Lo studio clinico sull'efficacia della protezione respiratoria (ResPECT)

Le strategie di prevenzione sono fondamentali per limitare la trasmissione di virus respiratori come l'influenza. Tra gli interventi non farmacologici, c'è un intenso interesse per l'uso di dispositivi di protezione facciale (FPE) - maschere mediche (MM) o respiratori N95 (N95) - come componente chiave dei dispositivi di protezione individuale (DPI) di fronte a malattie respiratorie tra cui influenza. Tuttavia, il loro effetto protettivo relativo è sconosciuto, specialmente in ambito ambulatoriale (OPD). Per pianificare future epidemie e gestire al meglio le scorte limitate di FPE, sono necessarie prove per guidare le attività di pianificazione e i responsabili politici. Questo progetto mira a rispondere a una domanda chiave: in che modo gli N95 proteggono gli operatori sanitari (operatori sanitari) nell'OPD dall'influenza, dalla malattia simil-influenzale (ILI), dalla malattia respiratoria acuta (ARI) e da altre cause di malattie respiratorie tra cui la malattia virale respiratoria (RV ), rispetto ai MM? I risultati dello studio sono:

• determinare l'attrezzatura FPE più efficace da utilizzare per prevenire la trasmissione della malattia nell'OPD durante un'epidemia di influenza, un'epidemia o un evento pandemico.
• l'incidenza di tassi specifici di ARI nell'OPD durante la stagione RV.
• il tasso di incidenza delle infezioni virali respiratorie specifiche dell'organismo nell'OPD.

Le cliniche (o le loro partizioni funzionali) saranno randomizzate nel braccio N95 o MM utilizzando uno schema di randomizzazione stratificato per garantire la comparabilità tra i due bracci. Tutti i partecipanti, indipendentemente dal braccio di studio, saranno sottoposti a test di idoneità per un N95. Lo studio richiederà un periodo di 16-18 settimane che verrà avviato quando i dati di sorveglianza virale indicheranno che la stagione influenzale è iniziata. I partecipanti saranno reclutati attraverso incontri informativi con il personale della clinica. Ai partecipanti verrà prelevato il sangue prima della settimana 1 e dopo la fine della parte attiva dello studio per valutare la sieroconversione durante il periodo di studio per catturare l'incidenza dell'influenza non sintomatica. Tutti i partecipanti compileranno un sondaggio pre-studio e pubblicheranno informazioni, atteggiamenti e convinzioni riguardanti l'influenza, le vaccinazioni antinfluenzali e i DPI appropriati.

Durante la prima settimana, i partecipanti compileranno un modulo con informazioni demografiche e sul posto di lavoro di base. Ai partecipanti verrà chiesto di 1. indossare l'FPE appropriato del partecipante quando sono a stretto contatto con pazienti con sospetta o confermata influenza o RV per le prossime 12-16 settimane; 2. compilare un modulo giornaliero di valutazione dell'esposizione all'uso di ILI e FPE e moduli settimanali di valutazione dei sintomi del VD e dell'uso di farmaci. Gli investigatori raccoglieranno tamponi nasali e faringei (faringei) due volte durante lo studio per tutti i partecipanti e quando i partecipanti riferiscono di avere un ILI o ARI. Il personale dello studio effettuerà visite senza preavviso alle cliniche per osservare FPE e tassi di conformità all'igiene delle mani.

I partecipanti riceveranno un compenso per la partecipazione (come dettagliato di seguito). Per essere inclusi, la leadership del sito clinico ha accettato di avere uno o più partecipanti allo studio. Per essere inclusi il/i soggetto/i: (1) soddisfa la definizione di "personale sanitario" (2) è in grado di leggere e firmare il consenso informato (3) accetta tutti i requisiti del protocollo, compresi i test di idoneità e la tenuta del diario (4 ) ha almeno 18 anni (6) supera il test di idoneità per uno degli N95 forniti dallo studio e accetta di utilizzare tale modello per l'intero periodo di 16 settimane dello studio. I soggetti sono esclusi se: (1) soggetti autoidentificati come affetti da gravi malattie cardiache, polmonari, neurologiche o di altro tipo che uno o più Sperimentatori ritengono possano precludere la partecipazione sicura (2) sono noti per non tollerare l'uso di FPE per qualsiasi periodo (3) i peli del viso o altri problemi come ornamenti facciali, precludono il test di adattamento conforme all'OSHA (Occupational Safety and Health Administration) del respiratore o l'adeguato adattamento della maschera durante il periodo di studio (4) i soggetti sono invitati da Occupational Health (o altro medico qualificato) a non indossare lo stesso o simile modello di respiratore o maschera medica utilizzato in questo studio (5) secondo l'opinione dello Sperimentatore, potrebbe non essere ragionevolmente in grado di partecipare allo studio per qualsiasi motivo (6) Identificato come in, o sarà in il terzo trimestre di gravidanza, durante il periodo di studio.

