Cambios después del reemplazo del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) por el bloqueador del receptor de angiotensina II tipo I (AT1) (ADIRAS)

La hipertensión arterial es considerada hoy en día una enfermedad metabólica, debido a que se presenta junto con otros factores de riesgo de la aterosclerosis como la obesidad, la dislipidemia, la resistencia a la insulina, la alteración de la regulación de la glucosa hasta la diabetes mellitus tipo 2. Estos factores a menudo dan lugar al síndrome metabólico. Sus mecanismos patogénicos aún no están completamente aclarados, probablemente estén involucrados la herencia poligénica y los factores ambientales. Por lo tanto, desde la perspectiva fisiopatológica del tratamiento de la hipertensión se necesita un abordaje complejo del paciente. Este enfoque requiere la comprensión de todos los factores de riesgo conocidos que conducen a la intervención farmacológica y no farmacológica destinada a eliminar los factores de riesgo de la aterosclerosis. Uno de los principales sistemas homeostáticos que participan en la regulación de la presión arterial es el RAS.

La presente farmacoterapia brinda la posibilidad de influir en el RAS a través de la inhibición de a) renina, b) ACE o c) a través del bloqueo de los receptores AT1.

1. Los inhibidores de la renina pertenecen a los enfoques terapéuticos recientes en el tratamiento de la hipertensión. Los estudios clínicos que podrían permitir su uso en la práctica diaria aún no se han completado.

2. La inhibición de la enzima convertidora de angiotensina previene la transformación de angiotensina I (Ang I) en angiotensina II (Ang II), previene la descomposición de las cininas vasodilatadoras, principalmente la bradicinina, lo que conduce a la vasodilatación mediada por NO. Los efectos positivos de la terapia con inhibidores de la ECA se basan, además de la disminución de la Ang II circulante, en la disminución de la influencia de la Ang II tisular, principalmente en la pared vascular y en la disminución de la liberación de norepinefrina de las terminales neurales del sistema nervioso autónomo (Noshiro et al. 1991). . Los inhibidores de la ECA reducen los niveles plasmáticos de Ang II, por lo que los receptores AT1 y AT2 son menos estimulados por la hormona, lo que conduce a una regulación positiva del homólogo ACE2, lo que aumenta la producción de angiotensina (1-7) (Ferrario et al. 2005). La angiotensina (1-7) se une a los receptores AT1 y AT2 ya su receptor tentativo AT(1-7).

   Algunos inhibidores de la ECA tienen un efecto positivo en la mejora del metabolismo de la glucosa. El mecanismo de mejora de la sensibilidad a la insulina aún no se ha explicado por completo. Se supone que los efectos positivos de sensibilización a la insulina de los inhibidores de la ECA podrían estar mediados por cambios hemodinámicos, por la mejora del flujo sanguíneo del músculo esquelético y/o por la estimulación de las vías de señalización de la insulina o por el aumento de la expresión y el número del transportador de glucosa GLUT4. La mejora de la sensibilidad a la insulina durante la terapia con inhibidores de la ECA se correlacionó con los cambios en el equilibrio iónico calcio/magnesio. El efecto simpaticolítico de la terapia con inhibidores de RAS también podría influir positivamente en los parámetros metabólicos, respaldado por un estudio que muestra una disminución de la epinefrina sérica y un aumento de la captación de glucosa estimulada por insulina en voluntarios normotensos tratados con un inhibidor de la ECA. En modelos animales de hipertensión, los inhibidores de la ECA tuvieron un efecto positivo en la reducción de los niveles de ácidos grasos libres y, por lo tanto, un efecto positivo en la acción de la insulina.

3. El bloqueo del receptor AT1 (por los sartanes) da como resultado concentraciones plasmáticas elevadas de Ang II y estimulación preferencial de los receptores AT2. En comparación con AT1, la estimulación de los receptores AT2 ejerce un efecto antagónico al inducir vasodilatación, apoptosis e inhibir el crecimiento y la proliferación de las células del músculo liso vascular. Además, las altas concentraciones de Ang II parecen aumentar los niveles bajos o incluso volver a expresar los receptores AT2 que faltan en el tejido adiposo de rata adulta. La expresión de ACE2 también aumenta bajo el bloqueo de AT1, por lo que se supone que las concentraciones aumentadas de angiotensina (1-7) in vivo en humanos incluso no se han estudiado todavía. La angiotensina (1-7) se une preferentemente a los receptores AT2 no bloqueados provocando una actividad depresora adicional a través de la cascada de cinina/NO/cGMP que induce vasodilatación y mejora de la hemodinámica.

