Badanie kliniczne skuteczności ochrony dróg oddechowych (ResPECT)

Strategie zapobiegania mają kluczowe znaczenie dla ograniczenia przenoszenia wirusów układu oddechowego, takich jak grypa. Wśród interwencji niefarmakologicznych istnieje duże zainteresowanie stosowaniem środków ochrony twarzy (FPE) – masek medycznych (MM) lub respiratorów N95 (N95) – jako kluczowego elementu środków ochrony indywidualnej (PPE) w przypadku chorób układu oddechowego, w tym grypa. Jednak ich względny efekt ochronny nie jest znany, zwłaszcza w warunkach ambulatoryjnych (OPD). Aby zaplanować przyszłe epidemie i jak najlepiej zarządzać ograniczonymi zapasami FPE, potrzebne są dowody, które pokierują działaniami planistycznymi i decydentami. Ten projekt ma na celu odpowiedź na kluczowe pytanie: w jaki sposób N95 chronią pracowników służby zdrowia (HCW) w OPD przed grypą, chorobą grypopodobną (ILI), ostrą chorobą układu oddechowego (ARI) i innymi przyczynami chorób układu oddechowego, w tym wirusową chorobą układu oddechowego (RV) ), w porównaniu do MM? Efektem studiów jest:

• określić najskuteczniejszy sprzęt FPE do wykorzystania w celu zapobiegania przenoszeniu chorób w OPD podczas wybuchu grypy, epidemii lub pandemii.
• występowanie specyficznych dla organizmu wskaźników ARI w OPD w sezonie RV.
• wskaźnika zachorowalności na wirusowe infekcje dróg oddechowych specyficzne dla danego organizmu w OPD.

Kliniki (lub ich podziały funkcjonalne) zostaną losowo przydzielone do ramienia N95 lub MM przy użyciu schematu randomizacji warstwowej, aby zapewnić porównywalność między tymi dwoma ramionami. Wszyscy uczestnicy, niezależnie od grupy badawczej, zostaną poddani testowi sprawności pod kątem N95. Badanie będzie wymagało okresu 16-18 tygodni, który zostanie rozpoczęty, gdy dane z nadzoru wirusowego wykażą, że rozpoczął się sezon grypowy. Rekrutacja uczestników odbywać się będzie w ramach spotkań informacyjnych z personelem kliniki. Uczestnikom zostanie pobrana krew przed 1. tygodniem i po zakończeniu aktywnej części badania w celu oceny serokonwersji w okresie badania w celu uchwycenia częstości występowania grypy bezobjawowej. Wszyscy uczestnicy wypełnią ankietę przed badaniem i opublikują post dotyczący wiedzy, postaw i przekonań dotyczących grypy, szczepień przeciw grypie i odpowiednich środków ochrony indywidualnej.

W pierwszym tygodniu uczestnicy wypełnią formularz z podstawowymi danymi demograficznymi i miejscem pracy. Uczestnicy zostaną poproszeni o 1. noszenie odpowiednich środków ochrony indywidualnej uczestnika podczas bliskiego kontaktu z pacjentami z podejrzeniem lub potwierdzoną grypą lub RV przez następne 12-16 tygodni; 2. wypełnić dzienny formularz oceniający narażenie na stosowanie ILI i FPE oraz cotygodniowy formularz oceniający objawy RV i stosowanie leków. Badacze dwukrotnie pobiorą wymazy z nosa i gardła (gardła) od wszystkich uczestników oraz gdy uczestnicy zgłoszą ILI lub ARI. Personel badawczy będzie składał niezapowiedziane wizyty w klinikach w celu obserwacji wskaźników przestrzegania zasad higieny rąk i FPE.

Uczestnicy otrzymają wynagrodzenie za udział (szczegóły poniżej). Aby zostać włączonym, kierownictwo ośrodka klinicznego zgodziło się na udział w badaniu jednego lub większej liczby uczestników. Aby wziąć udział w badaniu: (1) spełnia definicję „personelu opieki zdrowotnej” (2) jest w stanie przeczytać i podpisać świadomą zgodę (3) zgadza się na wszystkie wymagania protokołu, w tym testy sprawności i prowadzenie dziennika (4) ) ma co najmniej 18 lat (6) pomyślnie przeszedł test sprawności w jednym z dostarczonych badań N95 i zgadza się na korzystanie z tego modelu przez cały 16-tygodniowy okres badania. Uczestnicy są wykluczeni, jeśli: (1) badani sami stwierdzili, że cierpią na ciężką chorobę serca, płuc, neurologiczną lub inną chorobę ogólnoustrojową, która według jednego lub większej liczby badaczy może wykluczyć bezpieczny udział (2) wiadomo, że nie tolerują noszenia ŚOI przez jakikolwiek okres (3) zarost lub inne problemy, takie jak ozdoby twarzy, wykluczają test dopasowania zgodny z wymaganiami Urzędu ds. Bezpieczeństwa i Higieny Pracy (OSHA) lub prawidłowe dopasowanie maski w okresie badania (4) pracownik służby zdrowia (lub innego wykwalifikowanego lekarza) zaleca, aby nie nosić ten sam lub podobny model maski oddechowej lub maski medycznej użyty w tym badaniu (5), w opinii badacza, może z jakiegokolwiek powodu nie być w stanie uczestniczyć w badaniu (6) samodzielnie zidentyfikował się jako uczestnik lub będzie trzecim trymestrze ciąży, w okresie badania.

