De klinische proef over de effectiviteit van ademhalingsbescherming (ResPECT)

Preventiestrategieën zijn essentieel om de overdracht van respiratoire virussen zoals griep te beperken. Onder de niet-farmacologische interventies is er grote belangstelling voor het gebruik van gezichtsbeschermingsmiddelen (FPE) - medische maskers (MM) of N95-ademhalingstoestellen (N95) - als een belangrijk onderdeel van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) bij aandoeningen van de luchtwegen, waaronder influenza. Hun relatieve beschermende effect is echter onbekend, vooral in de ambulante setting (OPD). Om toekomstige epidemieën te plannen en beperkte voorraden FPE zo goed mogelijk te beheren, is er bewijs nodig als leidraad voor planningsactiviteiten en beleidsmakers. Dit project heeft tot doel een sleutelvraag te beantwoorden: Hoe beschermen N95's gezondheidswerkers (HCW's) in de OPD tegen griep, griepachtige ziekte (ILI), acute ademhalingsziekte (ARI) en andere oorzaken van luchtwegaandoeningen, waaronder respiratoire virale ziekte (RV ), in vergelijking met MM's? De studieresultaten zijn:

• de meest effectieve FPE-apparatuur bepalen om te gebruiken om overdracht van ziekten in de OPD te voorkomen tijdens een griepuitbraak, epidemie of pandemie.
• de incidentie van organisme-specifieke tarieven van ARI in de OPD tijdens het RV-seizoen.
• de incidentie van organisme-specifieke respiratoire virale infecties in de OPD.

Klinieken (of hun functionele partities) zullen worden gerandomiseerd in de N95- of MM-arm met behulp van een gestratificeerd randomisatieschema om vergelijkbaarheid tussen de twee armen te garanderen. Alle deelnemers, ongeacht de onderzoeksarm, worden geschikt getest voor een N95. De studie zal een periode van 16-18 weken vereisen die zal worden gestart wanneer virale surveillancegegevens aangeven dat het griepseizoen is begonnen. Deelnemers worden geworven via informatiebijeenkomsten met kliniekpersoneel. Bij de deelnemers wordt vóór week 1 en na het einde van het actieve deel van het onderzoek bloed afgenomen om de seroconversie gedurende de onderzoeksperiode te beoordelen om de incidentie van niet-symptomatische griep vast te leggen. Alle deelnemers vullen een pre-studie-enquête in en posten over kennis, attitudes en overtuigingen met betrekking tot griep, griepvaccinaties en geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen.

Tijdens de eerste week vullen de deelnemers een formulier in met algemene demografische en werkplekinformatie. Deelnemers wordt gevraagd om 1. geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen voor de deelnemer te dragen bij nauw contact met patiënten met vermoedelijke of bevestigde griep of RV gedurende de volgende 12-16 weken; 2. vul een dagformulier in om de blootstelling aan ILI- en FPE-gebruik te beoordelen, en wekelijkse formulieren om RV-symptomen en medicatiegebruik te beoordelen. De onderzoekers zullen twee keer tijdens het onderzoek neus- en keeluitstrijkjes (farynxuitstrijkjes) afnemen voor alle deelnemers, en wanneer deelnemers melden dat ze een ILI of ARI hebben. Studiepersoneel zal onaangekondigde bezoeken aan de klinieken brengen om de nalevingspercentages van FPE en handhygiëne te observeren.

Deelnemers krijgen een vergoeding voor deelname (zoals hieronder beschreven). Om te worden opgenomen, heeft de leiding van de klinische locatie ermee ingestemd om een ​​of meer deelnemers aan de studie te hebben. Om de proefpersoon(en) op te nemen: (1) voldoet aan de definitie van "gezondheidszorgpersoneel" (2) kan geïnformeerde toestemming lezen en ondertekenen (3) stemt in met alle vereisten van het protocol, inclusief fittesten en dagboek bijhouden (4 ) 18 jaar of ouder is (6) slaagt voor geschiktheidstesten voor een van de aangeleverde onderzoeken N95 en stemt ermee in dat model gedurende de volledige periode van 16 weken van het onderzoek te gebruiken. Proefpersonen worden uitgesloten als: (1) proefpersonen die zelf hebben vastgesteld dat ze een ernstige hart-, long-, neurologische of andere systemische ziekte hebben waarvan een of meer onderzoekers denken dat ze veilige deelname kunnen uitsluiten (2) waarvan bekend is dat ze het dragen van FPE gedurende een bepaalde periode niet tolereren (3) gezichtsbeharing of andere problemen zoals gezichtsversieringen, beletten ademhalingsapparatuur volgens OSHA-conforme pasvormtest of juiste pasvorm van het masker tijdens de onderzoeksperiode (4) proefpersonen wordt door de arbeidsgeneeskunde (of een andere gekwalificeerde arts) dezelfde of vergelijkbare modellen ademhalingsmasker of medische maskers dragen die in dit onderzoek zijn gebruikt (5) naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om redelijkerwijs deel te nemen aan het onderzoek om welke reden dan ook (6) Zelf geïdentificeerd als in, of zal in het derde trimester van de zwangerschap, tijdens de studieperiode.

