Andningsskyddets effektivitet kliniska prövning (ResPECT)

Förebyggande strategier är nyckeln för att begränsa överföringen av luftvägsvirus som influensa. Bland icke-farmakologiska interventioner finns det ett intensivt intresse för användningen av ansiktsskyddsutrustning (FPE) - medicinska masker (MM) eller N95 respiratorer (N95) - som en nyckelkomponent i personlig skyddsutrustning (PPE) när man möter andningssjukdomar, inklusive influensa. Deras relativa skyddseffekt är dock okänd, särskilt i öppenvården (OPD). För att planera för framtida epidemier och på bästa sätt hantera begränsade förråd av FPE behövs bevis för att vägleda planeringsaktiviteter och beslutsfattare. Detta projekt syftar till att svara på en nyckelfråga: Hur skyddar N95:er sjukvårdspersonal (HCW) i OPD mot influensa, influensaliknande sjukdom (ILI), akut respiratorisk sjukdom (ARI) och andra orsaker till luftvägssjukdomar inklusive luftvägsvirussjukdom (RV). ), jämfört med MMs? Studieresultaten är att:

• fastställa den mest effektiva FPE-utrustningen att använda för att förhindra sjukdomsöverföring i OPD under ett influensautbrott, epidemi eller pandemi.
• förekomsten av organismspecifika frekvenser av ARI i OPD under RV-säsongen.
• förekomsten av organismspecifika luftvägsvirusinfektioner i OPD.

Kliniker (eller deras funktionella partitioner) kommer att randomiseras till antingen N95- eller MM-armen med hjälp av ett stratifierat randomiseringsschema för att säkerställa jämförbarhet mellan de två armarna. Alla deltagare, oavsett studiearm, kommer att tillpassningstestas för en N95. Studien kommer att kräva en 16-18 veckors period som kommer att inledas när virusövervakningsdata indikerar att influensasäsongen har börjat. Deltagarna kommer att rekryteras genom informationsmöten med klinikpersonal. Deltagarna kommer att ta blodprov före vecka 1 och efter slutet av den aktiva delen av studien för att bedöma serokonversion under studieperioden för att fånga incidensen av icke-symptomatisk influensa. Alla deltagare kommer att fylla i en förstudieundersökning och inlägg om kunskap, attityder och övertygelser om influensa, influensavaccinationer och lämplig personlig skyddsutrustning.

Under den första veckan kommer deltagarna att fylla i ett formulär med grundläggande demografisk information och arbetsplatsinformation. Deltagarna kommer att uppmanas att 1. bära deltagarens lämpliga skyddsutrustning när de är i nära kontakt med patienter med misstänkt eller bekräftad influensa eller RV under de kommande 12-16 veckorna; 2. fyll i ett dagligt formulär för bedömning av exponering för ILI- och FPE-användning, och veckoformulär för bedömning av husbilssymtom och läkemedelsanvändning. Utredarna kommer att samla in näs- och svalgprover två gånger under studien för alla deltagare, och när deltagarna rapporterar att de har en ILI eller ARI. Studiepersonalen kommer att göra oanmälda besök på klinikerna för att observera FPE och handhygien.

Deltagarna kommer att få kompensation för deltagande (enligt nedan). För att inkluderas har den kliniska platsledningen gått med på att ha en eller fler deltagare i studien. För att inkluderas: (1) uppfyller definitionen av "sjukvårdspersonal" (2) kan läsa och underteckna informerat samtycke (3) samtycker till alla krav i protokollet, inklusive passningstestning och dagboksföring (4) ) är 18 år eller äldre (6) klarar lämplighetstestet för en av studien som tillhandahålls N95 och samtycker till att använda den modellen under hela 16-veckorsperioden av studien. Försökspersoner är exkluderade om: (1) försöksperson som självidentifierats ha allvarlig hjärt-, lung-, neurologisk eller annan systemisk sjukdom som en eller flera utredare tror skulle kunna utesluta säkert deltagande (2) är kända för att inte tolerera att bära FPE under någon period (3) ansiktshår, eller andra problem som ansiktsutsmyckningar, utesluter respiratorn Occupational Safety and Health Administration (OSHA)-kompatibla passningstestning eller korrekt maskpassning under studieperioden (4) försökspersoner uppmanas av Occupational Health (eller annan kvalificerad läkare) att inte bär samma eller liknande andningsskydd eller medicinska maskmodeller som används i denna studie (5) enligt utredarens åsikt, kanske inte rimligen kan delta i rättegången av någon anledning (6) Självidentifierad som i, eller kommer att vara i tredje trimestern av graviditeten, under studieperioden.

