledelsen på det kliniske sted indvilliget i at have en eller flere deltagere i forsøget. For at blive inkluderet: (1) opfylder definitionen af ​​"sundhedspersonale" (2) er i stand til at læse og underskrive informeret samtykke (3) accepterer alle krav i protokollen, herunder fittest og dagbogsføring (4) ) er 18 år eller derover (6) består egnethedstesten for en af ​​undersøgelserne leveret N95 og accepterer at bruge denne model i hele undersøgelsens 16 ugers periode. Forsøgspersoner er udelukket, hvis: (1) forsøgsperson, der er selvidentificeret som havende alvorlig hjerte-, lunge-, neurologisk eller anden systemisk sygdom, som en eller flere efterforskere mener kunne udelukke sikker deltagelse (2) er kendt for ikke at tolerere at bære FPE i nogen periode (3) ansigtshår, eller andre problemer såsom ansigtsudsmykning, udelukker respiratoren Occupational Safety and Health Administration (OSHA)-kompatibel pasformstest eller korrekt masketilpasning i løbet af undersøgelsesperioden (4) forsøgspersoner rådes af arbejdsmiljø (eller anden kvalificeret kliniker) til ikke at bære den samme eller lignende åndedrætsværn eller medicinske maskemodeller, der bruges i denne undersøgelse (5) efter investigatorens mening, kan muligvis ikke med rimelighed deltage i forsøget af nogen grund (6) Selvidentificeret som i, eller vil være i tredje trimester af graviditeten, i studieperioden.

Deltagerne vil blive kompenseret for deltagelse. På grund af pladsbegrænsninger præsenteres detaljer ikke her, men er tilgængelige fra de overordnede undersøgelses PI'er.

I løbet af undersøgelsesperioden vil undersøgelsespersonalet aflægge uanmeldte besøg på klinikkerne for at måle håndhygiejne og FPE-overholdelse. De indsamlede oplysninger vil ikke blive delt med supervisorerne eller administrationen på klinikkerne.

Åndedrætsbeskyttelse Effektivitet klinisk forsøg (ResPECT) Analyseplan

1. Analyse tidslinje og procedurer

   En forudspecificeret analyseplan for det primære manuskript af ResPECT blev oprindeligt godkendt af alle undersøgelsens rektor og studiestedets ledende efterforskere i april 2016 og opdateret i maj 2017 for at afspejle tilføjelsen af ​​Laboratory Deected Respiratory Infection (LDRI)-resultatet til analysen . På tidspunktet for denne revision (a) er al dataindsamling afsluttet, (b) alle laboratorieprøver er blevet testet for de primære og sekundære resultater, og (c) databasen, der rummer alle ResPECT-dataene, indeholdt ingen information om, hvilke klinikker blev tildelt hvilken del af undersøgelsen. Når analyseplanen er opdateret og ændringer indsendt til webstedets IRB'er, vil datakoordineringscentret frigive etiketter, der identificerer separate arme af undersøgelsen, til ResPECT-statistikerne, som vil bruge disse koder til at implementere analysen som beskrevet i dette dokument.

2. Generel oversigt over analyseramme

ResPECT-studiet var et klynge-randomiseret forsøg, der brugte begrænset randomisering (dvs. matching) for at sikre balance på tværs af arme. Analysen beskrevet i dette dokument er en umatchet analyse, det vil sige, at analysen ikke eksplicit redegør for matchningen. Dette er blevet beskrevet som en passende tilgang til at analysere data, der stammer fra et matchet design.

Den endelige analyse af ResPECT-resultatdata vil bestå af intention-to-treat (ITT) og per-protokol-analyser (PP) for hvert af de fem undersøgelsesresultater, der er defineret nedenfor. For hver analyse vil efterforskerne tilpasse og rapportere resultater fra både justerede og ujusterede modeller. Ujusterede modeller vil blive analyseret på klyngeniveau og vil kun inkludere et hovedeffektestimat for masken og klyngeniveau tilfældige effekter for at tage højde for gentagne målinger af relaterede klynger på tværs af flere sæsoner. Justerede modeller vil blive analyseret på individuelt niveau og vil omfatte individuelt niveau kovariater og tilfældige effekter for at tage højde for gentagne målinger af det samme individ på tværs af sæsoner.