Deelnemers krijgen een vergoeding voor deelname. Vanwege ruimtebeperkingen worden hier geen details gepresenteerd, maar zijn beschikbaar via de algemene studie-PI's.

Tijdens de onderzoeksperiode zal het onderzoekspersoneel onaangekondigde bezoeken brengen aan de klinieken om handhygiëne en FPE-naleving te meten. De verzamelde informatie wordt niet gedeeld met de supervisors of administratie van de klinieken.

Analyseplan voor effectiviteit van ademhalingsbescherming (ResPECT).

1. Analyse tijdlijn en procedures

   Een vooraf gespecificeerd analyseplan voor het primaire manuscript van ResPECT werd in eerste instantie goedgekeurd door alle hoofdonderzoekers en hoofdonderzoekers van de onderzoekslocatie in april 2016 en bijgewerkt in mei 2017 om de toevoeging van de Laboratorium Detected Respiratory Infection (LDRI) uitkomst aan de analyse weer te geven . Op het moment van deze revisie (a) is alle gegevensverzameling voltooid, (b) zijn alle monsters van laboratoriummonsters getest op de primaire en secundaire uitkomsten, en (c) bevatte de database met alle ResPECT-gegevens geen informatie over welke klinieken werden toegewezen aan welke tak van het onderzoek. Zodra het analyseplan is bijgewerkt en de wijzigingen zijn ingediend bij de IRB's van de locatie, zal het gegevenscoördinatiecentrum labels vrijgeven die de afzonderlijke takken van het onderzoek identificeren aan de ResPECT-statistici die deze codes zullen gebruiken om de analyse te implementeren zoals beschreven in dit document.

2. Algemene schets van het analysekader

De ResPECT-studie was een clustergerandomiseerde studie die beperkte randomisatie gebruikte (d.w.z. matching) om het evenwicht tussen de armen te waarborgen. De in dit document beschreven analyse is een ongeëvenaarde analyse, d.w.z. de analyse houdt geen expliciet rekening met de matching. Dit is beschreven als een geschikte benadering voor het analyseren van gegevens die voortkomen uit een afgestemd ontwerp.

De uiteindelijke analyse van de resultaten van ResPECT zal bestaan ​​uit intention-to-treat (ITT) en per-protocol analyses (PP) voor elk van de vijf hieronder gedefinieerde onderzoeksresultaten. Voor elke analyse passen de onderzoekers de resultaten van zowel aangepaste als niet-aangepaste modellen aan en rapporteren ze. Niet-gecorrigeerde modellen worden geanalyseerd op clusterniveau en bevatten alleen een schatting van het hoofdeffect voor het masker en de willekeurige effecten op clusterniveau om rekening te houden met herhaalde metingen van gerelateerde clusters over meerdere seizoenen. Aangepaste modellen zullen op individueel niveau worden geanalyseerd en zullen covariaten op individueel niveau en willekeurige effecten bevatten om rekening te houden met herhaalde metingen van hetzelfde individu gedurende de seizoenen.

2.a Intention-to-treat-analyse De ITT-analyse omvat alle ResPECT-deelnemers die gerandomiseerd zijn, d.w.z. degenen die een masker toegewezen krijgen op basis van de kliniek van de deelnemer. De gegevens van de deelnemer worden opgenomen in overeenstemming met de behandelingsopdracht van de deelnemer, ongeacht of de deelnemer zich aan het protocol houdt, de daaropvolgende terugtrekking, het niet verstrekken van de gevraagde gegevens/monsters of verlies voor follow-up. Deze analyse is bedoeld om een ​​realistischer resultaat van interventie vast te leggen door te erkennen dat niet-naleving en protocolafwijkingen een onvermijdelijk onderdeel zijn van de klinische praktijk.