En general, la inhibición de la ECA ejerce sus efectos beneficiosos sobre la presión arterial a través de concentraciones reducidas de Ang II y bradicinina elevada. Por otro lado, el bloqueo de los receptores AT1 provoca una sobreestimulación simultánea de los receptores AT2 por concentraciones elevadas de Ang II, angiotensina (1-7) y angiotensina A, lo que tiene un efecto positivo sobre la adipogénesis, lo que provoca cambios en los mecanismos reguladores que influyen en la acción de la insulina.

Los sartanes tienen un efecto sensibilizante a la insulina; su mecanismo exacto es desconocido hasta ahora. Algunos de los bloqueadores de los receptores AT1 muestran una débil actividad agonista del receptor activador de la proliferación de peroxisomas (PPARγ) que podría promover la diferenciación de los adipocitos. Sin embargo, los sartanes sin la actividad agonista de PPARγ tienen un efecto significativo en la reducción del tamaño de los adipocitos y también en la mejora de los marcadores de sensibilidad a la insulina. Estos resultados sugieren que puede haber un mecanismo distinto, además de la activación directa de PPARγ, que es responsable de la diferenciación de los adipocitos y la mejora de los parámetros metabólicos.

Se supone que el tejido adiposo, a excepción del efecto hemodinámico y simpaticolítico sistémico, es responsable del efecto sensibilizante a la insulina de los sartanes. En los últimos 20 años, el tejido adiposo ha sido bien estudiado, ya que ya no es considerado sólo un depósito de energía sino también una fuente de varias sustancias - hormonas, enzimas y péptidos bioactivos generalmente llamados adipoquinas.

El tejido adiposo humano y de rata contiene un sistema renina-angiotensina (RAS) local completo. Los componentes del SRA adiposo sufren cambios significativos cuando aumenta la cantidad de tejido adiposo y el tamaño de los adipocitos. Esto lleva a la suposición de que RAS juega un papel importante en la regulación de la masa de tejido adiposo. Los estudios in vitro mostraron que Ang II inhibe la diferenciación de los adipocitos, lo que da como resultado una mayor proporción de adipocitos grandes resistentes a la insulina y la deposición ectópica de lípidos en otros tejidos. En los adipocitos grandes, la expresión y producción de TNF aumenta y la secreción de adiponectina se inhibe a través de los receptores AT1. El TNF es una citoquina que altera la acción de la insulina, altamente expresada en el tejido adiposo en la obesidad y el síndrome metabólico. Se sabe que la sensibilidad a la insulina de los adipocitos disminuye con su tamaño. El bloqueo de RAS estimula la adipogénesis en el tejido adiposo, probablemente a través de la estimulación de los receptores AT2, lo que da como resultado un mayor número de células pequeñas sensibles a la insulina. Varios autores han observado una disminución del tamaño de los adipocitos en el tejido adiposo retroperitoneal y epididimario en consonancia con la mejora de la sensibilidad a la insulina tras el bloqueo del RAS en ratas. El bloqueo de los receptores AT1 en el cultivo conjunto de preadipocitos y adipocitos humanos condujo también a un aumento de la adipogénesis. Se supone que el bloqueo in vivo de RAS podría resultar en una mayor proporción de adipocitos pequeños debido a la adipogénesis con una disminución simultánea en el número de células grandes debido a la apoptosis. La mayor proporción de adipocitos más pequeños se refleja en cambios de expresión y liberación de adipocinas que producen más adiponectina y menos TNF. De hecho, el bloqueo de RAS eleva las concentraciones séricas de adiponectina en pacientes con hipertensión esencial. En ratas, aumentaron las concentraciones séricas y la expresión de ARNm de adiponectina y PPARγ en el tejido adiposo. PPARγ juega probablemente un papel en los mecanismos relacionados con el efecto de la inhibición de RAS sobre los cambios en la cantidad de tejido adiposo y su sensibilidad a la insulina. In vivo en el cuerpo humano, hasta donde sabemos, estos cambios en la producción de componentes RAS en relación con la adiposidad y la celularidad del tejido adiposo, la secreción de adipocinas y los parámetros de sensibilidad a la insulina aún no han sido estudiados.