Deltagare kommer att få kompensation för deltagande. På grund av utrymmesbegränsningar presenteras inte detaljer här utan är tillgängliga från de övergripande studiens PI:s.

Under studieperioden kommer studiepersonal att göra oanmälda besök på klinikerna för att mäta handhygien och FPE-efterlevnad. Informationen som samlas in kommer inte att delas med handledare eller administration på klinikerna.

Andningsskydd Effektivitet klinisk prövning (ResPECT) Analysplan

1. Analys tidslinje och procedurer

   En i förväg specificerad analysplan för det primära manuskriptet av ResPECT godkändes ursprungligen av alla studieansvariga och ledande utredare på studieplatsen i april 2016 och uppdaterades i maj 2017 för att återspegla tillägget av Laboratory Deected Respiratory Infection (LDRI)-resultatet till analysen . Vid tidpunkten för denna revision (a) är all datainsamling klar, (b) alla laboratorieprover har testats för de primära och sekundära resultaten, och (c) databasen som innehåller alla ResPECT-data innehöll ingen information om vilka kliniker tilldelades vilken del av studien. När analysplanen har uppdaterats och ändringar har skickats till webbplatsens IRB:er kommer datakoordineringscentret att släppa etiketter som identifierar separata delar av studien till ResPECT-statistiker som kommer att använda dessa koder för att implementera analysen som beskrivs i detta dokument.

2. Allmän översikt över analysramverket

ResPECT-studien var en klusterrandomiserad studie som använde begränsad randomisering (dvs. matchning) för att säkerställa balans över armarna. Analysen som beskrivs i detta dokument är en omatchad analys, det vill säga analysen redogör inte explicit för matchningen. Detta har beskrivits som ett lämpligt tillvägagångssätt för att analysera data som härrör från en matchad design.

Den slutliga analysen av ResPECT-resultatdata kommer att bestå av intention-to-treat (ITT) och per-protokollanalyser (PP) för vart och ett av de fem studieresultaten som definieras nedan. För varje analys kommer utredarna att passa och rapportera resultat från både justerade och ojusterade modeller. Ojusterade modeller kommer att analyseras på klusternivå och kommer endast att inkludera en uppskattning av huvudeffekten för masken och slumpmässiga effekter på klusternivå för att ta hänsyn till upprepade mätningar av relaterade kluster över flera årstider. Justerade modeller kommer att analyseras på individnivå och kommer att inkludera samvariater på individnivå och slumpmässiga effekter för att ta hänsyn till upprepade mått på samma individ över säsonger.

2.a Intention-to-treat-analys ITT-analysen kommer att inkludera alla ResPECT-deltagare som randomiserades, dvs. de som tilldelats en mask baserat på deltagarens kliniktillhörighet. Deltagarens data kommer att inkluderas enligt deltagarens behandlingsuppdrag, oavsett deltagarens efterlevnad av protokoll, efterföljande tillbakadragande, underlåtenhet att tillhandahålla begärd data/prover eller förlust till uppföljning. Denna analys är avsedd att fånga ett mer realistiskt resultat av intervention genom att erkänna att bristande efterlevnad och protokollavvikelser är en oundviklig del av klinisk praxis.

