Veranderingen na vervanging van angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmer door angiotensine II-receptor type I (AT1)-blokker (ADIRAS)

Arteriële hypertensie wordt tegenwoordig beschouwd als een stofwisselingsziekte, omdat het samen met andere risicofactoren voor atherosclerose voorkomt, zoals obesitas, dyslipidemie, insulineresistentie, verminderde glucoseregulatie tot diabetes mellitus type 2. Deze factoren leiden vaak tot het metabool syndroom. De pathogenetische mechanismen zijn nog niet volledig opgehelderd, waarschijnlijk zijn er polygene overerving en omgevingsfactoren bij betrokken. Daarom is vanuit pathofysiologisch perspectief van hypertensietherapie een complexe benadering van de patiënt nodig. Deze benadering vereist het begrijpen van alle bekende risicofactoren die leiden tot de farmacologische en niet-farmacologische interventie gericht op het elimineren van de risicofactoren van atherosclerose. Een van de belangrijkste homeostatische systemen die betrokken zijn bij de regulering van de bloeddruk is het RAS.

De huidige farmacotherapie biedt de mogelijkheid om het RAS te beïnvloeden door remming van a) renine, b)ACE of c) door blokkering van AT1-receptoren.

1. Renineremmers behoren tot de recente therapeutische benaderingen bij de behandeling van hypertensie. Klinische studies die toepassing in de dagelijkse praktijk mogelijk zouden kunnen maken, zijn nog niet afgerond.

2. Remming van angiotensine-converterend enzym voorkomt de transformatie van angiotensine I (Ang I) in angiotensine II (Ang II), voorkomt de afbraak van vaatverwijdende kinines, voornamelijk bradykinine, wat leidt tot de door NO gemedieerde vasodilatatie. De positieve effecten van therapie met ACE-remmers berusten naast de afname van circulerend Ang II ook op verminderde invloed van weefsel Ang II, voornamelijk in de vaatwand en op verminderde afgifte van norepinefrine uit neurale uiteinden van het autonome zenuwstelsel (Noshiro et al. 1991) . De ACE-remmers verlagen de Ang II-spiegels in het plasma, waardoor de AT1- en AT2-receptoren minder worden gestimuleerd door het hormoon, wat leidt tot opwaartse regulatie van de homoloog ACE2, waardoor de productie van angiotensine toeneemt (1-7) (Ferrario et al. 2005). Angiotensine (1-7) bindt zowel aan de AT1- als aan de AT2-receptoren en aan de voorlopige AT(1-7)-receptor.

   Sommige ACE-remmers hebben een positief effect op verbetering van de glucosestofwisseling. Het mechanisme van verbetering van de insulinegevoeligheid is nog niet volledig verklaard. Aangenomen wordt dat de positieve insulinesensibiliserende effecten van ACE-remmers kunnen worden gemedieerd door hemodynamische veranderingen - door verbetering van de doorbloeding van de skeletspieren en/of door stimulatie van insulinesignaleringsroutes of door verhoging van de expressie en het aantal glucosetransporter GLUT4. De verbetering van de insulinegevoeligheid tijdens de behandeling met ACE-remmers correleerde met de veranderingen in de calcium/magnesium-ionenbalans. Het sympatholytische effect van de therapie met RAS-remmers zou ook een positieve invloed kunnen hebben op de metabole parameters, ondersteund door een onderzoek dat een afname van serum-epinefrine en een toename van door insuline gestimuleerde glucoseopname aantoonde bij normotensieve vrijwilligers die werden behandeld met een ACE-remmer. In diermodellen van hypertensie hadden de ACE-remmers een positief effect op de verlaging van het gehalte aan vrije vetzuren en dus ook op de werking van insuline.

3. Blokkade van de AT1-receptor (door sartans) resulteert in verhoogde Ang II-plasmaconcentraties en in preferentiële stimulatie van AT2-receptoren. Vergeleken met AT1 oefent stimulatie van AT2-receptoren een antagonistisch effect uit door vasodilatatie en apoptose te induceren en door groei en proliferatie van vasculaire gladde spiercellen te remmen. Bovendien lijken hoge Ang II-concentraties lage niveaus te reguleren of zelfs ontbrekende AT2-receptoren opnieuw tot expressie te brengen in vetweefsel van volwassen ratten. ACE2-expressie wordt ook opgereguleerd onder AT1-blokkade, dus wordt aangenomen dat verhoogde concentraties van angiotensine (1-7) in vivo bij mensen zelfs nog niet zijn onderzocht. Angiotensine (1-7) bindt zich bij voorkeur aan niet-geblokkeerde AT2-receptoren, wat extra depressoractiviteit oproept via kinine/NO/cGMP-cascade die vasodilatatie en verbetering van de hemodynamiek induceert.

