Ændringer efter angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmer-erstatning med angiotensin II-receptor type I (AT1)-blokker (ADIRAS)

Arteriel hypertension betragtes i dag som en metabolisk sygdom, på grund af dens forekomst sammen med andre risikofaktorer for åreforkalkning som fedme, dyslipidæmi, insulinresistens, nedsat glukoseregulering til diabetes mellitus type 2. Disse faktorer resulterer ofte i det metaboliske syndrom. Dens patogenetiske mekanismer er ikke fuldstændig afklaret endnu, polygen arv og miljøfaktorer er sandsynligvis involveret. Fra patofysiologisk perspektiv af hypertensionsterapi er der derfor behov for en kompleks tilgang til patienten. Denne tilgang kræver forståelse af alle kendte risikofaktorer, der fører til den farmakologiske og ikke-farmakologiske intervention, der sigter mod at eliminere risikofaktorerne for aterosklerose. Et af de vigtigste homøostatiske systemer, der deltager i blodtryksreguleringen, er RAS.

Den foreliggende farmakoterapi giver mulighed for at påvirke RAS gennem hæmning af a) renin, b)ACE eller c) gennem blokering af AT1-receptorer.

1. Reninhæmmere hører til de seneste terapeutiske tilgange til behandling af hypertension. Kliniske undersøgelser, som kunne muliggøre deres anvendelse i daglig praksis, er endnu ikke afsluttet.

2. Hæmning af angiotensin-konverterende enzym forhindrer transformationen af ​​angiotensin I (Ang I) til angiotensin II (Ang II), forhindrer nedbrydning af vasodilatatoriske kininer, hovedsageligt bradykinin, hvilket fører til NO-medieret vasodilatation. De positive virkninger af terapi med ACE-hæmmere er foruden faldet i cirkulerende Ang II også baseret på nedsat påvirkning af vævs Ang II, hovedsageligt i den vaskulære væg og på formindsket noradrenalinfrigivelse fra neurale terminaler af det autonome nervesystem (Noshiro et al. 1991). . ACE-hæmmerne reducerer plasma Ang II-niveauer, således stimuleres AT1- og AT2-receptorerne mindre af hormonet, hvilket fører til opregulering af homologen ACE2, hvorved produktionen af ​​angiotensin (1-7) øges (Ferrario et al. 2005). Angiotensin (1-7) binder til AT1 såvel som til AT2-receptorerne og til dens foreløbige AT(1-7)-receptor.

   Nogle ACE-hæmmere har en positiv effekt på forbedring af glukosemetabolismen. Mekanismen for forbedring af insulinfølsomhed er endnu ikke blevet fuldstændig forklaret. Det antages, at de positive insulinsensibiliserende virkninger af ACE-hæmmere kan medieres af hæmodynamiske ændringer - ved forbedring af skeletmuskulaturens blodgennemstrømning og/eller ved stimulering af insulinsignalveje eller ved at øge ekspressionen og antallet af glucosetransportør GLUT4. Forbedringen af ​​insulinfølsomheden under behandlingen med ACE-hæmmere korrelerede med ændringerne i ioncalcium/magnesiumbalancen. Den sympatolytiske effekt af behandlingen med RAS-hæmmere kunne også påvirke de metaboliske parametre positivt, understøttet af en undersøgelse, der viste et fald i serum-epinephrin og en stigning i insulinstimuleret glukoseoptagelse hos normotensive frivillige behandlet med ACE-hæmmer. I dyremodeller af hypertension havde ACE-hæmmere en positiv effekt på reduktion af frie fedtsyreniveauer og derfor en positiv effekt på insulinvirkning.

3. AT1-receptorblokade (af sartaner) resulterer i forhøjede plasma Ang II-koncentrationer og til præferentiel stimulering af AT2-receptorer. Sammenlignet med AT1 udøver stimulering af AT2-receptorer en antagonistisk effekt ved at inducere vasodilatation, apoptose og ved at hæmme vækst og proliferation af vaskulære glatte muskelceller. Derudover synes høje Ang II-koncentrationer at opregulere lave niveauer eller endda genudtrykke manglende AT2-receptorer i fedtvæv fra voksne rotter. ACE2-ekspression er også opreguleret under AT1-blokade, så øgede koncentrationer af angiotensin (1-7) in vivo hos mennesker antages endda ikke at være undersøgt endnu. Angiotensin (1-7) binder fortrinsvis til ikke-blokerede AT2-receptorer, hvilket fremkalder yderligere depressoraktivitet via kinin/NO/cGMP-kaskade, der inducerer vasodilatation og forbedring af hæmodynamikken.