I partecipanti saranno ricompensati per la partecipazione. A causa dei limiti di spazio, i dettagli non sono presentati qui, ma sono disponibili dai PI dello studio generale.

Durante il periodo di studio, il personale dello studio effettuerà visite senza preavviso alle cliniche per misurare l'igiene delle mani e la conformità FPE. Le informazioni raccolte non saranno condivise con i supervisori o l'amministrazione delle cliniche.

Piano di analisi dell'efficacia della sperimentazione clinica (ResPECT) della protezione respiratoria

1. Tempi e procedure di analisi

   Un piano di analisi pre-specificato per il manoscritto primario di ResPECT è stato inizialmente approvato da tutti i ricercatori principali dello studio e del centro di studio nell'aprile 2016 e aggiornato nel maggio 2017 per riflettere l'aggiunta dell'esito dell'infezione respiratoria rilevata in laboratorio (LDRI) all'analisi . Al momento di questa revisione (a) tutta la raccolta dei dati è completa, (b) tutti i campioni di laboratorio sono stati testati per gli esiti primari e secondari e (c) il database che ospita tutti i dati ResPECT non conteneva informazioni su quali cliniche sono stati assegnati a quale braccio dello studio. Una volta aggiornato il piano di analisi e presentate le modifiche agli IRB del sito, il centro di coordinamento dati rilascerà etichette che identificano i rami separati dello studio agli statistici ResPECT che utilizzeranno tali codici per implementare l'analisi come descritto in questo documento.

2. Schema generale del quadro di analisi

Lo studio ResPECT era uno studio randomizzato a grappolo che utilizzava la randomizzazione vincolata (ad es. corrispondenza) per garantire l'equilibrio tra le braccia. L'analisi descritta in questo documento è un'analisi senza corrispondenza, ovvero l'analisi non tiene conto esplicitamente della corrispondenza. Questo è stato descritto come un approccio appropriato all'analisi dei dati derivanti da un progetto abbinato.

L'analisi finale dei dati sugli esiti di ResPECT consisterà in intenzioni di trattamento (ITT) e analisi per protocollo (PP) per ciascuno dei cinque esiti dello studio definiti di seguito. Per ogni analisi, gli investigatori adatteranno e riporteranno i risultati di entrambi i modelli aggiustati e non aggiustati. I modelli non aggiustati saranno analizzati a livello di cluster e includeranno solo una stima dell'effetto principale per la maschera e gli effetti casuali a livello di cluster per tenere conto delle misure ripetute dei cluster correlati in più stagioni. I modelli aggiustati saranno analizzati a livello individuale e includeranno covariate a livello individuale ed effetti casuali per tenere conto delle misure ripetute dello stesso individuo attraverso le stagioni.

2.a Analisi Intention-to-treat L'analisi ITT includerà tutti i partecipanti ResPECT che sono stati randomizzati, ovvero quelli a cui è stata assegnata una maschera in base all'affiliazione clinica del partecipante. I dati del partecipante saranno inclusi in base all'assegnazione del trattamento del partecipante, indipendentemente dall'adesione del partecipante al protocollo, al successivo ritiro, alla mancata fornitura di dati/campioni richiesti o alla perdita del follow-up. Questa analisi ha lo scopo di catturare un risultato più realistico dell'intervento riconoscendo che la non conformità e le deviazioni dal protocollo sono una parte inevitabile della pratica clinica.