Za uczestnictwo uczestnicy otrzymają wynagrodzenie. Ze względu na ograniczenia przestrzenne nie przedstawiono tutaj szczegółowych informacji, ale są one dostępne w ogólnych badaniach PI.

W okresie badania personel badawczy będzie składał niezapowiedziane wizyty w klinikach w celu sprawdzenia higieny rąk i zgodności z FPE. Zebrane informacje nie będą udostępniane przełożonym ani administracji poradni.

Plan analizy skuteczności ochrony dróg oddechowych (ResPECT).

1. Harmonogram i procedury analizy

   Wstępnie określony plan analizy dla pierwotnego manuskryptu ResPECT został początkowo zatwierdzony przez wszystkich kierowników badania i badaczy wiodących w ośrodku badawczym w kwietniu 2016 r. i zaktualizowany w maju 2017 r. w celu odzwierciedlenia dodania do analizy wyniku laboratoryjnej infekcji dróg oddechowych (LDRI). . W czasie tej rewizji (a) wszystkie dane zostały zebrane, (b) wszystkie próbki laboratoryjne zostały przebadane pod kątem pierwszorzędowych i drugorzędowych wyników oraz (c) baza danych zawierająca wszystkie dane ResPECT nie zawierała informacji o tym, które kliniki zostali przydzieleni do której części badania. Po zaktualizowaniu planu analizy i przesłaniu zmian do IRB ośrodka, centrum koordynujące dane przekaże etykiety identyfikujące poszczególne części badania statystykom ResPECT, którzy użyją tych kodów do wdrożenia analizy zgodnie z opisem w tym dokumencie.

2. Ogólny zarys ram analizy

Badanie ResPECT było badaniem z randomizacją klastrową, w którym wykorzystano randomizację z ograniczeniami (tj. dopasowanie), aby zapewnić równowagę między ramionami. Analiza opisana w tym dokumencie jest analizą niedopasowaną, tj. analiza nie uwzględnia jednoznacznie dopasowania. Zostało to opisane jako właściwe podejście do analizy danych wynikających z dopasowanego projektu.

Ostateczna analiza danych wynikowych ResPECT będzie składać się z analizy zamiaru leczenia (ITT) i analizy per-protokołowej (PP) dla każdego z pięciu wyników badania zdefiniowanych poniżej. W przypadku każdej analizy badacze dopasują i przedstawią wyniki zarówno modeli skorygowanych, jak i nieskorygowanych. Nieskorygowane modele zostaną przeanalizowane na poziomie klastrów i będą zawierać jedynie oszacowanie efektu głównego dla maski i losowych efektów na poziomie klastrów w celu uwzględnienia powtarzanych pomiarów powiązanych klastrów w wielu sezonach. Skorygowane modele zostaną przeanalizowane na poziomie indywidualnym i będą zawierać współzmienne na poziomie indywidualnym oraz efekty losowe, aby uwzględnić powtarzane pomiary tej samej osoby w różnych sezonach.

2.a Analiza zamiaru leczenia Analiza ITT obejmie wszystkich uczestników ResPECT, którzy zostali losowo przydzieleni, tj. tym, którym przydzielono maskę na podstawie przynależności do kliniki uczestnika. Dane uczestnika zostaną uwzględnione zgodnie z przydziałem leczenia uczestnika, niezależnie od przestrzegania przez uczestnika protokołu, późniejszego wycofania się, niedostarczenia wymaganych danych/próbek lub utraty możliwości obserwacji. Ta analiza ma na celu uchwycenie bardziej realistycznego wyniku interwencji poprzez uznanie, że niezgodność i odstępstwa od protokołu są nieuniknioną częścią praktyki klinicznej.