2.a Intention-to-treat-analyse ITT-analysen vil omfatte alle de ResPECT-deltagere, der blev randomiseret - dvs. dem, der fik tildelt en maske baseret på deltagerens kliniktilknytning. Deltagerens data vil blive inkluderet i henhold til deltagerens behandlingsopgave, uanset deltagerens overholdelse af protokol, efterfølgende tilbagetrækning, manglende levering af anmodede data/prøver eller tab til opfølgning. Denne analyse har til formål at fange et mere realistisk resultat af intervention ved at anerkende, at manglende overholdelse og protokolafvigelser er en uundgåelig del af klinisk praksis.

I denne undersøgelse vil enhver person, der var berettiget ifølge baseline-undersøgelsen, blive inkluderet i ITT-analysen. Resultaterne for mange deltagere vil mangle, især dem, der trak sig tilbage i løbet af undersøgelsen. Denne mangel kunne tænkes at være (a) relateret til udfald/sygdomsstatus, hvis individer var mere tilbøjelige til at forlade undersøgelsen, fordi individerne blev syge, eller (b) relateret til den tildelte intervention, hvis de, der fik tildelt en maske frem for en anden, var mere tilbøjelige til at trække sig tilbage fra studiedeltagelse. Efterforskerne vil vurdere mulige sammenhænge mellem selvrapporterede årsager til tilbagetrækning og målte variabler. Metoder til imputering af manglende data behandles nedenfor.

2.b Per-protokol-analyse Enhver deltager, der har gennemført mindst otte ugers undersøgelsesdeltagelse, vil blive inkluderet i pr-protokolanalysen. Denne strategi vil omfatte nogle deltagere, som kun har taget én blodprøve, eller som mangler pålidelige serologiske data på grund af timing af eller mangel på information om vaccination (se deltagerflow for ResPECT-undersøgelsesanalysemetoder, der viser ITT og pr. protokol-kohorter og beslutningsalgoritme for serologisk influenza udfaldsbedømmelse nedenfor). Disse inklusions-/eksklusionskriterier blev besluttet af undersøgelsens PI'er.

Årsagerne til manglende deltagerblodprøver omfatter tab til opfølgning med eller uden formel tilbagetrækning/deaktivering, prøvetab på grund af håndterings-/mærkningsfejl eller utilstrækkelig prøvevolumen. Da den serologiske definition af influenzaserokonversion er en 4-dobling af titer, kan uparret serologi ikke tildeles en influenzaserokonversionsstatus og skal imputeres. Manglende serologiske data vil ikke udelukke patienten fra polymerasekædereaktion (PCR)-laboratorievurdering. Derfor, hvis en person mangler en anden blodprøve, men havde laboratoriebekræftet influenza ved PCR, vil denne person blive anset for at have haft et laboratoriebekræftet influenzaudfald. Dette kan skabe ikke-tilfældige mangler, men det blev besluttet af PI'er, at da dette ikke ville påvirke mange undersøgelsesdeltagere, var risikoen for bias til den samlede undersøgelse meget lav.

2.c Håndtering af manglende data via imputationsmetoder Der vil være væsentlige manglende data i resultatet (laboratoriebekræftet influenza) og andre kovariater. De manglende data vil blive imputeret ved hjælp af standard multiple imputationsteknikker, hvilket skaber imputerede datasæt uden manglende værdier for hver analyse. Hvert af disse datasæt vil blive analyseret ved hjælp af regressionsmodellerne beskrevet nedenfor. Resultaterne fra alle analyserne vil blive samlet ved brug af standard multiple imputationsteknikker til at kombinere estimater på tværs af imputerede datasæt.

2. d Proces til bestemmelse af deltagermedlemskab i ITT og pr. protokolkohorter. Deltagere underskrev informeret samtykke. De, der ikke opfyldte inklusionskriterierne eller ikke gennemførte screeningen, blev ekskluderet. De, der opfyldte inklusionskriterierne, blev tilfældigt tildelt en maskegruppe og formulerede ITT-kohorten. 'Pr. protokol'-kohorten vil ikke omfatte dem, der trak sig tilbage før deltagelse (dvs. dem, der ikke udfylder nogen daglige eller ugentlige undersøgelser), eller som afbrød interventionen (truk med mindre end 8 ugers deltagelse). 'Pr. protokol'-kohorten vil omfatte dem, der har gennemført mindst 8 ugers undersøgelse. Efterforskerne definerer for hver deltager mængden af ​​tid, som deltagerne deltog, som forskellen mellem klinikaktiveringsdatoen og seneste af enten det automatisk genererede tidsstempel for den sidst gennemførte daglige eller ugentlige undersøgelse eller indsamlingsdatoen for den sidste podning , med maksimalt 12 uger. De, der deltog i mindst 8 uger (56 dage) ifølge denne beregning vil blive inkluderet i 'pr. protokol'-kohorten. Til analyser ved brug af persontid vil efterforskerne bruge det seneste af følgende; datoen for sidste undersøgelse afsluttet eller indsamlingsdato fra en podepindsamling.

