Cambiamenti dopo la sostituzione dell'inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) con il bloccante del recettore dell'angiotensina II di tipo I (AT1) (ADIRAS)

L'ipertensione arteriosa è oggi considerata una malattia metabolica, a causa della sua insorgenza insieme ad altri fattori di rischio di aterosclerosi come obesità, dislipidemia, insulino-resistenza, alterata regolazione del glucosio per il diabete mellito di tipo 2. Questi fattori spesso sfociano nella sindrome metabolica. I suoi meccanismi patogenetici non sono ancora del tutto chiariti, probabilmente sono coinvolti ereditarietà poligenica e fattori ambientali. Pertanto, dal punto di vista fisiopatologico della terapia dell'ipertensione è necessario un approccio complesso al paziente. Questo approccio richiede la comprensione di tutti i fattori di rischio noti che portano all'intervento farmacologico e non farmacologico finalizzato all'eliminazione dei fattori di rischio dell'aterosclerosi. Uno dei principali sistemi omeostatici che partecipano alla regolazione della pressione sanguigna è il RAS.

L'attuale farmacoterapia offre la possibilità di influenzare la RAS attraverso l'inibizione di a) renina, b)ACE oc) attraverso il blocco dei recettori AT1.

1. Gli inibitori della renina appartengono ai recenti approcci terapeutici nel trattamento dell'ipertensione. Gli studi clinici, che potrebbero consentirne l'utilizzo nella pratica quotidiana, non sono ancora stati completati.

2. L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina previene la trasformazione dell'angiotensina I (Ang I) in angiotensina II (Ang II), previene la rottura delle chinine vasodilatatorie, principalmente bradichinina, portando alla vasodilatazione NO-mediata. Gli effetti positivi della terapia con ACE-inibitori si basano oltre che sulla diminuzione dell'Ang II circolante anche sulla diminuzione dell'influenza dell'Ang II tissutale, principalmente nella parete vascolare e sul ridotto rilascio di norepinefrina dai terminali neurali del sistema nervoso autonomo (Noshiro et al. 1991) . Gli ACE-inibitori riducono i livelli plasmatici di Ang II, quindi i recettori AT1 e AT2 sono meno stimolati dall'ormone che porta alla sovraregolazione dell'omologo ACE2, aumentando così la produzione di angiotensina (1-7) (Ferrario et al. 2005). L'angiotensina (1-7) si lega ai recettori AT1 così come ai recettori AT2 e al suo recettore provvisorio AT(1-7).

   Alcuni ACE-inibitori hanno un effetto positivo sul miglioramento del metabolismo del glucosio. Il meccanismo di miglioramento della sensibilità all'insulina non è stato ancora completamente spiegato. Si suppone che gli effetti positivi di sensibilizzazione all'insulina degli ACE-inibitori potrebbero essere mediati da cambiamenti emodinamici - dal miglioramento del flusso sanguigno del muscolo scheletrico e/o dalla stimolazione delle vie di segnalazione dell'insulina o dall'aumento dell'espressione e del numero del trasportatore del glucosio GLUT4. Il miglioramento della sensibilità all'insulina durante la terapia con ACE-inibitori è correlato con le variazioni dell'equilibrio ionico calcio/magnesio. L'effetto simpaticolitico della terapia con inibitori RAS potrebbe anche influenzare positivamente i parametri metabolici, supportato da uno studio che mostra una diminuzione dell'epinefrina sierica e un aumento dell'assorbimento di glucosio stimolato dall'insulina in volontari normotesi trattati con ACE inibitori. In modelli animali di ipertensione, gli ACE-inibitori hanno avuto un effetto positivo sulla riduzione dei livelli di acidi grassi liberi e quindi un effetto positivo sull'azione dell'insulina.

3. Il blocco del recettore AT1 (da parte dei sartani) provoca elevate concentrazioni plasmatiche di Ang II e una stimolazione preferenziale dei recettori AT2. Rispetto all'AT1, la stimolazione dei recettori AT2 esercita un effetto antagonista inducendo vasodilatazione, apoptosi e inibendo la crescita e la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Inoltre, alte concentrazioni di Ang II sembrano sovraregolare bassi livelli o addirittura ri-esprimere i recettori AT2 mancanti nel tessuto adiposo di ratto adulto. L'espressione di ACE2 è anche sovraregolata sotto il blocco di AT1, quindi si presume che le concentrazioni aumentate di angiotensina (1-7) in vivo nell'uomo non siano ancora state studiate. L'angiotensina (1-7) si lega preferenzialmente ai recettori AT2 non bloccati evocando un'ulteriore attività depressore tramite cascata chinina/NO/cGMP inducendo vasodilatazione e miglioramento dell'emodinamica.