W tym badaniu każda osoba, która kwalifikowała się zgodnie z badaniem podstawowym, zostanie uwzględniona w analizie ITT. Wyniki dla wielu uczestników będą nieobecne, zwłaszcza tych, którzy wycofali się w trakcie badania. Ten brak mógłby być (a) związany ze stanem wyniku/stanu choroby, gdyby osoby były bardziej skłonne do przerwania badania, ponieważ osoby zachorowały, lub (b) związane z przypisaną interwencją, gdyby osoby, którym przydzielono jedną maskę zamiast drugiej, były bardziej skłonne do wycofania się od udziału w studiach. Badacze ocenią możliwe związki między zgłaszanymi przez siebie przyczynami wycofania się a mierzonymi zmiennymi. Podejścia do imputacji brakujących danych omówiono poniżej.

2.b Analiza według protokołu Każdy uczestnik, który ukończył co najmniej osiem tygodni udziału w badaniu, zostanie włączony do analizy według protokołu. Strategia ta obejmie niektórych uczestników, którzy mieli tylko jedno pobranie krwi lub którym brakuje wiarygodnych danych serologicznych ze względu na czas szczepienia lub brak informacji na temat szczepienia (patrz Przepływ uczestników dla podejść do analizy badania ResPECT pokazujących ITT i kohorty według protokołu oraz Algorytm decyzyjny dla serologicznej grypy ogłoszenie wyników poniżej). Te kryteria włączenia/wyłączenia zostały ustalone przez PI badania.

Przyczyny braku próbek krwi uczestników obejmują utratę danych kontrolnych z lub bez formalnego wycofania/dezaktywacji, utratę próbki z powodu błędu w obsłudze/oznakowaniu lub niewystarczającą objętość próbki. Ponieważ serologiczna definicja serokonwersji wirusa grypy to 4-krotny wzrost miana, serologii niesparowanej nie można przypisać statusu serokonwersji grypy i należy ją przypisać. Brak danych serologicznych nie wyklucza pacjenta z oceny laboratoryjnej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). W związku z tym, jeśli dana osoba nie otrzyma drugiego pobrania krwi, ale miała grypę potwierdzoną laboratoryjnie metodą PCR, wtedy osoba ta zostanie uznana za osobę, u której wynik grypy został potwierdzony laboratoryjnie. Może to spowodować nielosowe braki, ale PI zdecydowali, że ponieważ nie wpłynie to na wielu uczestników badania, ryzyko błędu w całym badaniu było bardzo niskie.

2.c Postępowanie z brakującymi danymi za pomocą metod imputacji W wyniku (grypa potwierdzona laboratoryjnie) i innych współzmiennych będzie brakować znacznych danych. Brakujące dane zostaną przypisane przy użyciu standardowych technik wielokrotnych imputacji, tworząc imputowane zestawy danych bez brakujących wartości dla każdej analizy. Każdy z tych zestawów danych zostanie przeanalizowany przy użyciu modeli regresji opisanych poniżej. Wyniki ze wszystkich analiz zostaną połączone przy użyciu standardowych technik wielokrotnego imputacji w celu łączenia szacunków w ramach imputowanych zestawów danych.

2. d Proces określania członkostwa uczestników w ITT i kohort według protokołu. Uczestnicy podpisali świadomą zgodę. Ci, którzy nie spełnili kryteriów włączenia lub nie ukończyli badania przesiewowego, zostali wykluczeni. Ci, którzy spełnili kryteria włączenia, zostali losowo przydzieleni do grupy masek i sformułowali kohortę ITT. Kohorta „zgodnie z protokołem” nie będzie obejmowała tych, którzy wycofali się przed uczestnictwem (tj. tych, którzy nie wypełniają żadnych codziennych lub cotygodniowych ankiet) lub przerwali interwencję (wycofali się po mniej niż 8 tygodniach uczestnictwa). Kohorta „zgodnie z protokołem” obejmie osoby, które ukończyły co najmniej 8 tygodni nauki. Badacze określają dla każdego uczestnika czas, przez jaki uczestnicy uczestniczyli, jako różnicę między datą aktywacji kliniki a ostatnią z automatycznie generowanych znaczników czasu ostatniej wypełnionej ankiety dziennej lub tygodniowej lub datą pobrania ostatniego wymazu , maksymalnie 12 tygodni. Osoby, które uczestniczyły przez co najmniej 8 tygodni (56 dni) zgodnie z tymi obliczeniami, zostaną włączone do kohorty „zgodnie z protokołem”. W przypadku analiz wykorzystujących czas osoby, badacze wykorzystają najnowsze z poniższych; data ostatniego wypełnionego badania lub data pobrania wymazu.