In questo studio, qualsiasi persona idonea in base all'indagine di riferimento sarà inclusa nell'analisi ITT. Mancheranno i risultati per molti partecipanti, in particolare quelli che si sono ritirati durante il corso dello studio. Questa mancanza potrebbe plausibilmente essere (a) correlata all'esito/stato di malattia se gli individui avevano maggiori probabilità di abbandonare lo studio perché gli individui si sono ammalati, o (b) correlata all'intervento assegnato se quelli a cui era stata assegnata una maschera piuttosto che un'altra avevano maggiori probabilità di ritirarsi dalla partecipazione allo studio. Gli investigatori valuteranno le possibili relazioni tra i motivi autodichiarati per il ritiro e le variabili misurate. Gli approcci per l'imputazione dei dati mancanti sono affrontati di seguito.

2.b Analisi per protocollo Tutti i partecipanti che hanno completato almeno otto settimane di partecipazione allo studio saranno inclusi nell'analisi per protocollo. Questa strategia includerà alcuni partecipanti che hanno avuto un solo prelievo di sangue o a cui mancano dati sierologici affidabili a causa della tempistica o della mancanza di informazioni sulla vaccinazione (vedi Flusso dei partecipanti per gli approcci di analisi dello studio ResPECT che mostrano coorti ITT e per protocollo e Algoritmo decisionale per l'influenza sierologica aggiudicazione dell'esito di seguito). Questi criteri di inclusione/esclusione sono stati decisi dai PI dello studio.

Le ragioni per la mancanza di campioni di sangue dei partecipanti includono la perdita al follow-up con o senza ritiro/disattivazione formale, perdita di campione dovuta a errori di manipolazione/etichettatura o volume di campione insufficiente. Poiché la definizione sierologica di sieroconversione influenzale è un aumento di 4 volte del titolo, la sierologia non accoppiata non può essere assegnata a uno stato di sieroconversione influenzale e deve essere imputata. I dati sierologici mancanti non escluderanno il paziente dalla valutazione di laboratorio della reazione a catena della polimerasi (PCR). Quindi, se a un individuo manca un secondo prelievo di sangue ma ha avuto un'influenza confermata dal laboratorio mediante PCR, allora si riterrà che questo individuo abbia avuto un esito influenzale confermato dal laboratorio. Ciò potrebbe creare mancanze non casuali, ma è stato deciso dai PI che, poiché ciò non avrebbe avuto alcun impatto su molti partecipanti allo studio, il rischio di bias per lo studio complessivo era molto basso.

2.c Gestione dei dati mancanti tramite metodi di imputazione Ci saranno sostanziali dati mancanti nell'esito (influenza confermata in laboratorio) e altre covariate. I dati mancanti verranno imputati utilizzando tecniche di imputazione multiple standard, creando set di dati imputati senza valori mancanti per ogni analisi. Ciascuno di questi set di dati sarà analizzato utilizzando i modelli di regressione descritti di seguito. I risultati di tutte le analisi saranno raggruppati utilizzando tecniche di imputazione multiple standard per combinare le stime tra set di dati imputati.

2. d Processo per determinare l'appartenenza dei partecipanti all'ITT e alle coorti per protocollo I partecipanti hanno firmato il consenso informato. Coloro che non hanno soddisfatto i criteri di inclusione o non hanno completato lo screening sono stati esclusi. Coloro che hanno soddisfatto i criteri di inclusione sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo maschera e hanno formulato la coorte ITT. La coorte "per protocollo" non includerà coloro che si sono ritirati prima di partecipare (ovvero coloro che non compilano sondaggi giornalieri o settimanali) o hanno interrotto l'intervento (ritiro con meno di 8 settimane di partecipazione). La coorte "per protocollo" includerà coloro che hanno completato almeno 8 settimane di studio. Gli investigatori definiscono, per ciascun partecipante, la quantità di tempo in cui i partecipanti hanno partecipato come differenza tra la data di attivazione della clinica e l'ultima tra il timestamp generato automaticamente dell'ultimo sondaggio giornaliero o settimanale completato o la data di raccolta dell'ultimo tampone , con un massimo di 12 settimane. Coloro che hanno partecipato per almeno 8 settimane (56 giorni) secondo questo calcolo saranno inclusi nella coorte "per protocollo". Per le analisi che utilizzano il tempo della persona, gli investigatori utilizzeranno l'ultimo dei seguenti; l'ultima data di completamento del sondaggio o la data di raccolta da una raccolta di tamponi.