I denna studie kommer alla personer som var berättigade enligt baslinjeundersökningen att inkluderas i ITT-analysen. Resultaten för många deltagare kommer att saknas, särskilt de som drog sig ur under studiens gång. Denna saknad kan tänkas vara (a) relaterad till utfall/sjukdomsstatus om individer var mer benägna att lämna studien på grund av att individerna blev sjuka, eller (b) relaterad till den tilldelade interventionen om de som tilldelats en mask framför en annan var mer benägna att dra sig tillbaka från studiedeltagande. Utredarna kommer att bedöma möjliga samband mellan självrapporterade orsaker till tillbakadragande och uppmätta variabler. Metoder för att tillskriva saknade data behandlas nedan.

2.b Analys per protokoll Varje deltagare som genomfört minst åtta veckors studiedeltagande kommer att inkluderas i analysen per protokoll. Den här strategin kommer att inkludera några deltagare som bara tagit ett blodprov eller som saknar tillförlitliga serologiska data på grund av tidpunkten för eller bristen på information om vaccination (se Deltagarflöde för analysmetoder för ResPECT-studier som visar ITT- och per protokoll-kohorter och beslutsalgoritm för serologisk influensa utfallsbedömning nedan). Dessa inklusions-/exkluderingskriterier beslutades av studiens PI:er.

Orsakerna till att deltagarnas blodprov saknas inkluderar förlust för uppföljning med eller utan formell tillbakadragande/deaktivering, provförlust på grund av hanterings-/märkningsfel eller otillräcklig provvolym. Eftersom den serologiska definitionen av influensaserokonversion är en 4-faldig ökning av titern, kan oparad serologi inte tilldelas en influensaserokonversionsstatus och måste tillräknas. Saknade serologiska data kommer inte att utesluta patienten från polymeraskedjereaktion (PCR)-laboratoriebedömning. Om en individ saknar en andra blodtagning men hade laboratoriebekräftad influensa genom PCR, kommer denna individ att anses ha haft ett laboratoriebekräftat influensautfall. Detta kan skapa icke-slumpmässig missing, men det beslutades av PI:er att eftersom detta inte skulle påverka många studiedeltagare var risken för partiskhet i den övergripande studien mycket låg.

2.c Hantering av saknade data via imputationsmetoder Det kommer att finnas betydande saknade data i utfallet (labbbekräftad influensa) och andra kovariater. Den saknade data kommer att imputeras med hjälp av standardtekniker för multipla imputering, vilket skapar imputerade datauppsättningar utan saknade värden för varje analys. Var och en av dessa datauppsättningar kommer att analyseras med hjälp av regressionsmodellerna som beskrivs nedan. Resultaten från alla analyser kommer att slås samman med hjälp av standardtekniker för multipla imputering för att kombinera uppskattningar över imputerade datamängder.

2. d Process för att fastställa deltagares medlemskap i ITT och per protokollkohorter. Deltagare undertecknade informerat samtycke. De som inte uppfyllde inklusionskriterierna eller inte fullföljde screeningen exkluderades. De som uppfyllde inklusionskriterierna tilldelades slumpmässigt en maskgrupp och formulerade ITT-kohorten. Kohorten 'per protokoll' kommer inte att inkludera de som drog sig ur innan de deltog (dvs de som inte fyller i några dagliga eller veckovisa undersökningar), eller som avbröt interventionen (dra sig ur med mindre än 8 veckors deltagande). Kohorten 'per protokoll' kommer att inkludera de som genomfört minst 8 veckors studier. Utredarna definierar, för varje deltagare, den tid som deltagarna deltog som skillnaden mellan klinikens aktiveringsdatum och det senaste av antingen den automatiskt genererade tidsstämpeln för den senast genomförda dagliga eller veckovisa undersökningen eller insamlingsdatumet för den senaste provtagningen , med högst 12 veckor. De som deltagit i minst 8 veckor (56 dagar) enligt denna beräkning kommer att inkluderas i kohorten 'per protokoll'. För analyser som använder persontid kommer utredarna att använda det senaste av följande; det senaste undersökningsdatumet eller insamlingsdatumet från en pinnensamling.