Algorytm decyzyjny serologicznej oceny wyniku grypy:

Ten algorytm decyzyjny dokumentuje proces, w przypadku którego uczestnicy ResPECT zostaną uznani za chorych na grypę potwierdzoną laboratoryjnie wyłącznie na podstawie testów serologicznych. Możliwe wyniki to: potwierdzona laboratoryjnie grypa potwierdzona serologicznie (LCI-S) i brak potwierdzonego laboratoryjnie zdarzenia grypowego potwierdzonego serologicznie (brak LCI-S). W niektórych przypadkach wyniki (albo LCI-S, albo brak LCI-S) zostaną przypisane. Algorytm klasyfikacji i/lub przypisania tych wyników jest następujący:

Krok 1: Określ zakończenie badania Określ, czy uczestnicy ukończyli badanie (a zatem w kohorcie „zgodnie z protokołem”), czy też nie, a zatem znajdują się w kohorcie ITT

Krok 2: Określ serologiczny wynik grypy dla osób z kohorty „zgodnie z protokołem” 2a. Dla tych osób w kohorcie „zgodnie z protokołem”, które mają dwie próbki serologiczne pobrane na początku i na końcu sezonu zgodnie z protokołem i które doświadczają czterokrotnego wzrostu miana przeciwciał hamujących hemaglutynację grypy (HAI) do dokładnie 0 szczepów , sklasyfikować serologiczny wynik grypy jako brak LCI-S.

2b. Dla tych osób w kohorcie „zgodnie z protokołem”, które mają dwie próbki serologiczne pobrane na początku i na końcu sezonu zgodnie z protokołem i które doświadczają czterokrotnego wzrostu miana przeciwciał przeciwko HAI grypy wobec jednego lub więcej szczepów, należy sklasyfikować wynik serologiczny grypy jako LCI-S.

2c. W przypadku osób w kohorcie „zgodnie z protokołem”, które nie mają dwóch próbek serologicznych pobranych na początku i na końcu sezonu zgodnie z protokołem lub którym brakuje informacji o szczepieniach lub które zostały zaszczepione podczas badania, przypisz serologiczny wynik grypy jako LCI -S. Brakujące statusy LCI-S zostaną przypisane przy użyciu standardowych technik wielokrotnych imputacji, tworząc wiele imputowanych zestawów danych bez brakujących wartości dla każdej analizy.

Krok 3: Przypisz wynik LCI-S dla kohorty ITT Niektórzy członkowie kohorty ITT nie ukończyli wszystkich tygodni badania i mogą nie uzyskać wyniku serologicznego z tych samych powodów, które wymieniono powyżej. W przypadku tych osób należy przypisać wynik serologiczny grypy. Brakujące statusy LCI-S zostaną przypisane przy użyciu standardowych technik wielokrotnych imputacji, tworząc wiele imputowanych zestawów danych bez brakujących wartości dla każdej analizy.

2.d Wybór modelu i zmiennych

Te dane pochodzą z badania klinicznego z randomizacją klastrową. Badacze przewidują, że ograniczona randomizacja zapewni równowagę między ważnymi współzmiennymi. Kliniki zostały dopasowane parami według następujących cech:

Miejsce badania Wielkość kliniki Typ kliniki (SOR, opieka podstawowa, ambulatoryjna, rozszerzona) Wzmocnione środki ochrony indywidualnej (czy personel medyczny nosił ulepszone środki ochrony indywidualnej podczas zabiegów na pacjencie, np. w klinikach dentystycznych i dializach) Populacja pacjentów (dzieci, dorośli lub mieszana)

Ponieważ te zmienne zostały dopasowane, badacze nie będą dostosowywać się do żadnej z nich w modelach regresji wielowymiarowej. Jednak losowe przechwycenia na poziomie klastra, jak również dodatkowe zmienne towarzyszące na poziomie uczestnika zostaną dodane do modelu, aby dostosować się do możliwego resztkowego zakłócenia, które nie jest kontrolowane przez randomizowany projekt klastra. Te współzmienne będą zmiennymi na poziomie indywidualnym, w tym:

Wiek, płeć, rasa (biała, czarna lub Afroamerykanie, Azjaci, rdzenni Hawajczycy lub mieszkańcy wysp Pacyfiku, Indianie amerykańscy lub rdzenni mieszkańcy Alaski) i pochodzenie etniczne (Latynosi lub Latynosi) Liczba członków gospodarstwa domowego w wieku poniżej 5 lat (zostało to odnotowane jako silny czynnik ryzyka na grypę), kategoryczny poziom ryzyka zawodowego (niski, średni lub wysoki), binarny status szczepienia przeciw grypie sezonowej (był lub nie był szczepiony), odsetek codziennych ankiet, w których dana osoba zgłosiła narażenie na kontakt z osobą z objawami ze strony układu oddechowego, oraz indywidualny- poziom (zgłoszone przez samych siebie) środki przestrzegania zasad higieny masek i rąk.

