Changements après le remplacement de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) par le bloqueur du récepteur de l'angiotensine II de type I (AT1) (ADIRAS)

L'hypertension artérielle est aujourd'hui considérée comme une maladie métabolique, en raison de son apparition avec d'autres facteurs de risque d'athérosclérose comme l'obésité, la dyslipidémie, la résistance à l'insuline, une régulation glycémique altérée du diabète sucré de type 2. Ces facteurs entraînent souvent le syndrome métabolique. Ses mécanismes pathogéniques ne sont pas encore complètement élucidés, l'hérédité polygénique et des facteurs environnementaux sont probablement impliqués. Par conséquent, du point de vue physiopathologique du traitement de l'hypertension, une approche complexe du patient est nécessaire. Cette approche nécessite la compréhension de tous les facteurs de risque connus menant à l'intervention pharmacologique et non pharmacologique visant à éliminer les facteurs de risque de l'athérosclérose. L'un des principaux systèmes homéostatiques participant à la régulation de la pression artérielle est le RAS.

La pharmacothérapie actuelle offre la possibilité d'influencer le RAS par l'inhibition de a) la rénine, b) l'ECA ou c) par le blocage des récepteurs AT1.

1. Les inhibiteurs de la rénine font partie des approches thérapeutiques récentes dans le traitement de l'hypertension. Les études cliniques, qui pourraient permettre leur utilisation en pratique quotidienne, ne sont pas encore terminées.

2. L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine empêche la transformation de l'angiotensine I (Ang I) en angiotensine II (Ang II), empêche la dégradation des kinines vasodilatatrices, principalement la bradykinine, conduisant à la vasodilatation médiée par le NO. Les effets positifs de la thérapie avec les inhibiteurs de l'ECA sont basés outre la diminution de l'Ang II circulant également sur l'influence réduite de l'Ang II tissulaire, principalement dans la paroi vasculaire et sur la libération réduite de norépinéphrine des terminaux neuraux du système nerveux autonome (Noshiro et al. 1991) . Les inhibiteurs de l'ECA réduisent les taux plasmatiques d'Ang II, ainsi les récepteurs AT1 et AT2 sont moins stimulés par l'hormone conduisant à une régulation positive de l'homologue ACE2, augmentant ainsi la production d'angiotensine (1-7) (Ferrario et al. 2005). L'angiotensine (1-7) se lie aux récepteurs AT1 ainsi qu'aux récepteurs AT2 et à son récepteur provisoire AT(1-7).

   Certains inhibiteurs de l'ECA ont un effet positif sur l'amélioration du métabolisme du glucose. Le mécanisme d'amélioration de la sensibilité à l'insuline n'a pas encore été complètement expliqué. Il est supposé que les effets positifs de sensibilisation à l'insuline des inhibiteurs de l'ECA pourraient être médiés par des changements hémodynamiques - par l'amélioration du flux sanguin des muscles squelettiques et/ou par la stimulation des voies de signalisation de l'insuline ou par l'augmentation de l'expression et du nombre de transporteur de glucose GLUT4. L'amélioration de la sensibilité à l'insuline au cours du traitement par les inhibiteurs de l'ECA était corrélée aux modifications de l'équilibre ionique calcium/magnésium. L'effet sympatholytique de la thérapie avec les inhibiteurs du RAS pourrait également influencer positivement les paramètres métaboliques, soutenu par une étude montrant une diminution de l'épinéphrine sérique et une augmentation de l'absorption de glucose stimulée par l'insuline chez des volontaires normotendus traités avec un inhibiteur de l'ECA. Dans des modèles animaux d'hypertension, les inhibiteurs de l'ECA ont eu un effet positif sur la réduction des niveaux d'acides gras libres et donc un effet positif sur l'action de l'insuline.

3. Le blocage des récepteurs AT1 (par les sartans) entraîne une élévation des concentrations plasmatiques d'Ang II et une stimulation préférentielle des récepteurs AT2. Par rapport à AT1, la stimulation des récepteurs AT2 exerce un effet antagoniste en induisant une vasodilatation, une apoptose et en inhibant la croissance et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. De plus, des concentrations élevées d'Ang II semblent réguler positivement les faibles niveaux ou même réexprimer les récepteurs AT2 manquants dans le tissu adipeux du rat adulte. L'expression de l'ACE2 est également régulée à la hausse sous le blocage de l'AT1, ainsi des concentrations accrues d'angiotensine (1-7) in vivo chez l'homme sont supposées même pas encore étudiées. L'angiotensine (1-7) se lie préférentiellement aux récepteurs AT2 non bloqués, évoquant une activité dépressive supplémentaire via une cascade kinine/NO/cGMP induisant une vasodilatation et une amélioration de l'hémodynamique.