Beslutsalgoritm för bedömning av serologisk influensa:

Denna beslutsalgoritm dokumenterar processen för vilken ResPECT-deltagare kommer att bestämmas ha haft laboratoriebekräftad influensa endast baserat på serologiska tester. De möjliga utfallen är: laboratoriebekräftad influensa bekräftad av serologi (LCI-S) och ingen laboratoriebekräftad influensahändelse bekräftad av serologi (ingen LCI-S). I vissa fall kommer utfall (antingen LCI-S eller ingen LCI-S) att tillräknas. Algoritmen för att klassificera och/eller tillskriva dessa resultat är följande:

Steg 1: Fastställ studiens slutförande Bestäm om deltagarna har slutfört studien (och därmed i "per protokoll"-kohorten) eller om deltagarna inte har och därmed är i ITT-kohorten

Steg 2: Bestäm serologiskt influensaresultat för dem i "per protokoll"-kohorten 2a. För de individer i "per protokoll"-kohorten som har två serologiska prover, insamlade i början och slutet av säsongen enligt protokoll, och som upplever en fyrfaldig ökning av influensahemagglutinationsinhiberande antikroppstiter (HAI) till exakt 0 stammar , klassificera det serologiska influensaresultatet som inget LCI-S.

2b. För de individer i "per protokoll"-kohorten som har två serologiska prover, samlade i början och slutet av säsongen enligt protokoll, och som upplever en fyrfaldig ökning av influensa-HAI-antikroppstiter till en eller flera stammar, klassificera serologisk influensa utfall som LCI-S.

2c. För de individer i "per protokoll"-kohorten som inte har två serologiska prover, insamlade i början och slutet av säsongen enligt protokollet eller som saknar vaccinationsinformation eller som vaccinerats under studien, tillskrivs det serologiska influensaresultatet som LCI -S. Saknade LCI-S-status kommer att imputeras med standardtekniker för multipla imputering, vilket skapar flera imputerade datauppsättningar utan saknade värden för varje analys.

Steg 3: Imputera LCI-S-resultatet för ITT-kohorten Vissa medlemmar av ITT-kohorten slutförde inte alla veckor av studien och kan sakna ett serologiskt resultat av samma skäl som nämnts ovan. För dessa individer måste det serologiska influensaresultatet tillräknas. Saknade LCI-S-status kommer att imputeras med standardtekniker för multipla imputering, vilket skapar flera imputerade datauppsättningar utan saknade värden för varje analys.

2.d Val av modell och variabel

Dessa data är från en klusterrandomiserad klinisk prövning. Utredarna räknar med att den begränsade randomiseringen kommer att säkerställa balans mellan viktiga kovariater. Klinikerna parmatchades av följande egenskaper:

Studieplats Klinikstorlek Kliniktyp (ED/brådskande vård, primärvård, öppenvård, förbättrad) Förbättrad PPE (oavsett om HCWs bar förstärkt PPE under patientingrepp, t.ex. på tand- och dialyskliniker) Patientpopulation (pediatrisk, vuxen eller blandad)

Eftersom dessa variabler matchades, kommer utredarna inte att justera för någon av dem i de multivariabla regressionsmodellerna. Emellertid kommer slumpmässiga intercepts på klusternivå såväl som ytterligare kovariater på deltagarnivå att läggas till modellen för att justera för eventuell kvarvarande förvirring som inte kontrolleras av den klusterrandomiserade designen. Dessa kovariater kommer att vara variabler på individuell nivå inklusive:

Ålder, kön, ras (vit, svart eller afroamerikan, asiatisk, infödd Hawaiian eller Stillahavsöbor, indian eller Alaskan infödd) och etnicitet (spansktalande eller latino) Antal hushållsmedlemmar under 5 (detta har noterats som en stark riskfaktor för influensa), Kategorisk yrkesrisknivå (låg, medel eller hög), binär säsongsspecifik influensavaccinationsstatus (var eller var inte vaccinerad), Andel dagliga undersökningar där en individ rapporterade exponering för någon med luftvägssymtom och Individuell- nivå (självrapporterade) mått på mask och handhygien.

