안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제를 안지오텐신 II 수용체 유형 I(AT1) 차단제로 대체한 후의 변화 (ADIRAS)

동맥 고혈압은 비만, 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병에 대한 포도당 조절 장애와 같은 죽상동맥경화증의 다른 위험 요인과 함께 발생하기 때문에 현재 대사 질환으로 간주됩니다. 이러한 요인은 종종 대사 증후군을 초래합니다. 그 병인 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며, 아마도 다유전자 유전 및 환경 요인이 관련되어 있을 것입니다. 따라서 고혈압 치료의 병태생리학적 관점에서 환자에 대한 복합적인 접근이 필요하다. 이 접근법은 죽상 동맥 경화증의 위험 요소를 제거하기 위한 약리학적 및 비약리학적 개입으로 이어지는 모든 알려진 위험 요소에 대한 이해가 필요합니다. 혈압 조절에 참여하는 주요 항상성 시스템 중 하나는 RAS입니다.

본 약물 요법은 a) 레닌, b) ACE 또는 c) AT1 수용체 차단을 통한 억제를 통해 RAS에 영향을 미칠 수 있는 가능성을 제공합니다.

1. 레닌 억제제는 고혈압 치료의 최근 치료법에 속합니다. 일상 생활에서 사용할 수 있는 임상 연구는 아직 완료되지 않았습니다.

2. 안지오텐신 전환 효소의 억제는 안지오텐신 I(Ang I)이 안지오텐신 II(Ang II)로 변환되는 것을 방지하고 혈관 확장성 키닌(주로 bradykinin)의 분해를 방지하여 NO 매개 혈관 확장을 유도합니다. ACE 억제제 치료의 긍정적인 효과는 순환 Ang II의 감소 외에도 주로 혈관벽에서 조직 Ang II의 영향 감소와 자율 신경계의 신경 말단에서 감소된 노르에피네프린 방출에 기반합니다(Noshiro et al. 1991). . ACE 억제제는 혈장 Ang II 수치를 감소시키므로 AT1 및 AT2 수용체는 동족체 ACE2의 상향 조절로 이어지는 호르몬에 의해 덜 자극되어 안지오텐신(1-7)의 생산을 증가시킵니다(Ferrario et al. 2005). 안지오텐신(1-7)은 AT1, AT2 수용체 및 임시 AT(1-7) 수용체에 결합합니다.

   일부 ACE 억제제는 포도당 대사 개선에 긍정적인 영향을 미칩니다. 인슐린 감수성의 개선 메커니즘은 아직 완전히 설명되지 않았습니다. ACE 억제제의 긍정적인 인슐린 감작 효과는 골격근 혈류 개선 및/또는 인슐린 신호 경로 자극 또는 포도당 수송체 GLUT4의 발현 및 수 증가와 같은 혈역학적 변화에 의해 매개될 수 있다고 가정합니다. ACE 억제제로 치료하는 동안 인슐린 감수성의 개선은 이온 칼슘/마그네슘 균형의 변화와 관련이 있습니다. RAS 억제제 요법의 교감신경 억제 효과는 대사 매개변수에도 긍정적인 영향을 미칠 수 있으며, 이는 ACE 억제제로 치료받은 정상 혈압 지원자에서 혈청 에피네프린 감소와 인슐린 자극 포도당 섭취 증가를 보여주는 연구에서 뒷받침됩니다. 고혈압의 동물 모델에서 ACE 억제제는 유리 지방산 수준의 감소에 긍정적인 영향을 미치므로 인슐린 작용에 긍정적인 영향을 미쳤습니다.

3. AT1 수용체 차단(sartans에 의한)은 혈장 Ang II 농도를 상승시키고 AT2 수용체를 우선적으로 자극합니다. AT1과 비교하여 AT2 수용체의 자극은 혈관확장, 세포사멸을 유도하고 혈관 평활근 세포의 성장 및 증식을 억제함으로써 길항 효과를 발휘합니다. 또한 높은 Ang II 농도는 낮은 수준을 상향 조절하거나 성인 쥐의 지방 조직에서 누락된 AT2 수용체를 다시 발현하는 것으로 보입니다. ACE2 발현은 또한 AT1 차단 하에서 상향 조절되므로 인간의 생체 내 안지오텐신(1-7) 농도 증가는 아직 연구되지 않은 것으로 추정됩니다. 안지오텐신(1-7)은 차단되지 않은 AT2 수용체에 우선적으로 결합하여 키닌/NO/cGMP 캐스케이드를 통해 추가 억제 활성을 유발하여 혈관 확장 및 혈역학 개선을 유도합니다.

