Változások az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlónak az I-es típusú angiotenzin II-receptor (AT1) blokkolóval történő cseréje után (ADIRAS)

Az artériás hipertónia napjainkban anyagcsere-betegségnek számít, mivel az ateroszklerózis egyéb kockázati tényezőivel együtt fordul elő, mint az elhízás, dyslipidaemia, inzulinrezisztencia, glükózszabályozás károsodása a 2-es típusú diabetes mellitusban. Ezek a tényezők gyakran metabolikus szindrómához vezetnek. Patogenetikai mechanizmusai még nem teljesen tisztázottak, valószínűleg poligénes öröklődés és környezeti tényezők is közrejátszanak. Ezért a magas vérnyomás kezelésének patofiziológiai szempontból komplex megközelítésére van szükség a beteg számára. Ez a megközelítés megköveteli az összes ismert kockázati tényező megértését, amelyek az érelmeszesedés kockázati tényezőinek megszüntetését célzó farmakológiai és nem gyógyszeres beavatkozáshoz vezetnek. A vérnyomás szabályozásában részt vevő egyik fő homeosztatikus rendszer a RAS.

A jelen farmakoterápia lehetőséget biztosít a RAS befolyásolására a) renin, b)ACE gátlásán vagy c) az AT1 receptorok blokkolásával.

1. A renininhibitorok a magas vérnyomás kezelésének legújabb terápiás megközelítései közé tartoznak. Még nem fejeződtek be azok a klinikai vizsgálatok, amelyek lehetővé tennék a napi gyakorlatban való alkalmazásukat.

2. Az angiotenzin konvertáló enzim gátlása megakadályozza az angiotenzin I (Ang I) átalakulását angiotenzin II-vé (Ang II), megakadályozza az értágító kininek, főként a bradikinin lebomlását, ami NO által közvetített értágulathoz vezet. Az ACE-gátlókkal végzett terápia pozitív hatásai a keringő Ang II csökkenése mellett a szöveti Ang II csökkent hatásán is alapulnak, főként az érfalban, valamint az autonóm idegrendszer idegvégződéseiből származó noradrenalin felszabadulás csökkenésén (Noshiro et al. 1991). . Az ACE-inhibitorok csökkentik a plazma Ang II szintet, így az AT1 és AT2 receptorokat kevésbé stimulálja a hormon, ami a homológ ACE2 upregulációjához vezet, ezáltal fokozza az angiotenzin (1-7) termelést (Ferrario et al. 2005). Az angiotenzin (1-7) kötődik az AT1-hez, valamint az AT2-receptorokhoz és a kísérleti AT(1-7)-receptorokhoz.

   Egyes ACE-gátlók pozitív hatással vannak a glükóz-anyagcsere javulására. Az inzulinérzékenység javulásának mechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Feltételezhető, hogy az ACE-gátlók pozitív inzulinérzékenyítő hatását hemodinamikai változások – a vázizomzat véráramlásának javítása és/vagy az inzulin jelátviteli utak stimulálása, vagy a GLUT4 glükóz transzporter expressziójának és számának növelése – közvetíthetik. Az ACE-gátló terápia során az inzulinérzékenység javulása korrelált az ion kalcium/magnézium egyensúlyának változásával. A RAS-gátlókkal végzett terápia szimpatolitikus hatása szintén pozitívan befolyásolhatja az anyagcsere-paramétereket, amit egy tanulmány is alátámaszt, amely a szérum epinefrin szintjének csökkenését és az inzulin által stimulált glükózfelvétel növekedését mutatta ki ACE-gátlóval kezelt, normotenzív önkéntesekben. A magas vérnyomás állatmodelljeiben az ACE-gátlók pozitív hatást gyakoroltak a szabad zsírsavak szintjének csökkentésére, és így az inzulin hatására is.

3. Az AT1 receptor blokkolása (szartánok által) megemelkedett plazma Ang II koncentrációt és az AT2 receptorok preferenciális stimulációját eredményezi. Az AT1-hez képest az AT2 receptorok stimulálása antagonista hatást fejt ki azáltal, hogy indukálja az értágulatot, az apoptózist, valamint gátolja a vaszkuláris simaizomsejtek növekedését és proliferációját. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a magas Ang II-koncentráció felszabályozza az alacsony szintet, vagy akár újra kifejezi a hiányzó AT2 receptorokat felnőtt patkány zsírszövetében. Az ACE2 expressziója az AT1 blokád alatt is fokozódik, így az angiotenzin (1-7) megnövekedett koncentrációja emberben in vivo feltételezhető, még nem is tanulmányozták. Az angiotenzin (1-7) elsősorban a nem blokkolt AT2 receptorokhoz kötődik, további depresszor aktivitást váltva ki a kinin/NO/cGMP kaszkádon keresztül, ami értágulatot és a hemodinamika javulását idézi elő.

