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血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂被 I 型血管紧张素 II 受体 (AT1) 阻滞剂替代后的变化 (ADIRAS)

2011年9月29日更新者：Stefan Zorad、Slovak Academy of Sciences

原发性高血压患者从 ACE 抑制剂改为 AT1 受体阻滞剂治疗后脂肪组织的分子遗传改变

据推测，肾素-血管紧张素系统 (RAS) 阻断剂对人类高血压的显着代谢作用（胰岛素敏感性的改善）主要是通过腹部脂肪组织的变化来调节的。该项目旨在证实这样的假设，即血管紧张素 II 受体 I 型 (AT1) 阻断后循环血管紧张素 II 浓度增加，通过刺激血管紧张素 II 受体 II 型 (AT2)，激活脂肪生成和改善胰岛素敏感性。因此，在高血压患者中，将研究 RAS 的成分和全身（血浆）和局部（脂肪组织及其间质液）水平的胰岛素敏感性参数。该研究的主要目的是确定患者在从血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂治疗转换为 AT1 受体阻滞剂治疗之前和之后 6 个月发生的变化。观察到的参数将包括 RAS 成分的基因表达、胰岛素敏感性参数、通过活检获得的脂肪组织的数量和细胞结构、通过微透析获得的脂肪组织间质液中直接产生细胞因子和血管紧张素的评估以及所选参数的评估在血浆中。

研究概览

地位

未知

条件

高血压

干预/治疗

药品：坎地沙坦

详细说明

动脉高血压现在被认为是一种代谢性疾病，因为它与其他动脉粥样硬化的危险因素如肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、2 型糖尿病的葡萄糖调节受损一起发生。这些因素通常导致代谢综合征。其发病机制尚未完全阐明，可能与多基因遗传和环境因素有关。因此，从高血压治疗的病理生理学角度来看，需要对患者采取复杂的方法。这种方法需要了解导致旨在消除动脉粥样硬化危险因素的药理学和非药理学干预的所有已知危险因素。参与血压调节的主要稳态系统之一是 RAS。

本药物疗法提供了通过抑制 a) 肾素、b) ACE 或 c) 通过阻断 AT1 受体来影响 RAS 的可能性。

肾素抑制剂属于高血压治疗的新疗法。尚未完成可使其在日常实践中使用的临床研究。
抑制血管紧张素转化酶可防止血管紧张素 I (Ang I) 转化为血管紧张素 II (Ang II)，防止血管扩张性激肽（主要是缓激肽）分解，从而导致 NO 介导的血管扩张。 ACE 抑制剂治疗的积极作用除了循环 Ang II 的减少外，还基于组织 Ang II 的影响减少，主要在血管壁和自主神经系统神经末梢释放的去甲肾上腺素减少（Noshiro 等人，1991 年） . ACE 抑制剂降低血浆 Ang II 水平，因此 AT1 和 AT2 受体较少受到激素的刺激，导致同系物 ACE2 的上调，从而增加血管紧张素 (1-7) 的产生（Ferrario 等人，2005 年）。血管紧张素 (1-7) 与 AT1 以及 AT2 受体及其暂定的 AT(1-7) 受体结合。
一些 ACE 抑制剂对改善葡萄糖代谢有积极作用。胰岛素敏感性改善的机制尚未完全解释清楚。据推测，ACE 抑制剂的正胰岛素敏化作用可能由血液动力学变化介导 - 通过改善骨骼肌血流和/或通过刺激胰岛素信号通路或通过增加葡萄糖转运蛋白 GLUT4 的表达和数量。 ACE 抑制剂治疗期间胰岛素敏感性的改善与离子钙/镁平衡的变化相关。 RAS 抑制剂治疗的交感神经作用也可能对代谢参数产生积极影响，一项研究表明，在接受 ACE 抑制剂治疗的血压正常的志愿者中，血清肾上腺素减少和胰岛素刺激的葡萄糖摄取增加。在高血压动物模型中，ACE 抑制剂对降低游离脂肪酸水平具有积极作用，因此对胰岛素作用具有积极作用。
AT1 受体阻断（通过沙坦类药物）导致血浆 Ang II 浓度升高并优先刺激 AT2 受体。与AT1相比，AT2受体的刺激通过诱导血管舒张、细胞凋亡和抑制血管平滑肌细胞的生长和增殖而发挥拮抗作用。此外，高浓度的 Ang II 似乎会上调成年大鼠脂肪组织中的低水平甚至重新表达缺失的 AT2 受体。 ACE2 表达在 AT1 阻断下也被上调，因此假设人体体内血管紧张素 (1-7) 浓度增加，甚至尚未研究。血管紧张素 (1-7) 优先结合未阻断的 AT2 受体，通过激肽/NO/cGMP 级联引起额外的抑制活性，从而诱导血管舒张和改善血液动力学。