Algoritmo decisionale per l'aggiudicazione dell'esito dell'influenza sierologica:

Questo algoritmo decisionale documenta il processo per il quale verrà determinato che i partecipanti a ResPECT hanno avuto un'influenza confermata in laboratorio solo sulla base di test sierologici. I possibili esiti sono: influenza confermata in laboratorio confermata da sierologia (LCI-S) e nessun evento influenzale confermato in laboratorio confermato da sierologia (nessun LCI-S). In alcuni casi, verranno imputati gli esiti (LCI-S o no LCI-S). L'algoritmo per classificare e/o attribuire questi risultati è il seguente:

Fase 1: determinare il completamento dello studio Determinare se i partecipanti hanno completato lo studio (e quindi nella coorte "per protocollo") o se i partecipanti non l'hanno fatto e quindi sono nella coorte ITT

Passaggio 2: determinare l'esito dell'influenza sierologica per quelli nella coorte 2a "per protocollo". Per quegli individui nella coorte "per protocollo" che hanno due campioni sierologici, raccolti all'inizio e alla fine della stagione secondo il protocollo, e che sperimentano un aumento di quattro volte del titolo anticorpale di inibizione dell'emoagglutinazione dell'influenza (HAI) a esattamente 0 ceppi , classificare l'esito dell'influenza sierologica come nessun LCI-S.

2b. Per quegli individui nella coorte "per protocollo" che hanno due campioni sierologici, raccolti all'inizio e alla fine della stagione secondo il protocollo, e che sperimentano un aumento di quattro volte del titolo anticorpale dell'influenza HAI verso uno o più ceppi, classificare il esito dell'influenza sierologica come LCI-S.

2c. Per quegli individui nella coorte "per protocollo" che non hanno due campioni sierologici, raccolti all'inizio e alla fine della stagione secondo il protocollo o che mancano delle informazioni sulla vaccinazione o sono stati vaccinati durante lo studio, imputare l'esito dell'influenza sierologica come LCI -S. Lo stato LCI-S mancante verrà attribuito utilizzando tecniche di imputazione multipla standard, creando più set di dati imputati senza valori mancanti per ciascuna analisi.

Fase 3: Imputare l'esito LCI-S per la coorte ITT Alcuni membri della coorte ITT non hanno completato tutte le settimane dello studio e potrebbero non avere un esito sierologico per gli stessi motivi sopra menzionati. Per questi individui deve essere imputato l'esito sierologico dell'influenza. Lo stato LCI-S mancante verrà attribuito utilizzando tecniche di imputazione multipla standard, creando più set di dati imputati senza valori mancanti per ciascuna analisi.

2.d Selezione del modello e delle variabili

Questi dati provengono da uno studio clinico randomizzato a grappolo. I ricercatori prevedono che la randomizzazione vincolata garantirà l'equilibrio tra importanti covariate. Le cliniche erano appaiate in base alle seguenti caratteristiche:

Sede dello studio Dimensione della clinica Tipo di clinica (ED/Cure d'urgenza, Cure primarie, ambulatoriali, potenziate) DPI migliorati (se gli operatori sanitari indossavano DPI migliorati durante le procedure del paziente, ad esempio nelle cliniche dentistiche e di dialisi) Popolazione di pazienti (pediatrica, adulta o mista)

Poiché queste variabili sono state confrontate, i ricercatori non si adegueranno per nessuna di esse nei modelli di regressione multivariata. Tuttavia, al modello verranno aggiunte intercettazioni casuali a livello di cluster e ulteriori covariate a livello di partecipante per adattarsi a possibili confondimenti residui che non sono controllati dal design randomizzato del cluster. Queste covariate saranno variabili a livello individuale, tra cui:

Età, sesso, razza (bianchi, neri o afroamericani, asiatici, nativi delle Hawaii o delle isole del Pacifico, indiani d'America o nativi dell'Alaska) ed etnia (ispanici o latini) Numero di membri della famiglia sotto i 5 anni (questo è stato notato come un forte fattore di rischio per l'influenza), livello di rischio occupazionale categorico (basso, medio o alto), stato di vaccinazione antinfluenzale specifico della stagione binaria (era o non era vaccinato), percentuale di sondaggi giornalieri in cui un individuo ha riferito di esposizione a qualcuno con sintomi respiratori e individuo- misure di livello (autodichiarate) di conformità all'igiene della maschera e delle mani.