Beslutningsalgoritme for bedømmelse af serologisk influenzaudfald:

Denne beslutningsalgoritme dokumenterer den proces, for hvilken ResPECT-deltagere vil blive fastslået at have haft laboratoriebekræftet influenza udelukkende baseret på serologisk testning. De mulige udfald er: laboratoriebekræftet influenza bekræftet af serologi (LCI-S) og ingen laboratoriebekræftet influenzahændelse bekræftet af serologi (ingen LCI-S). I nogle tilfælde vil resultater (enten LCI-S eller ingen LCI-S) blive imputeret. Algoritmen til at klassificere og/eller imputere disse resultater er som følger:

Trin 1: Bestem undersøgelsens afslutning Bestem, om deltagerne har gennemført undersøgelsen (og dermed i 'per protokol'-kohorten), eller om deltagerne ikke har og dermed er i ITT-kohorten

Trin 2: Bestem serologisk influenzaudfald for dem i 'per protokol'-kohorte 2a. For de individer i 'pr. protokol'-kohorten, som har to serologiske prøver, indsamlet i begyndelsen og slutningen af ​​sæsonen i henhold til protokollen, og som oplever en fire gange stigning i influenzahæmagglutinationshæmmende antistof (HAI) titer til nøjagtig 0 stammer , klassificere det serologiske influenzaudfald som ingen LCI-S.

2b. For de individer i 'pr. protokol'-kohorten, som har to serologiske prøver, indsamlet i begyndelsen og slutningen af ​​sæsonen i henhold til protokollen, og som oplever en fire gange stigning i influenza-HAI-antistoftiter til en eller flere stammer, klassificeres serologisk influenza-udfald som LCI-S.

2c. For de individer i 'pr. protokol'-kohorten, som ikke har to serologiske prøver, indsamlet i begyndelsen og slutningen af ​​sæsonen i henhold til protokollen, eller som mangler vaccinationsoplysninger eller blev vaccineret under undersøgelsen, skal det serologiske influenza-resultat beregnes som LCI -S. Manglende LCI-S-status vil blive imputeret ved hjælp af standard multiple imputationsteknikker, hvilket skaber flere imputerede datasæt uden manglende værdier for hver analyse.

Trin 3: Imputer LCI-S-resultatet for ITT-kohorten Nogle medlemmer af ITT-kohorten gennemførte ikke alle uger af undersøgelsen og mangler muligvis et serologisk resultat af de samme årsager som nævnt ovenfor. For disse personer skal det serologiske influenzaudfald tilregnes. Manglende LCI-S-status vil blive imputeret ved hjælp af standard multiple imputationsteknikker, hvilket skaber flere imputerede datasæt uden manglende værdier for hver analyse.

2.d Model- og variabelvalg

Disse data er fra et klynge-randomiseret klinisk forsøg. Efterforskerne forventer, at den begrænsede randomisering vil sikre balance på tværs af vigtige kovariater. Klinikkerne blev par-matchet af følgende karakteristika:

Undersøgelsessted Klinikstørrelse Kliniktype (ED/Urgent care, Primary Care, Ambulant, Enhanced) Forbedret PPE (uanset om HCW'er bar forbedret PPE under patientprocedurer, f.eks. i tandlæge- og dialyseklinikker) Patientpopulation (pædiatrisk, voksen eller blandet)

Fordi disse variabler blev matchet på, vil efterforskerne ikke justere for nogen af ​​dem i de multivariable regressionsmodeller. Tilfældige intercepts på klyngeniveau samt yderligere kovariater på deltagerniveau vil dog blive tilføjet til modellen for at justere for mulig resterende forvirring, som ikke er kontrolleret af det klyngerandomiserede design. Disse kovariater vil være variabler på individuelt niveau, herunder:

Alder, køn, race (hvid, sort eller afroamerikaner, asiatisk, indfødt hawaiiansk eller stillehavsøboer, indianer eller indfødt fra Alaska) og etnicitet (spansktalende eller latino) Antal husstandsmedlemmer under 5 (dette er blevet bemærket som en stærk risikofaktor for influenza), kategorisk erhvervsrisikoniveau (lavt, middel eller højt), binær sæsonspecifik influenzavaccinationsstatus (var eller var ikke vaccineret), Andel af daglige undersøgelser, hvor en person rapporterede eksponering for en person med luftvejssymptomer og individuelle- niveau (selvrapporterede) foranstaltninger for overholdelse af maske og håndhygiejne.

Efterforskerne vil forsøge at inkludere alle de ovennævnte variabler i analysen. Der udføres ikke valg af variabel for at optimere modellens gode pasform. Der vil ikke blive foretaget nogen type I fejlfrekvensjusteringer. Variabler udelades kun, hvis variablen bidrager til ustabilitet i modelestimering: f.eks. kollinearitet (identificeret ved variansinflationsfaktorer) eller utilstrækkelige data til at imputere kovariatstatus. I modeldesignfasen identificerede efterforskerne et komplet sæt kovariater, der ville tilfredsstille stikprøvestørrelsens anbefaling om, at efterforskerne ikke har mere end m/15 parametre i modellen, hvor m = min(n1, n2) og n1 og n2 er tallene i hver af svarvariabelkategorierne. Baseret på foreløbige estimater af det samlede antal forventede influenzaudfald, sigtede efterforskerne at holde antallet af estimerede parametre under 25.

Følgende variabler blev overvejet, men ikke inkluderet i analysen for den endelige model. Begrundelse gives.

Opfølgningsvariabler såsom kontakt med husstandsmedlemmer med influenza: larmende, manglende influenzabekræftelse og for afhængig af selvrapporterende skævheder.

Kumulativ undersøgelsesbaseret vaccinationsstatus (dvs. nogensinde vaccineret, aldrig vaccineret): ville være collineær med sæsonbestemt vaccinestatus.

Fravær fra arbejde: ikke direkte relateret til resultatet, valgte i stedet at medtage gennemsnitligt antal arbejdstimer.

Dummy-variabler af kliniktyper: Selvom disse koder for vigtige spørgsmål, er de ikke hovedformålet med den centrale undersøgelse og var karakteristika, der blev matchet på.

Husstandens størrelse: For sparsomhed vil efterforskerne inkludere antallet af husstandsmedlemmer under 5 i stedet.

Klinikstørrelse: blev brugt til at matche til randomisering. Komorbide tilstande: svære at retfærdiggøre, herunder nogle og ikke andre, af sekundær relevans for hovedresultatet.

Gennemsnitligt antal arbejdstimer pr. uge defineret hver sæson for hver enkelt person: Der var et minimumsantal arbejdstimer defineret i inklusionskriterier, så dette interval vil ikke være væsentligt.

Rygestatus: sekundær relevans for hovedresultatet.

2.e Præspecificerede eksplorative analyser Ud over de præspecificerede analyser af primære og sekundære resultater, vil efterforskerne køre adskillige præspecificerede eksplorative analyser for at vurdere virkningen af ​​vaccinedækning og protokoloverholdelse af undersøgelsens resultater.

Ved at bruge modellerne beskrevet i afsnit 3 og 4 nedenfor, vil efterforskerne overveje at tilføje yderligere kovariater til modellerne fra de primære og sekundære analyser. Specifikt vil efterforskerne undersøge virkningen af ​​kovariater, der er specifikke for en bestemt klyngesæson, herunder:

Vaccinedækning blandt deltagere i klyngen Håndhygiejneoverholdelsesrate Mål for, hvor ofte en HCW i klinikken bar en maske, MM eller N95 Andel af klinik HCW indskrevet i undersøgelsen og klinikkens størrelse

Derudover vil efterforskerne vurdere interaktionsbegreber under hensyntagen til følgende variabler:

Interaktion mellem maskeoverholdelse på klyngeniveau med maskegruppe Interaktion mellem vaccinationsstatus på individuelt niveau med maskegruppen

Endelig vil efterforskerne undersøge kombinationer af klyngeniveau, sæsonbestemt, individuelt niveau og klynge-sæsonmæssige tilfældige effekter for at fange forskellige mulige korrelationsstrukturer af dataene. Størrelsen af ​​hver varianskomponent vil diktere, om varianskomponenterne er inkluderet i den endelige model.