Utredarna kommer att försöka inkludera alla ovan listade variabler i analysen. Inget variabelval kommer att utföras för att optimera modellens goda passform. Inga felfrekvensjusteringar av typ I kommer att göras. Variabler utelämnas endast om variabeln bidrar till instabilitet vid modelluppskattning: t.ex. kollinearitet (identifierad av variansinflationsfaktorer) eller otillräcklig data för att tillskriva kovariatstatus. I modelldesignstadiet identifierade utredarna en fullständig uppsättning kovariater som skulle uppfylla rekommendationen om urvalsstorleken att utredarna inte har mer än m/15 parametrar i modellen, där m = min(n1, n2) och n1 och n2 är siffrorna i var och en av svarsvariabelkategorierna. Baserat på preliminära uppskattningar av det totala antalet förväntade influensautfall, siktade utredarna på att hålla antalet uppskattade parametrar under 25.

Följande variabler beaktades men inkluderades inte i analysen för den slutliga modellen. Motivering ges.

Uppföljningsvariabler som kontakt med hushållsmedlemmar med influensa: bullriga, saknar influensabekräftelse och alltför beroende av självrapporterande fördomar.

Kumulativ studiebaserad vaccinationsstatus (dvs. någonsin vaccinerad, aldrig vaccinerad): skulle vara kolinjär med säsongsvaccinstatus.

Frånvaro från arbetet: inte direkt relaterat till utfallet, valde att istället ta med genomsnittligt antal arbetade timmar.

Dummyvariabler för kliniktyper: även om dessa kodar för viktiga frågor, är de inte huvudsyftet med den centrala studien, utan var egenskaper som matchades på.

Hushållets storlek: för sparsamhet kommer utredarna att inkludera antalet hushållsmedlemmar under 5 i stället.

Klinikstorlek: användes vid matchning för randomisering. Komorbida tillstånd: svåra att motivera inklusive vissa och inte andra, av sekundär relevans för huvudresultatet.

Genomsnittligt antal arbetade timmar per vecka definierat varje säsong för varje individ: det fanns ett minsta antal arbetade timmar definierat i inklusionskriterier, så detta intervall kommer inte att vara betydande.

Rökningsstatus: sekundär relevans för huvudresultatet.

2.e Fördefinierade explorativa analyser Utöver de förspecificerade analyserna av primära och sekundära utfall kommer utredarna att köra flera förspecificerade explorativa analyser för att bedöma effekten av vaccintäckning och protokollöverensstämmelse med studieresultaten.

Med hjälp av modellerna som beskrivs i avsnitt 3 och 4 nedan kommer utredarna att överväga att lägga till ytterligare kovariater till modellerna från de primära och sekundära analyserna. Specifikt kommer utredarna att undersöka effekten av kovariater som är specifika för en viss klustersäsong inklusive:

Vaccintäckning bland deltagare i klustret Handhygien compliance rate Mått på hur ofta någon HCW på kliniken bar någon mask, MM eller N95 Andel klinik HCW inskrivna i studien och storleken på kliniken

Dessutom kommer utredarna att bedöma interaktionstermer med hänsyn till följande variabler:

Interaktion av masköverensstämmelse på klusternivå med maskgrupp Interaktion mellan vaccinationsstatus på individnivå och maskgrupp

Slutligen kommer utredarna att undersöka kombinationer av slumpmässiga effekter på klusternivå, säsongsbetonade, individuella nivåer och klustersäsongsbetonade effekter för att fånga olika möjliga korrelationsstrukturer av data. Storleken på varje varianskomponent kommer att diktera om varianskomponenterna ingår i den slutliga modellen.