Gli investigatori tenteranno di includere tutte le variabili sopra elencate nell'analisi. Non verrà effettuata alcuna selezione di variabili per ottimizzare la bontà di adattamento del modello. Non verranno effettuati aggiustamenti del tasso di errore di tipo I. Le variabili verranno omesse solo se la variabile contribuisce all'instabilità nella stima del modello: ad es. collinearità (identificata dai fattori di inflazione della varianza) o dati insufficienti per imputare lo stato di covariata. Nella fase di progettazione del modello, i ricercatori hanno identificato un set completo di covariate che soddisfano la raccomandazione sulla dimensione del campione secondo cui i ricercatori non hanno più di m/15 parametri nel modello, dove m = min(n1, n2) e n1 e n2 sono i numeri in ciascuna delle categorie di variabili di risposta. Sulla base delle stime preliminari del numero totale di esiti influenzali attesi, i ricercatori miravano a mantenere il numero di parametri stimati al di sotto di 25.

Le seguenti variabili sono state considerate ma non incluse nell'analisi per il modello finale. Viene fornita la giustificazione.

Variabili di follow-up come il contatto con i membri della famiglia con l'influenza: rumorosi, privi di conferma dell'influenza e troppo dipendenti da pregiudizi di autosegnalazione.

Stato di vaccinazione cumulativo basato sullo studio (ad es. mai vaccinato, mai vaccinato): sarebbe collineare con lo stato del vaccino stagionale.

Assenza dal lavoro: non direttamente correlata al risultato, si è scelto invece di includere il numero medio di ore lavorate.

Variabili fittizie dei tipi di clinica: mentre queste codificano domande importanti, non sono lo scopo principale dello studio centrale ed erano caratteristiche che sono state abbinate.

Dimensione della famiglia: per la parsimonia, gli investigatori includeranno invece il numero di membri della famiglia sotto i 5 anni.

Dimensione della clinica: è stata utilizzata nell'abbinamento per la randomizzazione. Condizioni di comorbilità: difficili da giustificare includendo alcune e non altre, di rilevanza secondaria rispetto all'esito principale.

Numero medio di ore lavorate a settimana definito ogni stagione per ogni individuo: c'era un numero minimo di ore lavorate definito nei criteri di inclusione, quindi questo intervallo non sarà sostanziale.

Stato di fumo: rilevanza secondaria per l'esito principale.

2.e Analisi esplorative pre-specificate Oltre alle analisi pre-specificate degli esiti primari e secondari, i ricercatori eseguiranno diverse analisi esplorative pre-specificate per valutare l'impatto della copertura vaccinale e la conformità del protocollo con i risultati dello studio.

Utilizzando i modelli descritti nelle sezioni 3 e 4 di seguito, i ricercatori prenderanno in considerazione l'aggiunta di ulteriori covariate ai modelli dalle analisi primarie e secondarie. Nello specifico, i ricercatori esamineranno l'impatto delle covariate specifiche di una particolare stagione dei cluster, tra cui:

Copertura vaccinale tra i partecipanti al cluster Tasso di conformità all'igiene delle mani Misura della frequenza con cui il personale sanitario della clinica ha indossato una maschera, MM o N95 Percentuale di personale sanitario della clinica arruolato nello studio e dimensioni della clinica

Inoltre, gli investigatori valuteranno i termini di interazione considerando le seguenti variabili:

Interazione della conformità della maschera a livello di cluster con il gruppo della maschera Interazione dello stato di vaccinazione a livello individuale con il gruppo della maschera

Infine, i ricercatori studieranno le combinazioni di effetti casuali a livello di cluster, stagionali, a livello individuale e stagionali di cluster per catturare diverse possibili strutture di correlazione dei dati. L'entità di ciascuna componente della varianza determinerà se le componenti della varianza sono incluse nel modello finale.