In deze studie zal elke persoon die volgens de baseline-enquête in aanmerking kwam, worden opgenomen in de ITT-analyse. De resultaten zullen voor veel deelnemers ontbreken, vooral degenen die zich in de loop van het onderzoek terugtrokken. Dit ontbreken zou mogelijk (a) verband kunnen houden met de uitkomst/ziektestatus als individuen meer kans hadden om te stoppen met het onderzoek omdat de individuen ziek werden, of (b) verband hielden met de toegewezen interventie als degenen die het ene masker boven het andere hadden gekregen, zich eerder terugtrokken van studieparticipatie. De onderzoekers beoordelen mogelijke relaties tussen zelfgerapporteerde redenen voor terugtrekking en gemeten variabelen. Benaderingen voor het toerekenen van ontbrekende gegevens worden hieronder besproken.

2.b Analyse per protocol Elke deelnemer die ten minste acht weken studiedeelname heeft voltooid, wordt opgenomen in de analyse per protocol. Deze strategie omvat enkele deelnemers die slechts één bloedafname hebben gehad of die betrouwbare serologische gegevens missen vanwege timing van of gebrek aan informatie over vaccinatie (zie Deelnemersstroom voor ResPECT-studieanalysebenaderingen die ITT en per protocol cohorten en beslissingsalgoritme voor serologische griep tonen resultaatbeoordeling hieronder). Deze inclusie-/exclusiecriteria werden bepaald door de studie-PI's.

De redenen voor het missen van bloedmonsters van deelnemers zijn verlies voor follow-up met of zonder formele terugtrekking/deactivering, monsterverlies als gevolg van een hanterings-/etiketteringsfout of onvoldoende monstervolume. Aangezien de serologische definitie van influenza-seroconversie een 4-voudige verhoging van de titer is, kan aan ongepaarde serologie geen influenza-seroconversiestatus worden toegekend en moet deze worden toegerekend. Ontbrekende serologische gegevens zullen de patiënt niet uitsluiten van de polymerasekettingreactie (PCR)-laboratoriumbeoordeling. Dus als een persoon een tweede bloedafname mist maar lab-bevestigde griep door PCR had, dan zal deze persoon beschouwd worden als een lab-bevestigde griepuitkomst. Dit kan leiden tot niet-willekeurige ontbrekende gegevens, maar PI's besloten dat, aangezien dit geen invloed zou hebben op veel studiedeelnemers, het risico op vertekening van de algehele studie erg laag was.

2.c Behandeling van ontbrekende gegevens via imputatiemethoden Er zullen substantiële ontbrekende gegevens zijn in de uitkomst (door laboratorium bevestigde griep) en andere covariabelen. De ontbrekende gegevens worden geïmputeerd met behulp van standaard meervoudige imputatietechnieken, waarbij geïmputeerde datasets worden gecreëerd zonder ontbrekende waarden voor elke analyse. Elk van deze datasets zal worden geanalyseerd met behulp van de hieronder beschreven regressiemodellen. De resultaten van alle analyses zullen worden samengevoegd met behulp van standaard meervoudige imputatietechnieken voor het combineren van schattingen over geïmputeerde datasets.

2. d Proces voor het bepalen van het lidmaatschap van deelnemers aan ITT en per protocolcohort Deelnemers ondertekenden geïnformeerde toestemming. Degenen die niet aan de inclusiecriteria voldeden of de screening niet voltooiden, werden uitgesloten. Degenen die aan de inclusiecriteria voldeden, werden willekeurig toegewezen aan een maskergroep en formuleerden het ITT-cohort. Het cohort 'per protocol' omvat niet degenen die zich terugtrokken voordat ze deelnamen (d.w.z. degenen die geen dagelijkse of wekelijkse enquêtes invullen), of die de interventie stopzetten (zich terugtrekken met minder dan 8 weken deelname). Het cohort 'per protocol' omvat degenen die ten minste 8 weken studie hebben voltooid. De onderzoekers definiëren voor elke deelnemer de hoeveelheid tijd die deelnemers hebben deelgenomen als het verschil tussen de activeringsdatum van de kliniek en de laatste van ofwel de automatisch gegenereerde tijdstempel van de laatst voltooide dagelijkse of wekelijkse enquête of de verzameldatum van het laatste uitstrijkje , met een maximum van 12 weken. Degenen die volgens deze berekening minimaal 8 weken (56 dagen) hebben deelgenomen, worden opgenomen in het cohort 'per protocol'. Voor analyses waarbij gebruik wordt gemaakt van persoonstijd, gebruiken de onderzoekers de laatste van de volgende gegevens; de datum waarop het laatste onderzoek is voltooid of de datum waarop een uitstrijkje is afgenomen.