3. Analysplan för primärt utfall: laboratoriekonfirmerad influensa

3.a Resultatdefinitioner En dikotom variabel kommer att indikera huruvida en deltagare hade en episod av laboratoriebekräftad influensa under en enda influensasäsong. Som specificerats i protokollet kommer individer som har en PCR-bekräftad influensainfektion samlad inom sju dagar efter symtomdebut eller som har en 4-faldig ökning av antikroppstitern att betraktas som ett positivt fall. Som beskrivits ovan kommer utredarna att implementera en per-protokollanalys och en ITT-analys.

3.b Planerad beskrivande analys Den beskrivande analysen kommer att fokusera på aggregerade antal deltagare över de grupper som anges i "respektresultattabeller.xlsx". Tabellerna är följande: 1) demografi, som består av en utdelning över behandlingsgrupper av egenskaper inklusive ålder, ras, kön, yrke, klinikegenskaper, vaccinationsstatus och komorbida tillstånd, 2) Bedömning, där sammanställningar av ResPECT-deltagare är uppdelade indelas i kategorier beroende på deltagarnas berättigande till ITT- och PP-analyserna och influensabedömningsresultatet efter år, 3) Resultat från nasofaryngeala pinnprover, där deltagarna delas upp efter år och masktyp över de möjliga influensa- och icke-influensavirus som testades under studien, och 4) Sammanfattande resultat av laboratoriebekräftad influensa, laboratoriebekräftad icke-influensa, ARI, LCRI, LDRI och ILI endast över interventionsarmarna.

3.c Planerad primäranalys Utredarna kommer att använda en logistisk regressionsmodell på individuell nivå för att uppskatta skillnaden i influensainfektion mellan N95- och medicinska maskgrupper. Låt Y_ijs vara en indikator på om försöksperson i i kluster j utvecklade laboratoriebekräftad influensa under säsong s, och MASK_js är en indikator på vilken mask kliniken tilldelades i säsong s (0 om medicinsk mask och 1 om N95). Sedan kommer utredarna att passa en version av denna modell logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i} där alpha_{j} är de slumpmässiga skärningarna på klusternivå, alpha_{i} är de slumpmässiga skärningarna på individuell nivå (båda antas vara normalfördelad), och X_{k} hänvisar till de individuella kovariaterna som anges i avsnitt 2.d. Ojusterade analyser kommer att ta bort kovariater på individuell nivå och slumpmässiga avlyssningar, men kommer att behålla de slumpmässiga effekterna på klusternivå.

För varje monterad modell, den uppskattade oddskvoten som jämför oddsen för infektion för de hälsovårdare som bär N95s jämfört med de hälsovårdare som bär medicinska masker (dvs. exp(Beta_{1}) kommer att rapporteras med ett 95 % konfidensintervall (CI).

ITT och PP kommer att använda samma modellekvation (visas ovan) men kommer att använda olika delmängder av deltagare från hela kohorten enligt beskrivningen ovan.

3.d Planerad känslighetsanalys För att ta hänsyn till den oundvikliga ytterligare osäkerheten angående den saknade data från det primära resultatet, kommer utredarna att genomföra en känslighetsanalys som slumpmässigt tilldelar binära utfall till deltagare som inte slutförde studien. Specifikt kommer utredarna att skapa ett tvådimensionellt rutnät där utredarna varierar antalet influensaattacker hos deltagare som hoppade av studien för både den medicinska masken (MM) och N95-armen, separat. Utredarna kommer att fastställa attackfrekvensen för MM-bortfall mellan hälften och två gånger den observerade MM-attackfrekvensen, baserat på fullständiga data. Utredarna kommer att fixa attackfrekvensen för N95-bortfall mellan hälften och två gånger den observerade N95-attackfrekvensen, baserat på fullständiga data. Genom att variera dessa två parametrar över rutnätet, och för varje kombination, beräkna den justerade oddskvoten (genomsnittligt över n=50 tillräknade datauppsättningar för varje punkt på rutnätet), kommer utredarna att observera resultatens känslighet för värden på den saknade data .