3. Piano di analisi per l'esito primario: influenza confermata in laboratorio

3.a Definizioni dei risultati Una variabile dicotomica indicherà se un partecipante ha avuto o meno un episodio di influenza confermato in laboratorio durante una singola stagione influenzale. Come specificato nel protocollo, le persone che hanno un'infezione influenzale confermata dalla PCR raccolta entro sette giorni dall'insorgenza dei sintomi o che hanno un aumento di 4 volte del titolo anticorpale saranno considerate un caso positivo. Come descritto sopra, gli investigatori implementeranno un analisi per protocollo e un'analisi ITT.

3.b Analisi descrittiva pianificata L'analisi descrittiva si concentrerà sui numeri aggregati dei partecipanti nei gruppi specificati in "respect outcome tables.xlsx". Le tabelle sono le seguenti: 1) dati demografici, comprendenti una suddivisione tra i bracci di trattamento di caratteristiche tra cui età, razza, sesso, occupazione, caratteristiche cliniche, stato vaccinale e condizioni di comorbilità, 2) giudizio, in cui vengono suddivisi i conteggi dei partecipanti a ResPECT in categorie a seconda dell'idoneità del partecipante per le analisi ITT e PP e dell'esito della valutazione dell'influenza per anno, 3) Risultati del laboratorio del tampone nasofaringeo, in cui i partecipanti sono suddivisi per anno e tipo di maschera tra i possibili virus influenzali e non influenzali testati durante lo studio, e 4) Risultati riassuntivi di influenza confermata in laboratorio, non influenza confermata in laboratorio, ARI, LCRI, LDRI e ILI solo nei bracci di intervento.

3.c Analisi primaria pianificata Gli investigatori utilizzeranno un modello di regressione logistica a livello individuale per stimare la differenza nell'infezione influenzale tra i gruppi N95 e maschera medica. Sia Y_ijs un indicatore del fatto che il soggetto i nel cluster j abbia sviluppato un'influenza confermata in laboratorio nella stagione s, e MASK_js sia un indicatore della maschera a cui è stata assegnata la clinica nella stagione s (0 se maschera medica e 1 se N95). Quindi gli investigatori adatteranno una versione di questo modello logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i} dove alpha_{j} sono le intercettazioni casuali a livello di cluster, alpha_{i} sono le intercettazioni casuali a livello individuale (si presume che entrambe siano normalmente distribuita), e le X_{k} si riferiscono alle covariate a livello individuale elencate nella Sezione 2.d. Le analisi non regolate elimineranno le covariate a livello individuale e le intercettazioni casuali, ma manterranno gli effetti casuali a livello di cluster.

Per ogni modello adattato, l'odd ratio stimato confrontando le probabilità di infezione per quegli operatori sanitari che indossano N95 rispetto a quegli operatori sanitari che indossano maschere mediche (ad es. exp(Beta_{1}) verrà riportato, con un intervallo di confidenza (CI) del 95%.

L'ITT e il PP utilizzeranno la stessa equazione del modello (mostrata sopra) ma utilizzeranno diversi sottoinsiemi di partecipanti dall'intera coorte come descritto sopra.

3.d Analisi di sensibilità pianificata Per tenere conto dell'inevitabile incertezza aggiuntiva relativa ai dati mancanti dall'esito primario, i ricercatori condurranno un'analisi di sensibilità che assegna in modo casuale risultati binari ai partecipanti che non hanno completato lo studio. In particolare, gli investigatori creeranno una griglia bidimensionale su cui gli investigatori variano i tassi di attacco di influenza nei partecipanti che hanno abbandonato lo studio sia per la maschera medica (MM) che per il braccio N95, separatamente. Gli investigatori fisseranno il tasso di attacco di abbandono MM tra la metà e il doppio del tasso di attacco MM osservato, sulla base di dati completi. Gli investigatori fisseranno il tasso di attacco di abbandono N95 tra la metà e il doppio del tasso di attacco N95 osservato, sulla base di dati completi. Variando questi due parametri attraverso la griglia e, per ciascuna combinazione, calcolando l'odds ratio aggiustato (media su n=50 set di dati imputati per ogni punto sulla griglia), gli investigatori osserveranno la sensibilità dei risultati ai valori dei dati mancanti .