总体而言，ACE 抑制通过降低 Ang II 浓度和升高缓激肽对血压产生有益影响。另一方面，AT1 受体的阻断会导致 Ang II、血管紧张素 (1-7) 和血管紧张素 A 的浓度升高同时过度刺激 AT2 受体，这对脂肪生成有积极作用，导致影响胰岛素作用的调节机制发生变化。

沙坦类具有胰岛素增敏作用；到目前为止，它们的确切机制尚不清楚。一些 AT1 受体阻滞剂表现出弱的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARγ) 激动剂活性，可能促进脂肪细胞分化。然而，没有 PPARγ 激动剂活性的沙坦类药物对脂肪细胞缩小和胰岛素敏感性标志物的改善也有显着影响。这些结果表明，除了直接激活负责脂肪细胞分化和代谢参数改善的 PPARγ 之外，可能存在一种独特的机制。

据推测，除全身血流动力学和交感神经作用外，脂肪组织是沙坦类胰岛素敏化作用的原因。在过去的 20 年里，脂肪组织得到了很好的研究，因为它不再被认为只是一种能量储存，而且还是几种物质的来源——激素、酶和通常称为脂肪因子的生物活性肽。

人和大鼠脂肪组织含有完整的局部肾素-血管紧张素系统 (RAS)。当脂肪组织的数量和脂肪细胞大小增大时，脂肪 RAS 的成分会发生显着变化。这导致假设 RAS 在脂肪组织质量的调节中起着重要作用。体外研究表明，Ang II 抑制脂肪细胞分化，导致其他组织中大的胰岛素抵抗脂肪细胞和异位脂质沉积的比例增加。在大脂肪细胞中，TNF 的表达和产生增加，脂联素分泌通过 AT1 受体受到抑制。 TNF 是一种损害胰岛素作用的细胞因子，在肥胖和代谢综合征的脂肪组织中高度表达。已知脂肪细胞的胰岛素敏感性随着它们的大小而降低。 RAS 阻断刺激脂肪组织中的脂肪生成，可能是通过刺激 AT2 受体导致小的胰岛素敏感细胞数量增加。几位作者观察到大鼠腹膜后和附睾脂肪组织中脂肪细胞大小的减少与 RAS 阻断后胰岛素敏感性的改善一致。在人类前脂肪细胞和脂肪细胞的共培养物中阻断 AT1 受体也导致脂肪生成增加。据推测，RAS 的体内阻断可能由于脂肪生成导致小脂肪细胞比例增加，同时由于细胞凋亡导致大细胞数量减少。较小脂肪细胞比例的增加反映在脂肪因子表达和释放的变化上，产生更多的脂联素和更少的 TNF。实际上，阻断 RAS 会提高原发性高血压患者的血清脂联素浓度。在大鼠中，脂肪组织中脂联素和 PPARγ 的血清浓度以及 mRNA 表达增加。 PPARγ 可能在与 RAS 抑制对脂肪组织量变化及其胰岛素敏感性的影响相关的机制中发挥作用。在人体体内，据我们所知，RAS 成分的产生与脂肪组织的肥胖和细胞结构、脂肪因子分泌和胰岛素敏感性参数相关的这些变化尚未得到研究。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

阶段

不适用

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

斯洛伐克
- - Bratislava、斯洛伐克、833 06
    - 招聘中
    - Institute of Experimental Endocrinology, SAS
    - 接触：
      
      Stefan Zorad, Dr.
      
      电话号码：250 00421 2 54772800
      
      邮箱：stefan.zorad@savba.sk
    - 接触：
      
      Adela Penesova, MD.
      
      电话号码：260 00421 2 54772800
      
      邮箱：adela.penesova@savba.sk
    - 首席研究员：
      
      Richard Imrich, MD.
    - 首席研究员：
      
      Katarina Krskova, Dr.
    - 首席研究员：
      
      Miroslav Vlcek, MD.
    - 副研究员：
      
      Adrian Oksa, MD.

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

25年至 50年 (成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

男性

描述

纳入标准：

原发性高血压
ACE抑制剂

排除标准：

糖尿病
内分泌病
没有吸烟者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：北美
介入模型：单组
屏蔽：没有任何

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
用 AT1 阻断剂替代 ACE 抑制剂后的全身胰岛素敏感性大体时间：6个月	口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 将用于确定全身胰岛素敏感性。	6个月

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
AT1 阻滞剂替代 ACE 抑制剂后皮下脂肪组织的脂肪细胞直径大体时间：6个月	通过活检获得的组织将被胶原酶消化，分离的脂肪细胞的直径将通过光学显微镜评估。	6个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Slovak Academy of Sciences

调查人员

首席研究员：Stefan Zorad, Dr.、Institute of Experimental Endocrinology SAS

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2008年10月1日

初级完成 (实际的)

2009年3月1日

研究完成 (预期的)

2012年12月1日

研究注册日期

首次提交

2011年9月19日

首先提交符合 QC 标准的

2011年9月29日

首次发布 (估计)

2011年10月3日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)