Over het algemeen oefent ACE-remming zijn gunstige effecten op de bloeddruk uit via verlaagde Ang II-concentraties en verhoogde bradykinine. Aan de andere kant veroorzaakt blokkering van AT1-receptoren gelijktijdige overstimulatie van AT2-receptoren door verhoogde concentraties van Ang II, angiotensine (1-7) en angiotensine A met een positief effect op adipogenese resulterend in veranderingen van regulatiemechanismen die de werking van insuline beïnvloeden.

De sartanen hebben een insuline-sensibiliserend effect; hun exacte mechanisme is tot nu toe onbekend. Sommige van de AT1-receptorblokkers vertonen een zwakke peroxisoom proliferator activator receptor (PPARy) agonistische activiteit die de differentiatie van adipocyten zou kunnen bevorderen. Sartanen zonder de PPARγ-agonistische activiteit hebben echter ook een significant effect op de verkleining van adipocyten en verbetering van markers voor insulinegevoeligheid. Deze resultaten suggereren dat er mogelijk een ander mechanisme is dan directe activering van PPARy dat verantwoordelijk is voor adipocytdifferentiatie en verbetering van metabole parameters.

Aangenomen wordt dat vetweefsel, behalve het systemische hemodynamische en sympatholytische effect, verantwoordelijk is voor het insulinesensibiliserende effect van sartanen. In de afgelopen 20 jaar is het vetweefsel goed bestudeerd, omdat het niet langer alleen als een energieopslag wordt beschouwd, maar ook als een bron van verschillende stoffen - hormonen, enzymen en bioactieve peptiden die over het algemeen adipokines worden genoemd.

Vetweefsel van mensen en ratten bevat een volledig lokaal renine-angiotensinesysteem (RAS). Componenten van vet-RAS ondergaan significante veranderingen wanneer de hoeveelheid vetweefsel en de grootte van de adipocyten toenemen. Dit leidt tot de veronderstelling dat RAS een belangrijke rol speelt bij de regulatie van de vetweefselmassa. In-vitro-onderzoeken toonden aan dat Ang II adipocytdifferentiatie remt, wat resulteert in een groter aandeel grote insulineresistente adipocyten en ectopische lipide-afzetting in andere weefsels. In de grote adipocyten wordt de expressie en productie van TNF verhoogd en wordt de secretie van adiponectine geremd door AT1-receptoren. TNF is een cytokine die de werking van insuline verstoort en sterk tot expressie komt in vetweefsel bij obesitas en metabool syndroom. Het is bekend dat de insulinegevoeligheid van adipocyten afneemt met hun grootte. RAS-blokkade stimuleert adipogenese in vetweefsel, waarschijnlijk via stimulatie van AT2-receptoren, wat resulteert in een groter aantal kleine insulinegevoelige cellen. Verschillende auteurs hebben een afname van de grootte van adipocyten waargenomen in retroperitoneaal en epididymaal vetweefsel in lijn met verbeterde insulinegevoeligheid na RAS-blokkade bij ratten. Blokkade van AT1-receptoren in co-cultuur van menselijke preadipocyten en adipocyten leidde ook tot verhoogde adipogenese. Aangenomen wordt dat in vivo blokkade van RAS kan resulteren in een verhoogd aandeel kleine adipocyten als gevolg van adipogenese met gelijktijdige afname van het aantal grote cellen als gevolg van apoptose. Het verhoogde aandeel kleinere adipocyten wordt weerspiegeld in veranderingen in expressie en afgifte van adipokines die meer adiponectine en minder TNF produceren. Blokkade van RAS verhoogt inderdaad de serumconcentraties van adiponectine bij patiënten met essentiële hypertensie. Bij ratten namen zowel de serumconcentraties als de mRNA-expressie van adiponectine en PPARy in vetweefsel toe. PPARγ speelt waarschijnlijk een rol in mechanismen die verband houden met het effect van RAS-remming op veranderingen in de hoeveelheid vetweefsel en de insulinegevoeligheid ervan. In vivo in het menselijk lichaam zijn deze veranderingen in de productie van RAS-componenten met betrekking tot adipositas en cellulariteit van het vetweefsel, tot secretie van adipokines en tot parameters van insulinegevoeligheid, voor zover wij weten, nog niet bestudeerd.