Inoltre, i ricercatori confronteranno i tassi di segnalazione di eventi sintomatici nei due bracci dello studio. Se gli investigatori rilevano una differenza statisticamente significativa nella segnalazione sintomatica tra i bracci, gli investigatori includeranno un aggiustamento della covariata del tempo della persona in ciascun modello per tenere conto della quantità di tempo della persona sotto osservazione.

4. Piano di analisi per gli esiti secondari

4.a Definizioni degli esiti secondari: Malattia respiratoria acuta (ARI): questo esito è l'incidenza dell'ARI come sindrome clinica. L'ARI sarà definita come il verificarsi di segni o sintomi di infezione respiratoria, come definito dalla Tabella 2 nel protocollo pubblicato con o senza conferma di laboratorio.

Malattia simil-influenzale (ILI): questo risultato è l'incidenza di ILI come sindrome clinica. ILI sarà definita come una temperatura di 100°F [37,8°C] o superiore più tosse e/o mal di gola, con o senza conferma di laboratorio.

Malattia respiratoria confermata in laboratorio (LCRI): questo risultato è definito come una malattia respiratoria confermata in laboratorio da uno qualsiasi dei patogeni elencati nella Tabella 4 nel protocollo. La malattia respiratoria confermata dal laboratorio è ARI combinata con la conferma di laboratorio mediante reazione a catena della polimerasi della trascrizione inversa (RT-PCR) dell'infezione con uno qualsiasi dei patogeni elencati nella Tabella 4 in un tampone del campione delle vie respiratorie superiori dopo che i sintomi sono stati segnalati ed entro sette giorni dall'originale relazione sintomatica (definizione PP di LCRI e confermata aprile 2016). Gli eventi con più virus rilevati verranno conteggiati come un singolo evento di LCRI. Se un tampone risultato positivo ma non associato a un evento sintomatico (ovvero non è stato raccolto tra l'insorgenza dei sintomi e sette giorni dopo l'insorgenza dei sintomi), l'incidente non conta come evento LCRI. Se un individuo si sieroconverte all'influenza, ha avuto sintomi in qualche momento durante lo studio e non ha già un evento patogeno confermato dalla PCR, allora gli investigatori assegneranno loro un singolo evento LCRI.

Infezione respiratoria rilevata in laboratorio (LDRI): per un partecipante con o senza sintomi, un'infezione rilevata in laboratorio è definita come: 1) rilevazione di un patogeno respiratorio mediante PCR o altri metodi di laboratorio o 2) evidenza sierologica di infezione (ad esempio, sieroconversione ) con un patogeno respiratorio durante i periodi di sorveglianza dello studio. Nel caso in cui due o più agenti patogeni siano identificati nello stesso campione, ciascun agente patogeno sarà considerato rappresentare un'infezione separata (ad esempio, 2 agenti patogeni come 2 eventi, 3 agenti patogeni come 3 eventi) per quel partecipante allo studio per quel punto temporale. Il rilevamento sequenziale degli stessi agenti patogeni mediante PCR o altro metodo di laboratorio in tamponi raccolti ad almeno 21 giorni di distanza sarà considerato infezioni separate.

Per tutti questi endpoint, un individuo può sperimentare uno o tutti i risultati più di una volta durante il corso dello studio di 12 settimane. All'interno della stessa identificazione dello studio (ID), i partecipanti devono riferire di essere asintomatici per almeno sette giorni prima dell'inizio del secondo evento, ad eccezione di LDRI che ha la finestra più lunga di 21 giorni che separa gli eventi. Come nella sezione dell'endpoint primario, l'analisi degli esiti secondari includerà anche un'analisi per protocollo e un'analisi ITT. Una descrizione generale di questi approcci è fornita sopra, con modifiche specifiche discusse di seguito.