Beslissingsalgoritme voor beoordeling van de uitkomst van serologische influenza:

Dit beslissingsalgoritme documenteert het proces waarvan wordt vastgesteld dat ResPECT-deelnemers door laboratoriumonderzoek bevestigde griep hebben gehad, uitsluitend op basis van serologische tests. De mogelijke uitkomsten zijn: laboratorium bevestigde griep bevestigd door serologie (LCI-S) en geen laboratorium bevestigde griep gebeurtenis bevestigd door serologie (geen LCI-S). In sommige gevallen worden uitkomsten (ofwel LCI-S of geen LCI-S) geïmputeerd. Het algoritme om deze uitkomsten te classificeren en/of toe te rekenen is als volgt:

Stap 1: Bepaal studievoltooiing Bepaal of deelnemers de studie hebben voltooid (en dus in het 'per protocol'-cohort) of dat deelnemers dat niet hebben gedaan en dus in het ITT-cohort zitten

Stap 2: Bepaal de uitkomst van de serologische griep voor degenen in cohort 2a 'per protocol'. Voor die personen in het 'per protocol'-cohort die twee serologische monsters hebben, verzameld aan het begin en het einde van het seizoen volgens het protocol, en die een viervoudige stijging van de titer van influenza-hemagglutinatie-inhibitie-antilichamen (HAI) ervaren tot precies 0 stammen , classificeer de uitkomst van serologische influenza als geen LCI-S.

2b. Voor die personen in het 'per protocol'-cohort die twee serologische monsters hebben, verzameld aan het begin en einde van het seizoen volgens het protocol, en die een viervoudige stijging van de HAI-antilichaamtiter tegen een of meer stammen ervaren, classificeer de serologische griepuitkomst als LCI-S.

2c. Voor die personen in het 'per protocol'-cohort die geen twee serologische monsters hebben, verzameld aan het begin en het einde van het seizoen volgens het protocol of die vaccinatie-informatie missen of die tijdens het onderzoek zijn gevaccineerd, rekent u de serologische influenza-uitkomst toe als LCI -S. Ontbrekende LCI-S-status wordt geïmputeerd met behulp van standaard meervoudige imputatietechnieken, waarbij meerdere geïmputeerde datasets worden gecreëerd zonder ontbrekende waarden voor elke analyse.

Stap 3: Imputeer de LCI-S-uitkomst voor het ITT-cohort Sommige leden van het ITT-cohort hebben niet alle weken van het onderzoek voltooid en missen mogelijk een serologisch resultaat om dezelfde redenen als hierboven vermeld. Voor deze personen moet de uitkomst van de serologische griep worden toegerekend. Ontbrekende LCI-S-status wordt geïmputeerd met behulp van standaard meervoudige imputatietechnieken, waarbij meerdere geïmputeerde datasets worden gecreëerd zonder ontbrekende waarden voor elke analyse.

2.d Model- en variabeleselectie

Deze gegevens zijn afkomstig van een cluster-gerandomiseerde klinische studie. De onderzoekers verwachten dat de beperkte randomisatie zal zorgen voor evenwicht tussen belangrijke covariaten. De clinics werden gekoppeld aan de volgende kenmerken:

Onderzoekslocatie Grootte kliniek Type kliniek (SEH/Spoedeisende zorg, eerstelijnszorg, ambulant, verbeterd) Verbeterde persoonlijke beschermingsmiddelen (of zorgpersoneel verbeterde persoonlijke beschermingsmiddelen droegen tijdens patiëntprocedures, bijv. in tandheelkundige en dialyseklinieken) Patiëntenpopulatie (pediatrisch, volwassen of gemengd)

Omdat op deze variabelen werd gematcht, zullen de onderzoekers voor geen van hen corrigeren in de multivariabele regressiemodellen. Willekeurige onderscheppingen op clusterniveau en aanvullende covariaten op deelnemerniveau zullen echter aan het model worden toegevoegd om te corrigeren voor mogelijke resterende confounding die niet wordt gecontroleerd door het cluster-gerandomiseerde ontwerp. Deze covariaten zijn variabelen op individueel niveau, waaronder:

Leeftijd, geslacht, ras (blank, zwart of Afro-Amerikaans, Aziatisch, inheems Hawaiiaans of Pacific Islander, Amerikaans-Indisch of Alaskan inheems) en etniciteit (Spaans of Latino) Aantal leden van het huishouden jonger dan 5 jaar (dit is genoteerd als een sterke risicofactor voor griep), categorisch beroepsrisiconiveau (laag, gemiddeld of hoog), Binaire seizoenspecifieke griepvaccinatiestatus (wel of niet gevaccineerd), Percentage dagelijkse enquêtes waarbij een persoon blootstelling meldde aan iemand met luchtwegsymptomen, en Individuele- niveau (zelfgerapporteerde) maatregelen voor naleving van masker- en handhygiëne.