3. Analyseplan for primært resultat: laboratoriebekræftet influenza

3.a Resultatdefinitioner En dikotom variabel vil angive, hvorvidt en deltager havde en episode med laboratoriebekræftet influenza i løbet af en enkelt influenzasæson. Som specificeret i protokollen vil personer, der har en PCR-bekræftet influenzainfektion indsamlet inden for syv dage efter symptomdebut, eller som har en 4-fold stigning i antistoftiter, blive betragtet som et positivt tilfælde. Som beskrevet ovenfor vil efterforskerne implementere en pr-protokolanalyse og en ITT-analyse.

3.b Planlagt beskrivende analyse Den beskrivende analyse vil fokusere på aggregerede deltagerantal på tværs af grupperne specificeret i "respekter resultattabeller.xlsx". Tabellerne er som følger: 1) demografi, bestående af et udsnit på tværs af behandlingsgrupper af karakteristika, herunder alder, race, køn, erhverv, klinikkarakteristika, vaccinationsstatus og komorbide tilstande, 2) Bedømmelse, hvor tal af ResPECT-deltagere er opdelt inddelt i kategorier afhængigt af deltagerens berettigelse til ITT- og PP-analyser og influenzabedømmelsesresultat efter år, 3) resultater fra nasopharyngeal podningslaboratorie, hvor deltagerne er opdelt efter år og masketype på tværs af de mulige influenza- og ikke-influenzavirus, der er testet under undersøgelsen, og 4) Sammenfattende resultater af laboratoriebekræftet influenza, laboratoriebekræftet ikke-influenza, ARI, LCRI, LDRI og ILI kun på tværs af interventionsarme.

3.c Planlagt primær analyse Efterforskerne vil bruge en logistisk regressionsmodel på individuelt niveau til at estimere forskellen i influenzainfektion mellem N95- og medicinske maskegrupper. Lad Y_ijs være en indikator for om forsøgsperson i i klynge j udviklede laboratoriebekræftet influenza i sæson s, og MASK_js er en indikator for hvilken maske klinikken blev tildelt i sæson s (0 hvis medicinsk maske og 1 hvis N95). Så vil efterforskerne tilpasse en version af denne model logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i} hvor alpha_{j} er de tilfældige skæringer på klyngeniveau, alpha_{i} er de tilfældige skæringer på individuelt niveau (begge antages at være normalfordelt), og X_{k} henviser til de individuelle niveau-kovariater, der er anført i afsnit 2.d. Ujusterede analyser vil droppe kovariater på individuelt niveau og tilfældige opsnapninger, men vil bevare de tilfældige effekter på klyngeniveau.

For hver tilpasset model sammenligner det estimerede odds-forhold oddsene for infektion for de HCP'er, der bærer N95'er, sammenlignet med de HCP'er, der bærer medicinske masker (dvs. exp(Beta_{1}) vil blive rapporteret med et 95 % konfidensinterval (CI).

ITT og PP vil bruge den samme modelligning (vist ovenfor), men vil bruge forskellige undergrupper af deltagere fra hele kohorten som beskrevet ovenfor.

3.d Planlagt følsomhedsanalyse For at tage højde for den uundgåelige yderligere usikkerhed vedrørende de manglende data fra det primære resultat, vil efterforskerne udføre en følsomhedsanalyse, der tilfældigt tildeler binære resultater til deltagere, som ikke fuldførte undersøgelsen. Specifikt vil efterforskerne skabe et todimensionelt gitter, hvor efterforskerne varierer influenzaangrebsraterne hos deltagere, der droppede ud af undersøgelsen for både den medicinske maske (MM) og N95-armen, separat. Efterforskerne vil fastsætte MM-frafaldsangrebsraten mellem halvdelen og det dobbelte af den observerede MM-angrebsrate, baseret på fuldstændige data. Efterforskerne vil fastsætte N95-frafaldsangrebsraten mellem halvdelen og det dobbelte af den observerede N95-angrebsrate, baseret på fuldstændige data. Ved at variere disse to parametre på tværs af gitteret og for hver kombination ved at beregne det justerede oddsforhold (gennemsnitligt på tværs af n=50 imputerede datasæt for hvert punkt på gitteret), vil efterforskerne observere resultaternes følsomhed over for værdierne af de manglende data .