Badacze będą starali się uwzględnić w analizie wszystkie wyżej wymienione zmienne. Żaden wybór zmiennych nie zostanie przeprowadzony w celu optymalizacji dopasowania modelu. Nie zostaną wprowadzone żadne korekty poziomu błędu typu I. Zmienne zostaną pominięte tylko wtedy, gdy zmienna przyczyni się do niestabilności estymacji modelu: np. kolinearność (zidentyfikowana przez czynniki inflacji wariancji) lub niewystarczające dane, aby przypisać status współzmiennej. Na etapie projektowania modelu badacze zidentyfikowali pełny zestaw współzmiennych, które spełniałyby zalecenie dotyczące wielkości próby, zgodnie z którym badacze mają w modelu nie więcej niż m/15 parametrów, gdzie m = min(n1, n2) oraz n1 i n2 są liczby w każdej z kategorii zmiennych odpowiedzi. Na podstawie wstępnych szacunków całkowitej liczby oczekiwanych wyników grypy badacze dążyli do utrzymania liczby szacowanych parametrów poniżej 25.

Poniższe zmienne zostały uwzględnione, ale nie zostały uwzględnione w analizie ostatecznego modelu. Podano uzasadnienie.

Zmienne uzupełniające, takie jak kontakt z domownikami z grypą: hałaśliwe, brak potwierdzenia grypy i zbytnie poleganie na błędach w samoopisie.

Skumulowany status szczepień oparty na badaniach (tj. kiedykolwiek szczepiony, nigdy nie szczepiony): byłby współliniowy z sezonowym statusem szczepień.

Nieobecność w pracy: niezwiązana bezpośrednio z wynikiem, zamiast tego wybrano średnią liczbę przepracowanych godzin.

Zmienne fikcyjne typów klinik: chociaż kodują one ważne pytania, nie są one głównym celem badania centralnego i były cechami, które zostały dopasowane.

Wielkość gospodarstwa domowego: zamiast oszczędności, badacze uwzględnią liczbę członków gospodarstwa domowego poniżej 5 lat.

Wielkość kliniki: została wykorzystana w dopasowywaniu do randomizacji. Choroby współistniejące: trudne do uzasadnienia włączenie niektórych, a nie innych, drugorzędne znaczenie w stosunku do głównego wyniku.

Średnia liczba przepracowanych godzin tygodniowo określona dla każdego sezonu dla każdej osoby: w kryteriach włączenia określono minimalną liczbę przepracowanych godzin, więc zakres ten nie będzie znaczny.

Status palenia: drugorzędne znaczenie w stosunku do głównego wyniku.

2.e Wstępnie określone analizy eksploracyjne Oprócz wcześniej określonych analiz wyników pierwotnych i wtórnych, badacze przeprowadzą kilka wcześniej określonych analiz eksploracyjnych, aby ocenić wpływ objęcia szczepieniami i zgodności protokołów z wynikami badania.

Korzystając z modeli opisanych w sekcjach 3 i 4 poniżej, badacze rozważą dodanie dodatkowych współzmiennych do modeli z analiz pierwotnych i wtórnych. W szczególności badacze zbadają wpływ współzmiennych specyficznych dla konkretnego sezonu klastra, w tym:

Zaszczepienie wśród uczestników klastra Współczynnik przestrzegania zasad higieny rąk Miara tego, jak często jakikolwiek pracownik służby zdrowia w klinice nosił maskę, MM lub N95 Odsetek kliniki Personel medyczny włączony do badania i wielkość kliniki

Dodatkowo badacze ocenią warunki interakcji, biorąc pod uwagę następujące zmienne:

Interakcja zgodności masek na poziomie klastra z grupą masek Interakcja statusu szczepień na poziomie indywidualnym z grupą masek

Na koniec badacze zbadają kombinacje losowych efektów na poziomie klastra, sezonowości, poziomu jednostki i sezonowości klastrów, aby uchwycić różne możliwe struktury korelacji danych. Wielkość każdego składnika wariancji będzie decydowała o tym, czy składniki wariancji zostaną uwzględnione w ostatecznym modelu.