Nel complesso, l'inibizione dell'ACE esercita i suoi effetti benefici sulla pressione arteriosa attraverso la riduzione delle concentrazioni di Ang II e l'aumento della bradichinina. D'altra parte, il blocco dei recettori AT1 provoca una sovrastimolazione simultanea dei recettori AT2 da parte di concentrazioni elevate di Ang II, angiotensina (1-7) e angiotensina A che hanno un effetto positivo sull'adipogenesi con conseguenti modifiche dei meccanismi regolatori che influenzano l'azione dell'insulina.

I sartani hanno un effetto insulino-sensibilizzante; il loro meccanismo esatto è finora sconosciuto. Alcuni dei bloccanti del recettore AT1 mostrano una debole attività agonista del recettore dell'attivatore della proliferazione del perossisoma (PPARγ) che potrebbe promuovere la differenziazione degli adipociti. Tuttavia, i sartani senza l'attività PPARγ-agonista hanno un effetto significativo sul ridimensionamento degli adipociti e anche sul miglioramento dei marcatori di sensibilità all'insulina. Questi risultati suggeriscono che potrebbe esserci un meccanismo distinto, diverso dall'attivazione diretta di PPARγ, responsabile della differenziazione degli adipociti e del miglioramento dei parametri metabolici.

Si suppone che il tessuto adiposo, ad eccezione dell'effetto emodinamico e simpaticolitico sistemico, sia responsabile dell'effetto insulino-sensibilizzante dei sartani. Negli ultimi 20 anni il tessuto adiposo è stato molto studiato, poiché non è più considerato solo un accumulo di energia ma anche una fonte di numerose sostanze - ormoni, enzimi e peptidi bioattivi generalmente chiamati adipochine.

Il tessuto adiposo umano e di ratto contiene un sistema renina-angiotensina locale completo (RAS). I componenti della RAS adiposa subiscono cambiamenti significativi quando la quantità di tessuto adiposo e la dimensione degli adipociti aumentano. Ciò porta all'ipotesi che RAS svolga un ruolo importante nella regolazione della massa del tessuto adiposo. Studi in vitro hanno dimostrato che l'Ang II inibisce la differenziazione degli adipociti con conseguente aumento della proporzione di grandi adipociti insulino-resistenti e deposizione ectopica di lipidi in altri tessuti. Nei grandi adipociti, l'espressione e la produzione di TNF è aumentata e la secrezione di adiponectina è inibita attraverso i recettori AT1. Il TNF è una citochina che altera l'azione dell'insulina, altamente espressa nel tessuto adiposo nell'obesità e nella sindrome metabolica. È noto che la sensibilità all'insulina degli adipociti diminuisce con la loro dimensione. Il blocco RAS stimola l'adipogenesi nel tessuto adiposo, probabilmente attraverso la stimolazione dei recettori AT2 con conseguente aumento del numero di piccole cellule sensibili all'insulina. Diversi autori hanno osservato una diminuzione delle dimensioni degli adipociti nel tessuto adiposo retroperitoneale ed epididimale in linea con il miglioramento della sensibilità all'insulina dopo il blocco RAS nei ratti. Il blocco dei recettori AT1 nella co-coltura di preadipociti e adipociti umani ha portato anche ad un aumento dell'adipogenesi. Si presume che il blocco in vivo di RAS possa comportare un aumento della proporzione di piccoli adipociti a causa dell'adipogenesi con contemporanea diminuzione del numero di cellule grandi a causa dell'apoptosi. L'aumento della proporzione di adipociti più piccoli si riflette nei cambiamenti di espressione e nel rilascio di adipochine che producono più adiponectina e meno TNF. Infatti, il blocco della RAS aumenta le concentrazioni sieriche di adiponectina nei pazienti con ipertensione essenziale. Nei ratti, le concentrazioni sieriche e l'espressione dell'mRNA di adiponectina e PPARγ nel tessuto adiposo sono aumentate. PPARγ svolge probabilmente un ruolo nei meccanismi correlati all'effetto dell'inibizione di RAS sui cambiamenti nella quantità di tessuto adiposo e sulla sua sensibilità all'insulina. In vivo nel corpo umano, a nostra conoscenza questi cambiamenti nella produzione di componenti RAS in relazione all'adiposità e alla cellularità del tessuto adiposo, alla secrezione di adipochine e ai parametri di sensibilità all'insulina non sono stati ancora studiati.