De onderzoekers zullen proberen alle bovengenoemde variabelen in de analyse op te nemen. Er wordt geen variabele selectie uitgevoerd om de fitheid van het model te optimaliseren. Er zullen geen aanpassingen van het type I-foutpercentage worden gemaakt. Variabelen worden alleen weggelaten als de variabele bijdraagt ​​aan instabiliteit in modelschatting: b.v. collineariteit (geïdentificeerd door variantie-inflatiefactoren) of onvoldoende gegevens om covariabele status toe te schrijven. In de modelontwerpfase identificeerden de onderzoekers een volledige set covariaten die zouden voldoen aan de aanbeveling voor de steekproefomvang dat de onderzoekers niet meer dan m/15 parameters in het model hebben, waarbij m = min(n1, n2) en n1 en n2 zijn de nummers in elk van de antwoordvariabelecategorieën. Op basis van voorlopige schattingen van het totale aantal verwachte griepuitkomsten, probeerden de onderzoekers het aantal geschatte parameters onder de 25 te houden.

De volgende variabelen werden overwogen maar niet opgenomen in de analyse voor het uiteindelijke model. Er wordt een motivering gegeven.

Follow-upvariabelen zoals contact met leden van het huishouden met griep: luidruchtig, geen griepbevestiging en te afhankelijk van zelfrapportage vooroordelen.

Cumulatieve op studies gebaseerde vaccinatiestatus (d.w.z. ooit gevaccineerd, nooit gevaccineerd): zou collineair zijn met de seizoensgebonden vaccinstatus.

Afwezigheid op het werk: niet direct gerelateerd aan uitkomst, koos ervoor om in plaats daarvan het gemiddelde aantal gewerkte uren op te nemen.

Dummyvariabelen van kliniektypes: hoewel deze belangrijke vragen coderen, zijn ze niet het hoofddoel van het centrale onderzoek en waren het kenmerken waarop werd gematcht.

Grootte van het huishouden: voor spaarzaamheid zullen de onderzoekers in plaats daarvan het aantal leden van het huishouden onder de 5 opnemen.

Kliniekgrootte: werd gebruikt bij het matchen voor randomisatie. Comorbide aandoeningen: moeilijk te rechtvaardigen dat sommige wel en andere niet worden opgenomen, van secundair belang voor de hoofduitkomst.

Gemiddeld aantal gewerkte uren per week gedefinieerd voor elk seizoen voor elk individu: er was een minimum aantal gewerkte uren gedefinieerd in opnamecriteria, dus dit bereik zal niet substantieel zijn.

Rookstatus: secundaire relevantie voor hoofduitkomst.

2.e Vooraf gespecificeerde verkennende analyses Naast de vooraf gespecificeerde analyses van primaire en secundaire uitkomsten, zullen de onderzoekers verschillende vooraf gespecificeerde verkennende analyses uitvoeren om de impact van vaccindekking en protocolnaleving van de onderzoeksresultaten te beoordelen.

Met behulp van de modellen beschreven in secties 3 en 4 hieronder, zullen de onderzoekers overwegen om extra covariaten toe te voegen aan de modellen van de primaire en secundaire analyses. Concreet zullen de onderzoekers de impact onderzoeken van covariaten die specifiek zijn voor een bepaald clusterseizoen, waaronder:

Vaccinatiegraad onder deelnemers aan het cluster Handhygiëne-nalevingspercentage Maatstaf voor hoe vaak een HCW in de kliniek een masker droeg, MM of N95 Percentage van de kliniek HCW ingeschreven in studie en grootte van de kliniek

Bovendien zullen de onderzoekers interactietermen beoordelen, rekening houdend met de volgende variabelen:

Interactie van maskerconformiteit op clusterniveau met maskergroep Interactie van vaccinatiestatus op individueel niveau met maskergroep

Ten slotte zullen de onderzoekers combinaties van willekeurige effecten op clusterniveau, seizoensinvloeden, individueel niveau en clusterseizoenen onderzoeken om verschillende mogelijke correlatiestructuren van de gegevens vast te leggen. De grootte van elke variantiecomponent bepaalt of de variantiecomponenten in het uiteindelijke model worden opgenomen.

3. Analyseplan voor primaire uitkomstmaat: door laboratoriumonderzoek bevestigde griep

3.a Uitkomstdefinities Een dichotome variabele geeft aan of een deelnemer al dan niet een episode van door laboratoriumonderzoek bevestigde griep heeft gehad tijdens een enkel griepseizoen. Zoals gespecificeerd in het protocol, zullen personen met een door PCR bevestigde griepinfectie die binnen zeven dagen na het begin van de symptomen is verzameld of die een 4-voudige stijging van de antilichaamtiter hebben, als een positief geval worden beschouwd. Zoals hierboven beschreven, zullen de onderzoekers een per-protocolanalyse en een ITT-analyse.