Dessutom kommer utredarna att jämföra rapporteringsfrekvensen för symtomatiska händelser i de två studiearmarna. Om utredarna upptäcker en statistiskt signifikant skillnad i symtomatisk rapportering mellan armarna, kommer utredarna att inkludera en kovariatjustering av persontid i varje modell för att ta hänsyn till mängden persontid under observation.

4. Analysplan för sekundära utfall

4.a Definitioner av sekundära utfall: Akut respiratorisk sjukdom (ARI): Detta utfall är förekomsten av ARI som ett kliniskt syndrom. ARI kommer att definieras som förekomsten av tecken eller symtom på luftvägsinfektion, enligt tabell 2 i det publicerade protokollet med eller utan laboratoriebekräftelse.

Influensaliknande sjukdom (ILI): Detta resultat är förekomsten av ILI som ett kliniskt syndrom. ILI kommer att definieras som en temperatur på 37,8 °C eller högre plus hosta och/eller halsont, med eller utan laboratoriebekräftelse.

Laboratoriebekräftad luftvägssjukdom (LCRI): Detta utfall definieras som en laboratoriebekräftad andningssjukdom från någon av patogenerna som anges i Tabell 4 i protokollet. Laboratoriebekräftad luftvägssjukdom är ARI kombinerad med laboratoriebekräftelse genom omvänd transkription-polymeraskedjereaktion (RT-PCR) av infektion med någon av patogenerna som anges i tabell 4 i en pinnprov från övre luftvägarna efter att symtom rapporterats och inom sju dagar efter det ursprungliga. symtomatisk rapport (PP-definition av LCRI och bekräftad april 2016). Händelser med flera upptäckta virus räknas som en enda händelse av LCRI. Om en pinne som testade positivt men inte var associerad med en symtomatisk händelse (dvs. inte samlades in mellan symptomdebut och sju dagar efter symptomdebut) räknas inte händelsen som en LCRI-händelse. Om en individ serokonverterar till influensa, hade symtom någon gång under studien och inte redan har en PCR-bekräftad patogenhändelse, kommer utredarna att tilldela dem en enda LCRI-händelse.

Laboratorieupptäckt luftvägsinfektion (LDRI): För en deltagare med eller utan symtom definieras en laboratorieupptäckt infektion som: 1) upptäckt av en luftvägspatogen genom PCR eller andra laboratoriemetoder eller 2) serologiska bevis på infektion (t.ex. serokonversion) ) med en respiratorisk patogen under studiens övervakningsperiod(er). I ett fall där två eller flera patogener identifieras i samma prov, kommer varje patogen att anses representera en separat infektion (t.ex. 2 patogener som 2 händelser, 3 patogener som 3 händelser) för den studiedeltagaren för den tidpunkten. Sekventiell upptäckt av samma patogener med PCR eller annan laboratoriemetod i pinnprover som samlats in med minst 21 dagars mellanrum kommer att betraktas som separata infektioner.

För alla dessa effektmått kan en individ uppleva något eller alla resultat mer än en gång under loppet av den 12 veckor långa studien. Inom samma studieidentifiering (ID) måste deltagarna rapportera att de varit symtomfria i minst sju dagar före början av den andra händelsen, med undantag för LDRI som har de längre 21-dagars fönsterseparerande händelserna. Liksom i avsnittet om primära effektmått kommer den sekundära resultatanalysen också att omfatta en per-protokoll och en ITT-analys. En allmän beskrivning av dessa tillvägagångssätt ges ovan, med specifika modifikationer som diskuteras nedan.

4.b Planerat sekundärt utfall ITT-analys Liksom i det primära utfallet ITT kommer denna analys att inkludera alla randomiserade ResPECT-deltagare oavsett utträdesstatus, deltagande eller efterlevnad av protokoll. Sekundära resultat kommer att karakteriseras med en infektionsfrekvens per vecka så att alla deltagare kan inkluderas. Utredarna kommer att använda en kovariatjusterad log-linjär Poisson-regressionsanalys på individnivå med persontid som en offsetterm samt slumpmässiga intercepts på klusternivå och individnivå. För ITT-analysen kommer mängden persontid att fastställas till 12 veckor för varje deltagare, oavsett hur lång tid deltagaren deltog i studien. Utredarna kommer att inkludera samma kovariater som beskrivs i avsnittet om primära resultatanalyser ovan i Poisson-regressionsmodellen för ITT- och per-protokollanalyser. Ojusterade modeller kommer endast att inkludera slumpmässiga avlyssningar på klusternivå.