Samlet set udøver ACE-hæmning sin gavnlige virkning på blodtrykket via nedsatte Ang II-koncentrationer og forhøjet bradykinin. På den anden side forårsager blokering af AT1-receptorer samtidig overstimulering af AT2-receptorer ved at forhøjede koncentrationer af Ang II, angiotensin (1-7) og angiotensin A har en positiv effekt på adipogenese, hvilket resulterer i ændringer af regulatoriske mekanismer, der påvirker insulinvirkningen.

Sartanerne virker insulinsensibiliserende; deres nøjagtige mekanisme er ukendt indtil videre. Nogle af AT1-receptorblokkerne udviser en svag peroxisomproliferatoraktivatorreceptor (PPARy)-agonistaktivitet, som kan fremme adipocytdifferentieringen. Sartaner uden PPARy-agonistaktivitet har imidlertid også en signifikant effekt på adipocytnedskæring og forbedring af insulinfølsomhedsmarkører. Disse resultater tyder på, at der kan være en særskilt mekanisme, bortset fra direkte aktivering af PPARγ, der er ansvarlig for adipocytdifferentiering og forbedring af metaboliske parametre.

Det antages, at fedtvæv, bortset fra systemisk hæmodynamisk og sympatolytisk virkning, er ansvarlig for den insulinsensibiliserende virkning af sartaner. I de sidste 20 år er fedtvævet blevet grundigt undersøgt, da det ikke længere kun betragtes som et energilager, men også som en kilde til flere stoffer - hormoner, enzymer og bioaktive peptider generelt kaldet adipokiner.

Fedtvæv fra mennesker og rotter indeholder komplet lokalt renin-angiotensin-system (RAS). Komponenter af fedt-RAS undergår betydelige ændringer, når mængden af ​​fedtvæv og adipocytstørrelsen forstørres. Dette fører til den antagelse, at RAS spiller en vigtig rolle i regulering af fedtvævsmasse. In vitro undersøgelser viste, at Ang II hæmmer adipocytdifferentiering, hvilket resulterer i øget andel af store insulinresistente adipocytter og ektopisk lipidaflejring i andre væv. I de store adipocytter øges ekspression og produktion af TNF, og adiponectinsekretion hæmmes gennem AT1-receptorer. TNF er en cytokinhæmmende insulinvirkning, som i høj grad udtrykkes i fedtvæv ved fedme og metabolisk syndrom. Det er kendt, at insulinfølsomheden af ​​adipocytter falder med deres størrelse. RAS-blokade stimulerer adipogenese i fedtvæv, sandsynligvis via stimulering af AT2-receptorer, hvilket resulterer i øget antal små insulinfølsomme celler. Adskillige forfattere har observeret et fald i adipocytstørrelse i retroperitonealt og epididymalt fedtvæv på linje med forbedret insulinfølsomhed efter RAS-blokade hos rotter. Blokering af AT1-receptorer i co-kultur af humane præadipocytter og adipocytter førte også til øget adipogenese. Det antages, at in vivo blokade af RAS kan resultere i øget andel af små adipocytter på grund af adipogenese med samtidig fald i antallet af store celler på grund af apoptose. Den øgede andel af mindre adipocytter afspejles i ændringer i ekspression og frigivelse af adipokiner, der producerer mere adiponectin og mindre TNF. Blokering af RAS forhøjer faktisk serumkoncentrationer af adiponectin hos patienter med essentiel hypertension. Hos rotter steg serumkoncentrationer såvel som mRNA-ekspression af adiponectin og PPARy i fedtvæv. PPARγ spiller sandsynligvis en rolle i mekanismer relateret til effekten af ​​RAS-hæmning på ændringer i fedtvævsmængden og dets insulinfølsomhed. In vivo i den menneskelige krop er disse ændringer i produktionen af ​​RAS-komponenter i relation til fedtvævets fedtvæv, adipokinesekretion og insulinfølsomhedsparametre endnu ikke blevet undersøgt, så vidt vi ved.