Derudover vil efterforskerne sammenligne rater for rapportering af symptomatiske hændelser i de to undersøgelsesarme. Hvis efterforskerne opdager en statistisk signifikant forskel i symptomatisk rapportering mellem armene, vil efterforskerne inkludere en kovariat justering af persontid i hver model for at tage højde for mængden af ​​persontid under observation.

4. Analyseplan for sekundære resultater

4.a Definitioner af sekundære udfald: Akut luftvejssygdom (ARI): Dette resultat er forekomsten af ​​ARI som et klinisk syndrom. ARI vil blive defineret som forekomsten af ​​tegn eller symptomer på luftvejsinfektion, som defineret i tabel 2 i den offentliggjorte protokol med eller uden laboratoriebekræftelse.

Influenzalignende sygdom (ILI): Dette resultat er forekomsten af ​​ILI som et klinisk syndrom. ILI vil blive defineret som en temperatur på 37,8 °C eller mere plus hoste og/eller ondt i halsen, med eller uden laboratoriebekræftelse.

Laboratoriebekræftet respiratorisk sygdom (LCRI): Dette resultat er defineret som en laboratoriebekræftet luftvejssygdom fra en af ​​patogenerne anført i tabel 4 i protokollen. Laboratoriebekræftet luftvejssygdom er ARI kombineret med laboratoriebekræftelse ved omvendt transkription-polymerase-kædereaktion (RT-PCR) af infektion med et af de patogener, der er anført i tabel 4 i en prøvepodning i øvre luftveje, efter at symptomer blev rapporteret og inden for syv dage efter den oprindelige. symptomatisk rapport (PP definition af LCRI og bekræftet april, 2016). Hændelser med flere detekterede vira tæller som en enkelt hændelse af LCRI. Hvis en podepind, der testede positiv, men ikke var forbundet med en symptomatisk hændelse (dvs. ikke blev indsamlet mellem symptomdebut og syv dage efter symptomdebut), tæller hændelsen ikke som en LCRI-hændelse. Hvis en person serokonverterer til influenza, havde symptomer på et tidspunkt i løbet af undersøgelsen og ikke allerede har en PCR-bekræftet patogenhændelse, vil efterforskerne tildele dem en enkelt LCRI-hændelse.

Laboratoriepåvist luftvejsinfektion (LDRI): For en deltager med eller uden symptomer defineres en laboratoriepåvist infektion som: 1) påvisning af et luftvejspatogen ved PCR eller andre laboratoriemetoder eller 2) serologiske tegn på infektion (f.eks. serokonversion) ) med et respiratorisk patogen under undersøgelsens overvågningsperiode(r). I et tilfælde, hvor to eller flere patogener er identificeret i samme prøve, vil hvert patogen blive betragtet som værende en separat infektion (f.eks. 2 patogener som 2 hændelser, 3 patogener som 3 hændelser) for den pågældende undersøgelsesdeltager for det pågældende tidspunkt. Sekventiel påvisning af de samme patogener ved PCR eller anden laboratoriemetode i podninger indsamlet med mindst 21 dages mellemrum vil blive betragtet som separate infektioner.

For alle disse endepunkter kan en person opleve et eller flere af resultaterne mere end én gang i løbet af den 12-ugers undersøgelse. Inden for den samme undersøgelsesidentifikation (ID) skal deltagerne rapportere at være symptomfrie i mindst syv dage før begyndelsen af ​​den anden hændelse, undtagen for LDRI, som har de længere 21-dages vinduesadskillende hændelser. Som i afsnittet om det primære endepunkt vil den sekundære resultatanalyse også omfatte en per-protokol og en ITT-analyse. En generel beskrivelse af disse tilgange er givet ovenfor med specifikke modifikationer diskuteret nedenfor.