4.b Analisi dell'esito secondario pianificato ITT Come nell'esito primario ITT, questa analisi includerà tutti i partecipanti ResPECT randomizzati indipendentemente dallo stato di ritiro, dalla partecipazione o dall'aderenza al protocollo. Gli esiti secondari saranno caratterizzati utilizzando un tasso di infezione settimanale in modo che tutti i partecipanti possano essere inclusi. Gli investigatori utilizzeranno un'analisi di regressione di Poisson log-lineare a livello individuale aggiustata per covariata con il tempo della persona come termine offset, nonché intercettazioni casuali a livello di cluster ea livello individuale. Per l'analisi ITT, la quantità di tempo personale sarà fissata a 12 settimane per ciascun partecipante, indipendentemente da quanto tempo il partecipante ha partecipato allo studio. Gli investigatori includeranno le stesse covariate descritte nella sezione dell'analisi dei risultati primari sopra nel modello di regressione di Poisson per le analisi ITT e per protocollo. I modelli non adattati includeranno solo le intercettazioni casuali a livello di cluster.

Per ogni modello montato, verrà stimato e riportato il rapporto del tasso di incidenza stimato tra N95 e il braccio della maschera medica, con un CI del 95%.

4.c Analisi degli esiti secondari per protocollo Le analisi per protocollo utilizzeranno gli stessi metodi di regressione di Poisson descritti per le analisi ITT degli esiti secondari. Inoltre, le analisi per protocollo includeranno i partecipanti allo studio ResPECT che hanno completato almeno 8 settimane (a partire dal momento dell'attivazione del sito) della sperimentazione di 12 settimane. Tutti i partecipanti randomizzati saranno inclusi a meno che il partecipante non si sia ritirato, sia stato ritirato dal punto di vista amministrativo o disattivato prima di partecipare per almeno 8 settimane.

Il calcolo delle settimane-persona per ciascun partecipante procederà come segue: per le persone che hanno rinunciato, la data di completamento sarà determinata dalla prima data di recesso o disattivazione; in caso di conflitto tra queste date, verrà utilizzata la data precedente. Per tutti gli altri partecipanti, il tempo di partecipazione attiva sarà calcolato come il tempo che intercorre tra l'attivazione della clinica e l'ultimo del timestamp generato automaticamente dell'ultimo sondaggio giornaliero o settimanale completato o la data di raccolta dell'ultimo tampone, fino a 12 settimane.

4.d Dati sulle covariate mancanti per gli esiti secondari Gli approcci di analisi per gli esiti secondari incontreranno casi di dati mancanti, o nella mancata segnalazione di informazioni rilevanti nei moduli auto-segnalati. Le aree in cui questi problemi possono richiedere una gestione speciale sono 1) date di raccolta del tampone mancanti, 2) risultati del tampone mancanti e 3) segnalazione di eventi sintomatici incompleti.

Le date di raccolta del tampone mancanti sono rilevanti per la corrispondenza dei risultati del tampone con i rapporti sugli eventi sintomatici. Laddove mancano questi dati (spesso nel caso di tamponi raccolti utilizzando kit da portare a casa, in cui i partecipanti hanno raccolto autonomamente i campioni nasofaringei (NP), gli investigatori tenteranno di abbinare i risultati del tampone agli eventi di segnalazione sintomatici utilizzando il numero o il processo del tampone di eliminazione (ovvero, è stato segnalato un solo evento ed è stato fornito un solo tampone sintomatico).

I risultati del tampone mancanti possono verificarsi a causa di considerazioni pratiche (esaurimento delle piastre PCR), non conformità dei partecipanti o errori di manipolazione. Questi risultati mancano davvero, non possono essere recuperati e quindi devono essere scartati. Ci sono anche alcuni casi (<30 su >11.000, o <0,27%) in cui i risultati non possono essere abbinati in modo affidabile all'individuo corretto a causa di errori di trascrizione del codice a barre. Questi verranno scartati in caso di dubbi sulla corretta assegnazione del codice a barre. Poiché questi errori non si sono verificati in modo sistematico e comprendono una porzione molto piccola dei campioni complessivi di tamponi disponibili e affidabili, questa decisione non dovrebbe influire sull'esito dell'analisi.

Esistono anche alcuni casi in cui i partecipanti hanno fornito un tampone sintomatico ma non sono riusciti a completare un modulo di evento sintomatico. Poiché il partecipante non ha fornito dettagli per accompagnare il campione biologico, gli investigatori non includeranno questi dati nell'analisi degli eventi ILI (che richiedono rapporti sui sintomi specifici). Tuttavia, i dati positivi al tampone sintomatico privi di dati sui sintomi specifici saranno inclusi nell'ARI e nell'LCRI.