3. Plan analizy dla pierwotnego wyniku: grypa potwierdzona laboratoryjnie

3.a Definicje wyników Zmienna dychotomiczna wskaże, czy uczestnik miał epizod grypy potwierdzonej laboratoryjnie podczas jednego sezonu zachorowań na grypę. Jak określono w protokole, osoby, u których zakażenie grypą potwierdzono metodą PCR, pobrane w ciągu siedmiu dni od wystąpienia objawów lub u których miano przeciwciał zwiększyło się 4-krotnie, zostaną uznane za przypadek pozytywny. Jak opisano powyżej, badacze wdrożą analiza per-protokołowa i analiza ITT.

3.b Planowana analiza opisowa Analiza opisowa skupi się na zagregowanych liczbach uczestników w grupach określonych w „przestrzegaj tabel wyników.xlsx”. Tabele są następujące: 1) dane demograficzne, obejmujące rozbicie grup terapeutycznych na cechy, w tym wiek, rasę, płeć, zawód, charakterystykę kliniki, stan szczepień i choroby współistniejące, 2) rozstrzygnięcie, w którym rozbite są dane uczestników ResPECT na kategorie w zależności od kwalifikowalności uczestnika do analiz ITT i PP oraz wyniku orzeczenia w sprawie grypy według roku, 3) Wyniki laboratoryjne wymazu z nosogardła, gdzie uczestnicy są podzieleni według roku i rodzaju maski pod kątem możliwych wirusów grypy i innych niż wirusy grypy testowanych podczas badania, oraz 4) Podsumowanie wyników grypy potwierdzonej laboratoryjnie, niegrypy potwierdzonej laboratoryjnie, ARI, LCRI, LDRI i ILI tylko w grupach interwencyjnych.

3.c Planowana analiza pierwotna Badacze wykorzystają model regresji logistycznej na poziomie indywidualnym, aby oszacować różnicę w zakażeniu grypą między grupami N95 i grupami masek medycznych. Niech Y_ijs będzie wskaźnikiem tego, czy podmiot i w grupie j rozwinął grypę potwierdzoną laboratoryjnie w sezonie s, a MASK_js jest wskaźnikiem maski, do której klinika została przypisana w sezonie s (0 w przypadku maski medycznej i 1 w przypadku N95). Następnie badacze dopasują wersję tego modelu logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASKA_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASKA_{js}+SUMA_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i}, gdzie alfa_{j} to losowe punkty przecięcia na poziomie klastra, alfa_{i} to losowe punkty przecięcia na poziomie indywidualnym (oba zakłada się, że o rozkładzie normalnym), a X_{k} odnoszą się do współzmiennych na poziomie indywidualnym wymienionych w części 2.d. Nieskorygowane analizy spowodują usunięcie współzmiennych na poziomie indywidualnym i losowych punktów przecięcia, ale zachowają losowe efekty na poziomie klastrów.

Dla każdego dopasowanego modelu szacowany iloraz szans porównujący prawdopodobieństwo zakażenia tych pracowników służby zdrowia noszących N95 w porównaniu z tymi pracownikami służby zdrowia noszącymi maski medyczne (tj. exp(Beta_{1}) zostanie zgłoszone z 95% przedziałem ufności (CI).

ITT i PP użyją tego samego równania modelu (pokazanego powyżej), ale użyją różnych podzbiorów uczestników z pełnej kohorty, jak opisano powyżej.

3.d Planowana analiza wrażliwości Aby uwzględnić nieuniknioną dodatkową niepewność dotyczącą brakujących danych z pierwotnego wyniku, badacze przeprowadzą analizę wrażliwości, która losowo przypisze wyniki binarne uczestnikom, którzy nie ukończyli badania. W szczególności badacze utworzą dwuwymiarową siatkę, na której badacze zróżnicują wskaźniki zachorowań na grypę u uczestników, którzy odpadli z badania, osobno dla maski medycznej (MM) i ramienia N95. Na podstawie pełnych danych badacze ustalą współczynnik rezygnacji z ataku MM między połową a dwukrotnością zaobserwowanego wskaźnika ataku MM. Na podstawie pełnych danych badacze ustalą współczynnik rezygnacji z ataku N95 między połową a dwukrotnością obserwowanego wskaźnika ataków N95. Zmieniając te dwa parametry w siatce i dla każdej kombinacji, obliczając skorygowany iloraz szans (uśredniony dla n=50 imputowanych zestawów danych dla każdego punktu w siatce), badacze będą obserwować wrażliwość wyników na wartości brakujących danych .