4.b Planlagt sekundært resultat ITT-analyse Som i det primære resultat ITT vil denne analyse inkludere alle de randomiserede ResPECT-deltagere uanset tilbagetrækningsstatus, deltagelse eller protokoloverholdelse. Sekundære resultater vil blive karakteriseret ved hjælp af en infektionsrate pr. uge, så alle deltagere kan inkluderes. Efterforskerne vil bruge en kovariatjusteret log-lineær Poisson-regressionsanalyse på individuelt niveau med persontid som et offset-udtryk samt tilfældige intercepts på klyngeniveau og individuelt niveau. For ITT-analysen vil mængden af ​​persontid blive fastsat til 12 uger for hver deltager, uanset hvor meget tid deltageren deltog i undersøgelsen. Efterforskerne vil inkludere de samme kovariater som beskrevet i det primære resultatanalyseafsnit ovenfor i Poisson-regressionsmodellen for ITT- og pr-protokolanalyserne. Ujusterede modeller inkluderer kun de tilfældige opsnapper på klyngeniveau.

For hver tilpasset model vil det estimerede incidensforhold mellem N95 og medicinsk maskearm blive estimeret og rapporteret med en 95 % CI.

4.c Sekundært resultat pr-protokol-analyse Per-protokolanalyser vil bruge de samme Poisson-regressionsmetoder, der er beskrevet for de sekundære resultat ITT-analyser. Derudover vil analyserne pr. protokol inkludere ResPECT-studiedeltagere, som gennemførte mindst 8 uger (startende på tidspunktet for stedets aktivering) af det 12-ugers forsøg. Alle randomiserede deltagere vil blive inkluderet, medmindre deltageren trak sig, blev administrativt trukket tilbage eller deaktiveret før deltagelse i mindst 8 uger.

Beregning af personuger for hver deltager vil forløbe som følger: for personer, der trak sig tilbage, vil afslutningsdatoen blive bestemt af den tidligste tilbagetræknings- eller deaktiveringsdato; i tilfælde af at disse datoer er i modstrid, vil den tidligere dato blive brugt. For alle andre deltagere vil aktiv deltagelsestid blive beregnet som tiden mellem klinikaktivering og det seneste af enten det automatisk genererede tidsstempel for den sidst gennemførte daglige eller ugentlige undersøgelse eller indsamlingsdatoen for den sidste podning, op til 12 uger.

4.d Manglende kovariatdata for sekundære resultater Analysemetoderne for de sekundære resultater vil støde på tilfælde af manglende data, enten i eller manglende rapportering af relevant information på selvrapporterede formularer. Områder, hvor disse problemer kan kræve særlig håndtering, er 1) manglende indsamlingsdatoer for podning, 2) manglende resultater af podning og 3) ufuldstændig rapportering af symptomatisk hændelse.

Manglende datoer for indsamling af podninger er relevante for at matche podningsresultater med rapporter om symptomer. Hvor disse data mangler (ofte i tilfælde af podninger indsamlet ved hjælp af kits, hvor deltagerne selv indsamlede de nasopharyngeale (NP)-prøver), vil efterforskerne forsøge at matche podningsresultater med symptomatiske rapporteringshændelser ved hjælp af podningsnummeret eller -processen elimination (dvs. kun én hændelse blev rapporteret, og der blev kun leveret 1 symptomatisk podning).

Manglende podningsresultater kan opstå på grund af praktiske overvejelser (løber tør for PCR-plader), deltagerens manglende overholdelse eller håndteringsfejl. Disse resultater mangler virkelig, kan ikke gendannes og skal derfor kasseres. Der er også nogle få tilfælde (<30 ud af >11.000 eller <0,27%), hvor resultaterne ikke pålideligt kan matches til den korrekte person på grund af stregkodetransskriptionsfejl. Disse vil blive kasseret, hvis der er tvivl om den korrekte opgavestregkode. Da disse fejl ikke opstod på en systematisk måde og udgør en meget lille del af de samlede tilgængelige og pålidelige podningsprøver, bør denne beslutning ikke påvirke analyseresultatet.

Der eksisterer også nogle få tilfælde, hvor deltagerne leverede en symptomatisk podepind, men undlod at udfylde en symptomatisk hændelsesformular. Da deltageren ikke har givet nogen detaljer til at ledsage den biologiske prøve, vil efterforskerne ikke inkludere disse data i analysen af ​​ILI-hændelser (som kræver specifikke symptomrapporter). Imidlertid vil positive symptomatiske podningsdata, der mangler specifikke symptomdata, blive inkluderet i ARI og LCRI.