3.b Geplande beschrijvende analyse De beschrijvende analyse zal zich richten op geaggregeerde deelnemersaantallen over de groepen gespecificeerd in "respecteer uitkomsttabellen.xlsx". De tabellen zijn als volgt: 1) demografische gegevens, bestaande uit een uitbraak over behandelingsarmen van kenmerken zoals leeftijd, ras, geslacht, beroep, kenmerken van de kliniek, vaccinatiestatus en comorbide aandoeningen, 2) Beoordeling, waarbij de aantallen ResPECT-deelnemers worden uitgesplitst in categorieën, afhankelijk van de geschiktheid van de deelnemer voor de ITT- en PP-analyses en de uitkomst van de beoordeling van griep per jaar, 3) Nasofaryngeale uitstrijkjes van het laboratorium, waarbij de deelnemers worden uitgesplitst per jaar en maskertype voor de mogelijke griep- en niet-influenzavirussen die tijdens het onderzoek zijn getest, en 4) Samenvattende resultaten van door laboratoriumonderzoek bevestigde griep, door laboratoriumonderzoek bevestigde niet-influenza, ARI, LCRI, LDRI en ILI, alleen voor de interventiearmen.

3.c Geplande primaire analyse De onderzoekers zullen een logistisch regressiemodel op individueel niveau gebruiken om het verschil in influenza-infectie tussen de N95- en medische maskergroepen te schatten. Laat Y_ijs een indicator zijn of proefpersoon i in cluster j in seizoen s door laboratoriumonderzoek bevestigde griep ontwikkelde, en MASK_js is een indicator van aan welk masker de kliniek was toegewezen in seizoen s (0 als medisch masker en 1 als N95). Vervolgens passen de onderzoekers een versie van dit model logit[Pr(Y_{ijs}=1|MASK_{js})]=Beta_{0}+Beta_{1}*MASK_{js}+SUM_{k}(Theta_{ k}*X_{k,ijs}+alpha_{j} + alpha_{i} waarbij de alpha_{j} de willekeurige onderscheppingen op clusterniveau zijn, de alpha_{i} de willekeurige onderscheppingen op individueel niveau zijn (aangenomen dat beide normaal verdeeld), en de X_{k} verwijzen naar de covariaten op individueel niveau die worden vermeld in Sectie 2.d. Niet-aangepaste analyses laten covariaten op individueel niveau en willekeurige onderscheppingen vallen, maar behouden de willekeurige effecten op clusterniveau.

Voor elk passend model, de geschatte odds ratio die de kans op infectie vergelijkt voor die zorgverleners die N95's dragen in vergelijking met die zorgverleners die medische maskers dragen (d.w.z. exp(Beta_{1}) wordt gerapporteerd, met een betrouwbaarheidsinterval van 95% (CI).

De ITT en PP gebruiken dezelfde modelvergelijking (hierboven weergegeven) maar gebruiken verschillende subsets van deelnemers uit het volledige cohort, zoals hierboven beschreven.

3.d Geplande gevoeligheidsanalyse Om rekening te houden met de onvermijdelijke extra onzekerheid met betrekking tot de ontbrekende gegevens van de primaire uitkomst, zullen de onderzoekers een gevoeligheidsanalyse uitvoeren die willekeurig binaire uitkomsten toewijst aan deelnemers die het onderzoek niet hebben voltooid. Concreet zullen de onderzoekers een tweedimensionaal raster maken waarop de onderzoekers de influenza-aanvalspercentages variëren bij deelnemers die uit het onderzoek zijn gestopt voor zowel het medische masker (MM) als de N95-arm, afzonderlijk. De onderzoekers zullen het aanvalspercentage van MM-uitval bepalen tussen de helft en tweemaal het waargenomen aantal MM-aanvallen, op basis van volledige gegevens. De onderzoekers zullen het aanvalspercentage van de N95-uitval tussen de helft en het dubbele van het waargenomen aanvalspercentage van de N95 vaststellen, op basis van volledige gegevens. Door deze twee parameters over het raster te variëren en voor elke combinatie de aangepaste odds ratio te berekenen (gemiddeld over n=50 geïmputeerde datasets voor elk punt op het raster), zullen de onderzoekers de gevoeligheid van de resultaten voor de waarden van de ontbrekende gegevens observeren. .

Bovendien zullen de onderzoekers de rapportagepercentages van symptomatische gebeurtenissen in de twee onderzoeksarmen vergelijken. Als de onderzoekers een statistisch significant verschil in symptomatische rapportage tussen armen ontdekken, zullen de onderzoekers een covariabele aanpassing van de persoonstijd in elk model opnemen om rekening te houden met de hoeveelheid persoonstijd die wordt geobserveerd.