För varje monterad modell kommer det uppskattade incidensförhållandet mellan N95 och medicinsk maskarm att uppskattas och rapporteras, med 95 % CI.

4.c Analys av sekundära resultat per protokoll Analyser per protokoll kommer att använda samma Poisson-regressionsmetoder som beskrivs för ITT-analyser av sekundära utfall. Dessutom kommer analyserna per protokoll att inkludera ResPECT-studiedeltagare som genomförde minst 8 veckor (med början vid tidpunkten för platsaktiveringen) av den 12-veckors långa studien. Alla randomiserade deltagare kommer att inkluderas såvida inte deltagaren drog sig ur, drogs tillbaka administrativt eller avaktiverades innan de deltog i minst 8 veckor.

Beräkningen av personveckor för varje deltagare kommer att gå till enligt följande: för individer som drog sig ur, kommer slutdatumet att bestämmas av det tidigaste datumet för utträde eller avaktivering; i händelse av att dessa datum kommer i konflikt kommer det tidigare datumet att användas. För alla andra deltagare kommer aktiv deltagandetid att beräknas som tiden mellan klinikens aktivering och den senaste av antingen den automatiskt genererade tidsstämpeln för den senast genomförda dagliga eller veckovisa undersökningen eller insamlingsdatumet för den senaste provtagningen, upp till 12 veckor.

4.d Saknade samvariatdata för sekundära utfall Analysmetoderna för sekundära utfall kommer att stöta på fall av saknade data, antingen i eller underlåtenhet att rapportera relevant information på självrapporterade formulär. Områden där dessa problem kan kräva särskild hantering är 1) saknade provtagningsdatum, 2) saknade provtagningsresultat och 3) ofullständig rapportering av symtomatisk händelse.

Saknade datum för insamling av pinnprover är relevanta för att matcha pinnprovsresultaten med symtomatiska händelserapporter. Om dessa data saknas (ofta när det gäller pinnprover som samlats in med hjälp av kit för hemtagning, där deltagarna själv samlade in de nasofaryngeala (NP) proverna), kommer utredarna att försöka matcha pinnprover med symtomatiska rapporteringshändelser med hjälp av pinnprovets nummer eller process av eliminering (dvs endast en händelse rapporterades och endast 1 symtomatisk pinnprovning tillhandahölls).

Saknade provtagningsresultat kan uppstå på grund av praktiska överväganden (att ta slut på PCR-plattor), deltagares bristande efterlevnad eller hanteringsfel. Dessa resultat saknas verkligen, kan inte återställas och måste därför kasseras. Det finns också ett fåtal tillfällen (<30 av >11 000 eller <0,27%) där resultaten inte kan matchas på ett tillförlitligt sätt till rätt individ på grund av fel i streckkodstranskription. Dessa kommer att kasseras om det finns några tvivel om rätt tilldelningsstreckkod. Eftersom dessa fel inte uppstod på ett systematiskt sätt och utgör en mycket liten del av de övergripande tillgängliga och tillförlitliga pinnproverna, bör detta beslut inte påverka analysresultatet.

Det finns också några få fall där deltagarna lämnade en symtomatisk svabb men misslyckades med att fylla i ett formulär för symtomatisk händelse. Eftersom deltagaren inte lämnade några detaljer för att åtfölja det biologiska provet, kommer utredarna inte att inkludera dessa data i analysen av ILI-händelser (som kräver specifika symptomrapporter). Positiva symtomatiska pinnprovsdata som saknar specifika symptomdata kommer dock att inkluderas i ARI och LCRI.