Összességében az ACE-gátlás a csökkent Ang II-koncentráció és a megemelkedett bradikinin révén fejti ki jótékony hatását a vérnyomásra. Másrészt az AT1 receptorok blokkolása az AT2 receptorok egyidejű túlstimulációját okozza az Ang II, angiotenzin (1-7) és angiotenzin A megemelkedett koncentrációja miatt, ami pozitív hatással van az adipogenezisre, ami az inzulin hatását befolyásoló szabályozó mechanizmusok megváltozását eredményezi.

A sartanok inzulinérzékenyítő hatásúak; pontos mechanizmusuk egyelőre nem ismert. Egyes AT1 receptor blokkolók gyenge peroxiszóma proliferátor aktivátor receptor (PPARγ) agonista aktivitást mutatnak, ami elősegítheti a zsírsejtek differenciálódását. A PPARγ-agonista aktivitással nem rendelkező sartanok azonban jelentős hatással vannak a zsírsejtek méretének csökkentésére és az inzulinérzékenységi markerek javítására is. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a PPARγ közvetlen aktiválásán kívül más mechanizmus is lehet, amely felelős a zsírsejtek differenciálódásáért és a metabolikus paraméterek javításáért.

Feltételezik, hogy a sartánok inzulinérzékenyítő hatásáért a szisztémás hemodinamikai és szimpatolitikus hatás kivételével a zsírszövet felelős. Az elmúlt 20 évben a zsírszövetet alaposan tanulmányozták, hiszen már nem csupán energiatárolónak, hanem számos anyag – hormonok, enzimek és bioaktív peptidek – általában adipokineknek – forrásának is tekintik.

Az emberi és patkány zsírszövet teljes helyi renin-angiotenzin rendszert (RAS) tartalmaz. A zsíros RAS összetevői jelentős változásokon mennek keresztül, amikor a zsírszövet mennyisége és a zsírsejtek mérete megnő. Ez ahhoz a feltételezéshez vezet, hogy a RAS fontos szerepet játszik a zsírszövet tömegének szabályozásában. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az Ang II gátolja a zsírsejtek differenciálódását, ami a nagy inzulinrezisztens zsírsejtek arányának növekedését és az ektopiás lipidlerakódást eredményezi más szövetekben. A nagy zsírsejtekben a TNF expressziója és termelése fokozódik, és az adiponektin szekréciója gátolt az AT1 receptorokon keresztül. A TNF egy citokin, amely károsítja az inzulin hatását, és nagymértékben expresszálódik a zsírszövetben elhízás és metabolikus szindróma esetén. Ismeretes, hogy a zsírsejtek inzulinérzékenysége a méretükkel csökken. A RAS blokád serkenti az adipogenezist a zsírszövetben, valószínűleg az AT2 receptorok stimulálásával, ami a kisméretű inzulinérzékeny sejtek számának növekedését eredményezi. Számos szerző megfigyelte a zsírsejtek méretének csökkenését retroperitoneális és mellékhere zsírszövetben, összhangban az inzulinérzékenység javulásával a RAS blokádot követően patkányokban. Az AT1 receptorok blokkolása humán preadipociták és zsírsejtek együttes tenyésztésében szintén fokozott adipogenezishez vezetett. Feltételezhető, hogy a RAS in vivo blokkolása a kis zsírsejtek arányának növekedését eredményezheti az adipogenezis következtében, és ezzel egyidejűleg a nagy sejtek számának csökkenését az apoptózis következtében. A kisebb zsírsejtek arányának növekedése a több adiponektint és kevesebb TNF-et termelő adipokinek expressziójának és felszabadulásának változásában tükröződik. Valójában a RAS blokkolása megemeli az adiponektin szérumkoncentrációját esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél. Patkányokban az adiponektin és a PPARγ szérumkoncentrációja, valamint mRNS expressziója nőtt a zsírszövetben. A PPARγ valószínűleg szerepet játszik a RAS gátlásának a zsírszövet mennyiségének változására és inzulinérzékenységére gyakorolt ​​hatásával kapcsolatos mechanizmusokban. In vivo emberi szervezetben tudomásunk szerint a RAS komponensek termelésének ezen változását a zsírszövet zsírosodásával és cellularitásával, az adipokin szekrécióval és az inzulinérzékenység paramétereivel összefüggésben még nem vizsgálták.