Dans l'ensemble, l'inhibition de l'ECA exerce ses effets bénéfiques sur la pression artérielle via une diminution des concentrations d'Ang II et une élévation de la bradykinine. D'autre part, le blocage des récepteurs AT1 provoque une surstimulation simultanée des récepteurs AT2 par des concentrations élevées d'Ang II, d'angiotensine (1-7) et d'angiotensine A ayant un effet positif sur l'adipogenèse entraînant des modifications des mécanismes de régulation influençant l'action de l'insuline.

Les sartans ont un effet sensibilisant à l'insuline ; leur mécanisme exact est inconnu à ce jour. Certains bloqueurs des récepteurs AT1 présentent une faible activité agoniste du récepteur activateur de la prolifération des peroxysomes (PPARγ) qui pourrait favoriser la différenciation adipocytaire. Cependant, les sartans sans activité PPARγ-agoniste ont également un effet significatif sur la réduction de la taille des adipocytes et l'amélioration des marqueurs de sensibilité à l'insuline. Ces résultats suggèrent qu'il pourrait exister un mécanisme distinct, autre que l'activation directe de PPARγ, responsable de la différenciation adipocytaire et de l'amélioration des paramètres métaboliques.

Il est supposé que le tissu adipeux, à l'exception de l'effet hémodynamique et sympatholytique systémique, est responsable de l'effet sensibilisant à l'insuline des sartans. Au cours des 20 dernières années, le tissu adipeux a été bien étudié, puisqu'il n'est plus considéré uniquement comme un réservoir d'énergie mais aussi comme une source de plusieurs substances - hormones, enzymes et peptides bioactifs appelés généralement adipokines.

Le tissu adipeux humain et de rat contient un système rénine-angiotensine (SRA) local complet. Les composants du SRA adipeux subissent des modifications importantes lorsque la quantité de tissu adipeux et la taille des adipocytes augmentent. Cela conduit à l'hypothèse que le RAS joue un rôle important dans la régulation de la masse du tissu adipeux. Des études in vitro ont montré que l'Ang II inhibe la différenciation des adipocytes, ce qui entraîne une augmentation de la proportion de gros adipocytes résistants à l'insuline et un dépôt ectopique de lipides dans d'autres tissus. Dans les gros adipocytes, l'expression et la production de TNF sont augmentées et la sécrétion d'adiponectine inhibée par les récepteurs AT1. Le TNF est une cytokine altérant l'action de l'insuline, fortement exprimée dans le tissu adipeux dans l'obésité et le syndrome métabolique. On sait que la sensibilité à l'insuline des adipocytes diminue avec leur taille. Le blocage du RAS stimule l'adipogenèse dans le tissu adipeux, probablement via la stimulation des récepteurs AT2, ce qui entraîne une augmentation du nombre de petites cellules sensibles à l'insuline. Plusieurs auteurs ont observé une diminution de la taille des adipocytes dans le tissu adipeux rétropéritonéal et épididymaire en ligne avec une amélioration de la sensibilité à l'insuline après blocage du RAS chez le rat. Le blocage des récepteurs AT1 dans la co-culture de préadipocytes et d'adipocytes humains a également entraîné une augmentation de l'adipogenèse. On suppose que le blocage in vivo du RAS pourrait entraîner une augmentation de la proportion de petits adipocytes en raison de l'adipogenèse avec une diminution simultanée du nombre de grandes cellules en raison de l'apoptose. La proportion accrue d'adipocytes plus petits se traduit par des changements d'expression et de libération d'adipokines produisant plus d'adiponectine et moins de TNF. En effet, le blocage du RAS élève les concentrations sériques d'adiponectine chez les patients souffrant d'hypertension essentielle. Chez le rat, les concentrations sériques ainsi que l'expression de l'ARNm de l'adiponectine et du PPARγ dans le tissu adipeux ont augmenté. PPARγ joue probablement un rôle dans les mécanismes liés à l'effet de l'inhibition du RAS sur les modifications de la quantité de tissu adipeux et de sa sensibilité à l'insuline. In vivo dans le corps humain, à notre connaissance ces modifications de la production des composants RAS en relation avec l'adiposité et la cellularité du tissu adipeux, la sécrétion d'adipokines et les paramètres de sensibilité à l'insuline n'ont pas encore été étudiées.