전반적으로 ACE 억제는 Ang II 농도 감소 및 브래디키닌 증가를 통해 혈압에 유익한 효과를 발휘합니다. 한편, AT1 수용체의 차단은 Ang II, 안지오텐신(1-7) 및 지방 생성에 긍정적인 영향을 미치는 안지오텐신 A의 높은 농도에 의해 AT2 수용체의 동시 과자극을 일으켜 인슐린 작용에 영향을 미치는 조절 메커니즘의 변화를 초래합니다.

Sartans는 인슐린 민감성 효과가 있습니다. 그들의 정확한 메커니즘은 지금까지 알려지지 않았습니다. 일부 AT1 수용체 차단제는 지방세포 분화를 촉진할 수 있는 약한 PPARγ(peroxisome proliferator activator receptor) 작용제 활성을 나타냅니다. 그러나 PPARγ-아고니스트 활성이 없는 사탄은 지방세포 축소 및 인슐린 감수성 마커 개선에도 상당한 영향을 미칩니다. 이러한 결과는 지방세포 분화 및 대사 매개변수의 개선을 담당하는 PPARγ의 직접적인 활성화 이외의 뚜렷한 메커니즘이 있을 수 있음을 시사합니다.

Sartans의 인슐린 감작 효과는 전신 혈역학 및 교감신경 용해 효과를 제외하고는 지방 조직이 원인인 것으로 추정됩니다. 지난 20년 동안 지방 조직은 더 이상 에너지 저장 장치로만 간주되지 않고 호르몬, 효소 및 일반적으로 아디포카인이라고 하는 생체 활성 펩타이드와 같은 여러 물질의 공급원으로 간주되기 때문에 많은 연구가 이루어졌습니다.

인간과 쥐의 지방 조직에는 완전한 국소 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)이 포함되어 있습니다. 지방 RAS의 구성 요소는 지방 조직의 양과 지방 세포 크기가 커질 때 상당한 변화를 겪습니다. 이것은 RAS가 지방 조직 덩어리의 조절에 중요한 역할을 한다는 가정으로 이어집니다. 시험관 내 연구에서 Ang II는 지방세포 분화를 억제하여 다른 조직에서 큰 인슐린 저항성 지방세포 및 이소성 지질 침착의 비율을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 큰 지방세포에서는 TNF의 발현과 생산이 증가하고 AT1 수용체를 통해 아디포넥틴 분비가 억제된다. TNF는 인슐린 작용을 방해하는 사이토카인으로 비만과 대사증후군의 지방조직에서 많이 발현된다. 지방세포의 인슐린 감수성은 크기에 따라 감소하는 것으로 알려져 있습니다. RAS 차단은 아마도 AT2 수용체의 자극을 통해 지방 조직에서 지방 생성을 자극하여 작은 인슐린 민감성 세포의 수를 증가시킵니다. 몇몇 저자는 쥐의 RAS 봉쇄 후 개선된 인슐린 감수성과 일치하여 후복막 및 부고환 지방 조직에서 지방세포 크기의 감소를 관찰했습니다. 인간 지방전구세포와 지방세포의 공동배양에서 AT1 수용체의 차단은 또한 지방생성을 증가시켰다. RAS의 생체 내 차단은 지방 생성으로 인해 작은 지방 세포의 비율이 증가하고 세포 사멸로 인해 큰 세포의 수가 동시에 감소할 수 있다고 가정합니다. 더 작은 지방세포의 증가된 비율은 더 많은 아디포넥틴과 더 적은 TNF를 생성하는 아디포카인의 발현 및 방출의 변화에 ​​반영됩니다. 실제로, RAS 차단은 본태성 고혈압 환자의 혈청 아디포넥틴 농도를 높입니다. 쥐에서는 지방 조직에서 아디포넥틴과 PPARγ의 혈청 농도와 mRNA 발현이 증가했습니다. PPARγ는 아마도 지방 조직 양과 인슐린 감수성의 변화에 ​​대한 RAS 억제 효과와 관련된 메커니즘에서 역할을 할 것입니다. 인체의 생체 내에서 지방 조직의 지방 및 세포질, 아디포카인 분비 및 인슐린 감수성의 매개 변수와 관련하여 RAS 구성 요소 생산의 이러한 변화는 아직 연구되지 않았습니다.