Ponadto badacze porównają częstość zgłaszania zdarzeń objawowych w obu ramionach badania. Jeśli badacze wykryją statystycznie istotną różnicę w zgłaszaniu objawów między grupami, badacze uwzględnią w każdym modelu korektę współzmiennej czasu osoby, aby uwzględnić ilość czasu osoby pod obserwacją.

4. Plan analizy wyników drugorzędnych

4.a Definicje wyników drugorzędnych: Ostra choroba układu oddechowego (ARI): Ten wynik to częstość występowania ARI jako zespołu klinicznego. ARI zostanie zdefiniowane jako wystąpienie objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji dróg oddechowych, jak określono w Tabeli 2 w opublikowanym protokole, z potwierdzeniem laboratoryjnym lub bez.

Choroba grypopodobna (ILI): Ten wynik to częstość występowania ILI jako zespołu klinicznego. ILI zostanie zdefiniowana jako temperatura 100°F [37,8°C] lub wyższa plus kaszel i/lub ból gardła, z potwierdzeniem laboratoryjnym lub bez.

Choroba układu oddechowego potwierdzona laboratoryjnie (LCRI): Ten wynik definiuje się jako chorobę układu oddechowego potwierdzoną laboratoryjnie przez jakikolwiek patogen wymieniony w Tabeli 4 protokołu. Choroba układu oddechowego potwierdzona laboratoryjnie to ARI w połączeniu z laboratoryjnym potwierdzeniem za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) zakażenia jakimkolwiek patogenem wymienionym w Tabeli 4 w wymazie z górnych dróg oddechowych po zgłoszeniu objawów i w ciągu siedmiu dni od pierwotnego raport objawowy (definicja PP LCRI i potwierdzona kwiecień 2016). Zdarzenia z wykrytymi wieloma wirusami będą liczone jako pojedyncze zdarzenie LCRI. Jeśli wymaz dał wynik pozytywny, ale nie był powiązany ze zdarzeniem objawowym (tj. nie został pobrany między wystąpieniem objawów a siedmioma dniami po wystąpieniu objawów), incydent nie jest liczony jako zdarzenie LCRI. Jeśli osoba serokonwertuje na grypę, miała objawy w pewnym momencie badania i nie ma już potwierdzonego PCR zdarzenia patogennego, wówczas badacze przypiszą mu pojedyncze zdarzenie LCRI.

Infekcja dróg oddechowych wykryta laboratoryjnie (LDRI): W przypadku uczestnika z objawami lub bez, infekcja wykryta laboratoryjnie jest definiowana jako: 1) wykrycie patogenu układu oddechowego metodą PCR lub innymi metodami laboratoryjnymi lub 2) serologiczne dowody zakażenia (np. serokonwersja) ) z patogenem układu oddechowego w okresie (okresach) nadzoru nad badaniem. W przypadku zidentyfikowania dwóch lub więcej patogenów w tej samej próbce, każdy patogen zostanie uznany za reprezentujący oddzielną infekcję (np. 2 patogeny jako 2 zdarzenia, 3 patogeny jako 3 zdarzenia) dla tego uczestnika badania w tym punkcie czasowym. Sekwencyjne wykrywanie tych samych patogenów metodą PCR lub inną metodą laboratoryjną w wymazach pobranych w odstępie co najmniej 21 dni będzie uważane za oddzielne zakażenia.

W przypadku wszystkich tych punktów końcowych dana osoba może doświadczyć któregokolwiek lub wszystkich wyników więcej niż raz w trakcie 12-tygodniowego badania. W ramach tej samej identyfikacji badania (ID) uczestnicy muszą zgłaszać brak objawów przez co najmniej siedem dni przed rozpoczęciem drugiego zdarzenia, z wyjątkiem LDRI, w którym występuje dłuższe 21-dniowe okno oddzielające zdarzenia. Podobnie jak w sekcji dotyczącej pierwszorzędowego punktu końcowego, analiza wyników drugorzędowych będzie również obejmować analizę według protokołu i analizę ITT. Ogólny opis tych podejść znajduje się powyżej, z konkretnymi modyfikacjami omówionymi poniżej.