4. Analyseplan nevenuitkomsten

4.a Definities van secundaire uitkomsten: Acute Respiratory Illness (ARI): Deze uitkomst is de incidentie van ARI als klinisch syndroom. ARI wordt gedefinieerd als het optreden van tekenen of symptomen van luchtweginfectie, zoals gedefinieerd in tabel 2 in het gepubliceerde protocol met of zonder laboratoriumbevestiging.

Influenza-achtige ziekte (ILI): Deze uitkomst is de incidentie van ILI als een klinisch syndroom. ILI wordt gedefinieerd als een temperatuur van 37,8 °C [100 °F] of hoger plus hoesten en/of keelpijn, met of zonder laboratoriumbevestiging.

Door laboratoriumonderzoek bevestigde luchtwegaandoening (LCRI): Dit resultaat wordt gedefinieerd als een door laboratoriumonderzoek bevestigde luchtwegaandoening van een van de pathogenen die in tabel 4 van het protocol worden vermeld. Door laboratoriumonderzoek bevestigde luchtwegaandoening is ARI gecombineerd met laboratoriumbevestiging door middel van omgekeerde transcriptie-polymerasekettingreactie (RT-PCR) van infectie met een van de pathogenen vermeld in tabel 4 in een monsteruitstrijkje van de bovenste luchtwegen nadat de symptomen waren gemeld en binnen zeven dagen na de oorspronkelijke symptomatisch rapport (PP-definitie van LCRI en bevestigd in april 2016). Gebeurtenissen waarbij meerdere virussen zijn gedetecteerd, tellen als één gebeurtenis van LCRI. Als een uitstrijkje positief testte maar niet in verband werd gebracht met een symptomatische gebeurtenis (d.w.z. niet werd afgenomen tussen het begin van de symptomen en zeven dagen na het begin van de symptomen), dan telt het incident niet als een LCRI-gebeurtenis. Als een individu seroconverteert naar influenza, symptomen had op een bepaald moment tijdens het onderzoek en nog geen door PCR bevestigde pathogeengebeurtenis heeft, dan zullen de onderzoekers hen een enkele LCRI-gebeurtenis toewijzen.

Door laboratorium gedetecteerde luchtweginfectie (LDRI): Voor een deelnemer met of zonder symptomen wordt een laboratorium gedetecteerde infectie gedefinieerd als: 1) detectie van een respiratoir pathogeen door PCR of andere laboratoriummethoden of 2) serologisch bewijs van infectie (bijv. seroconversie ) met een respiratoir pathogeen tijdens de studiesurveillanceperiode(n). In het geval dat twee of meer ziekteverwekkers in hetzelfde monster worden geïdentificeerd, wordt elke ziekteverwekker beschouwd als een afzonderlijke infectie (bijv. 2 ziekteverwekkers als 2 gebeurtenissen, 3 ziekteverwekkers als 3 gebeurtenissen) voor die studiedeelnemer voor dat tijdstip. Sequentiële detectie van dezelfde pathogenen door middel van PCR of een andere laboratoriummethode in uitstrijkjes die met een tussenpoos van ten minste 21 dagen zijn afgenomen, worden als afzonderlijke infecties beschouwd.

Voor al deze eindpunten kan een persoon een of alle uitkomsten meer dan eens ervaren in de loop van het 12 weken durende onderzoek. Binnen dezelfde studie-identificatie (ID) moeten deelnemers melden symptoomvrij te zijn gedurende ten minste zeven dagen voorafgaand aan het begin van het tweede evenement, behalve voor LDRI, dat de langere 21-daagse periode tussen evenementen heeft. Net als in het gedeelte over het primaire eindpunt, zal de analyse van de secundaire uitkomsten ook een protocol-specifieke en een ITT-analyse omvatten. Een algemene beschrijving van deze benaderingen is hierboven gegeven, met specifieke wijzigingen die hieronder worden besproken.

4.b Geplande ITT-analyse van de secundaire uitkomst Net als bij de ITT van de primaire uitkomst, zal deze analyse alle gerandomiseerde ResPECT-deelnemers omvatten, ongeacht hun terugtrekkingsstatus, deelname of naleving van het protocol. Secundaire uitkomsten zullen worden gekarakteriseerd met behulp van een infectiepercentage per week, zodat alle deelnemers kunnen worden opgenomen. De onderzoekers zullen een covariaat-aangepaste log-lineaire Poisson-regressieanalyse op individueel niveau gebruiken met persoonstijd als offsetterm, evenals willekeurige onderscheppingen op clusterniveau en op individueel niveau. Voor de ITT-analyse wordt de hoeveelheid persoonlijke tijd voor elke deelnemer vastgesteld op 12 weken, ongeacht hoeveel tijd de deelnemer aan het onderzoek heeft deelgenomen. De onderzoekers zullen dezelfde covariabelen als beschreven in de paragraaf over primaire uitkomstanalyse hierboven opnemen in het Poisson-regressiemodel voor de ITT- en per-protocolanalyses. Niet-aangepaste modellen bevatten alleen de willekeurige onderscheppingen op clusterniveau.

Voor elk aangepast model wordt de geschatte incidentieverhouding tussen de N95-arm en de arm met medisch masker geschat en gerapporteerd, met een 95%-BI.

4.c Secundaire uitkomst per-protocol analyse Per-protocol analyses zullen dezelfde Poisson-regressiemethoden gebruiken die beschreven zijn voor de secundaire uitkomst ITT-analyses. Bovendien zullen de per-protocolanalyses ResPECT-studiedeelnemers omvatten die ten minste 8 weken (beginnend op het moment van activering van de site) van de 12 weken durende proef hebben voltooid. Alle gerandomiseerde deelnemers worden opgenomen, tenzij de deelnemer zich heeft teruggetrokken, administratief is teruggetrokken of is gedeactiveerd voordat hij ten minste 8 weken heeft deelgenomen.

De berekening van persoonsweken voor elke deelnemer gaat als volgt te werk: voor personen die zich hebben teruggetrokken, wordt de voltooiingsdatum bepaald door de vroegste uittredings- of deactiveringsdatum; in het geval dat deze data tegenstrijdig zijn, wordt de eerdere datum gebruikt. Voor alle andere deelnemers wordt de actieve deelnametijd berekend als de tijd tussen activering van de kliniek en de laatste van ofwel het automatisch gegenereerde tijdstempel van de laatste ingevulde dagelijkse of wekelijkse enquête of de afnamedatum van het laatste uitstrijkje, tot 12 weken.

4.d Ontbrekende covariabele gegevens voor secundaire uitkomsten De analysebenaderingen voor de secundaire uitkomsten zullen gevallen tegenkomen van ontbrekende gegevens, hetzij in of het niet rapporteren van relevante informatie op zelfgerapporteerde formulieren. Gebieden waarin deze problemen mogelijk een speciale behandeling vereisen, zijn 1) ontbrekende data voor het afnemen van uitstrijkjes, 2) ontbrekende resultaten van uitstrijkjes en 3) onvolledige rapportage van symptomatische voorvallen.

Ontbrekende afnamedatums van uitstrijkjes zijn relevant voor het matchen van uitstrijkresultaten met rapporten over symptomatische voorvallen. Waar deze gegevens ontbreken (vaak in het geval van uitstrijkjes die zijn afgenomen met kits voor thuisgebruik, waarbij deelnemers zelf de nasofaryngeale (NP) monsters hebben afgenomen), zullen de onderzoekers proberen de resultaten van de uitstrijkjes te matchen met symptomatische rapportagegebeurtenissen met behulp van het uitstrijknummer of -proces van eliminatie (dwz er werd slechts één voorval gemeld en er werd slechts 1 symptomatisch uitstrijkje verstrekt).

Ontbrekende uitstrijkresultaten kunnen optreden als gevolg van praktische overwegingen (geen PCR-platen meer), niet-naleving door deelnemers of hanteringsfouten. Deze resultaten ontbreken echt, kunnen niet worden hersteld en moeten daarom worden weggegooid. Er zijn ook enkele gevallen (<30 van de >11.000, of <0,27%) waarin de resultaten niet op betrouwbare wijze kunnen worden gekoppeld aan de juiste persoon vanwege transcriptiefouten in de streepjescode. Deze worden weggegooid bij twijfel over de juiste toewijzingsbarcode. Aangezien deze fouten niet op een systematische manier zijn ontstaan ​​en een zeer klein deel uitmaken van de totale beschikbare en betrouwbare uitstrijkjes, zou deze beslissing geen invloed moeten hebben op het analyseresultaat.

Er zijn ook enkele gevallen waarin deelnemers een symptomatisch uitstrijkje hebben verstrekt, maar geen formulier voor symptomatische gebeurtenissen hebben ingevuld. Aangezien de deelnemer geen details heeft verstrekt om het biologische monster te vergezellen, zullen de onderzoekers deze gegevens niet opnemen in de analyse van ILI-voorvallen (waarvoor specifieke symptoomrapporten nodig zijn). Echter, positieve symptomatische uitstrijkgegevens zonder specifieke symptoomgegevens zullen worden opgenomen in de ARI en LCRI.