4.b Analiza ITT z planowanym wynikiem drugorzędowym Podobnie jak w przypadku ITT z wynikiem pierwotnym, analiza ta obejmie wszystkich randomizowanych uczestników programu ResPECT, niezależnie od statusu odstawienia, uczestnictwa lub przestrzegania protokołu. Wyniki drugorzędne zostaną scharakteryzowane przy użyciu tygodniowego wskaźnika infekcji, tak aby wszyscy uczestnicy mogli zostać uwzględnieni. Badacze wykorzystają analizę regresji log-liniowej Poissona na poziomie indywidualnym z dostosowaniem do współzmiennych z czasem osobowym jako terminem przesunięcia, a także losowymi punktami przecięcia na poziomie klastra i na poziomie indywidualnym. W przypadku analizy ITT ilość czasu przeznaczonego na osobę zostanie ustalona na 12 tygodni dla każdego uczestnika, niezależnie od tego, ile czasu uczestnik spędził w badaniu. Badacze uwzględnią te same zmienne towarzyszące, które opisano w powyższej sekcji analizy pierwotnego wyniku, w modelu regresji Poissona dla analiz ITT i analiz per-protocol. Nieskorygowane modele będą obejmować tylko losowe punkty przecięcia na poziomie klastra.

Dla każdego dopasowanego modelu zostanie oszacowany i podany szacowany współczynnik częstości występowania między ramieniem N95 a ramieniem maski medycznej, z 95% przedziałem ufności.

4.c Analiza wyników drugorzędowych według protokołu W analizach per-protokół będą stosowane te same metody regresji Poissona, które zostały opisane dla analiz ITT wyników drugorzędnych. Dodatkowo analizy per-protokołowe obejmą uczestników badania ResPECT, którzy ukończyli co najmniej 8 tygodni (licząc od momentu aktywacji strony) 12-tygodniowego okresu próbnego. Wszyscy randomizowani uczestnicy zostaną uwzględnieni, chyba że uczestnik wycofał się, został wycofany administracyjnie lub dezaktywowany przed uczestnictwem przez co najmniej 8 tygodni.

Naliczanie osobotygodni dla każdego uczestnika przebiegać będzie w następujący sposób: dla osób, które się wycofały, o terminie zakończenia decyduje najwcześniejsza data rezygnacji lub dezaktywacji; w przypadku kolizji tych dat, stosowana będzie data wcześniejsza. W przypadku wszystkich pozostałych uczestników czas aktywnego uczestnictwa będzie obliczany jako czas między aktywacją kliniki a najpóźniejszym z automatycznie wygenerowanych znaczników czasu ostatniej wypełnionej ankiety dziennej lub tygodniowej albo datą pobrania ostatniego wymazu, do 12 tygodni.

4.d Brakujące dane współzmiennej dla drugorzędnych wyników Podejścia analityczne dla drugorzędnych wyników napotkają przypadki brakujących danych, albo w przypadku braku odpowiednich informacji w formularzach samoopisowych. Obszary, w których te problemy mogą wymagać specjalnego postępowania, to 1) brakujące daty pobrania wymazów, 2) brakujące wyniki wymazów oraz 3) niepełne zgłaszanie zdarzeń objawowych.

Brakujące daty pobrania wymazów są istotne dla dopasowania wyników wymazów do zgłoszeń zdarzeń objawowych. W przypadku braku tych danych (często w przypadku wymazów pobranych za pomocą zestawów do zabrania do domu, w przypadku których uczestnicy samodzielnie pobrali próbki z nosogardzieli), badacze będą próbować dopasować wyniki wymazów do zgłaszanych zdarzeń objawowych, używając numeru wymazu lub procesu eliminacji (tj. zgłoszono tylko jedno zdarzenie i dostarczono tylko 1 wymaz wykazujący objawy).

Brakujące wyniki wymazu mogą wynikać ze względów praktycznych (wyczerpanie płytek do PCR), nieprzestrzegania zaleceń przez uczestnika lub błędów w obsłudze. Tych wyników naprawdę brakuje, nie można ich odzyskać i dlatego należy je odrzucić. Istnieje również kilka przypadków (<30 z >11 000 lub <0,27%), w których wyników nie można wiarygodnie dopasować do właściwej osoby z powodu błędów w transkrypcji kodu kreskowego. Zostaną one odrzucone, jeśli pojawią się jakiekolwiek wątpliwości co do prawidłowego przypisania kodu kreskowego. Ponieważ błędy te nie pojawiały się w sposób systematyczny i obejmują bardzo małą część wszystkich dostępnych i wiarygodnych próbek wymazów, decyzja ta nie powinna mieć wpływu na wynik analizy.

Istnieje również kilka przypadków, w których uczestnicy dostarczyli wymaz objawowy, ale nie wypełnili formularza zdarzenia objawowego. Ponieważ uczestnik nie dostarczył żadnych szczegółów towarzyszących próbce biologicznej, badacze nie uwzględnią tych danych w analizie zdarzeń ILI (które wymagają określonych raportów dotyczących objawów). Jednak dodatnie dane z wymazu z objawami bez danych dotyczących konkretnych objawów zostaną uwzględnione w ARI i LCRI.