Muutokset angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjän korvaamisen jälkeen angiotensiini II -reseptorityypin I (AT1) salpaajalla (ADIRAS)

Verenpainetautia pidetään nykyään metabolisena sairautena, koska se esiintyy yhdessä muiden ateroskleroosin riskitekijöiden, kuten liikalihavuuden, dyslipidemian, insuliiniresistenssin, glukoosin säätelyn heikkenemisen kanssa tyypin 2 diabetekselle. Nämä tekijät johtavat usein metaboliseen oireyhtymään. Sen patogeneettiset mekanismit eivät ole vielä täysin selvillä, polygeeniset perinnöt ja ympäristötekijät ovat todennäköisesti mukana. Siksi verenpainetaudin hoidon patofysiologisesta näkökulmasta tarvitaan monimutkaista lähestymistapaa potilaaseen. Tämä lähestymistapa edellyttää kaikkien tunnettujen riskitekijöiden ymmärtämistä, jotka johtavat ateroskleroosin riskitekijöiden poistamiseen tähtäävään farmakologiseen ja ei-farmakologiseen interventioon. Yksi tärkeimmistä verenpaineen säätelyyn osallistuvista homeostaattisista järjestelmistä on RAS.

Esillä oleva farmakoterapia tarjoaa mahdollisuuden vaikuttaa RAS:iin estämällä a) reniiniä, b)ACE:ta tai c) salpaamalla AT1-reseptoreita.

1. Reniinin estäjät kuuluvat viimeaikaisiin terapeuttisiin lähestymistapoihin verenpainetaudin hoidossa. Kliiniset tutkimukset, jotka mahdollistaisivat niiden käytön päivittäisessä käytännössä, eivät ole vielä valmistuneet.

2. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin esto estää angiotensiini I:n (Ang I) muuttumisen angiotensiini II:ksi (Ang II) ja estää verisuonia laajentavien kiniinien, pääasiassa bradykiniinin, hajoamisen, mikä johtaa NO-välitteiseen vasodilataatioon. ACE:n estäjien hoidon positiiviset vaikutukset perustuvat kiertävän Ang II:n vähenemisen lisäksi myös kudoksen Ang II:n vaikutuksen vähenemiseen pääasiassa verisuonen seinämässä ja norepinefriinin vähentyneeseen vapautumiseen autonomisen hermoston hermopäätteistä (Noshiro et al. 1991). . ACE:n estäjät vähentävät plasman Ang II -tasoja, joten hormoni stimuloi vähemmän AT1- ja AT2-reseptoreita, mikä johtaa homologin ACE2:n voimistumiseen, mikä lisää angiotensiinin (1-7) tuotantoa (Ferrario et al. 2005). Angiotensiini (1-7) sitoutuu AT1-reseptoreihin sekä AT2-reseptoreihin ja alustavaan AT(1-7)-reseptoriinsa.

   Joillakin ACE:n estäjillä on positiivinen vaikutus glukoosiaineenvaihdunnan paranemiseen. Insuliiniherkkyyden paranemismekanismia ei ole vielä täysin selitetty. Oletetaan, että ACE-estäjien positiiviset insuliinia herkistävät vaikutukset voisivat olla hemodynaamisten muutosten välittämiä - luustolihasten verenvirtauksen paranemisen ja/tai insuliinin signalointireittien stimulaation tai glukoosinkuljettajan GLUT4:n ilmentymisen ja lukumäärän lisäämisen kautta. Insuliiniherkkyyden paraneminen ACE:n estäjähoidon aikana korreloi ionien kalsium/magnesium-tasapainon muutoksiin. RAS-inhibiittorihoidon sympatolyyttinen vaikutus voi myös vaikuttaa positiivisesti aineenvaihduntaparametreihin, ja sitä tukee tutkimus, joka osoitti seerumin epinefriinin laskun ja insuliinin stimuloiman glukoosin oton lisääntymisen normotensiivisillä vapaaehtoisilla, joita hoidettiin ACE:n estäjällä. Verenpainetaudin eläinmalleissa ACE:n estäjät vaikuttivat positiivisesti vapaiden rasvahappojen pitoisuuksiin ja siten positiivisesti insuliinin toimintaan.

3. AT1-reseptorin salpaus (sartaanien toimesta) johtaa kohonneisiin plasman Ang II -pitoisuuksiin ja ensisijaisesti AT2-reseptorien stimulaatioon. AT1:een verrattuna AT2-reseptorien stimulaatiolla on antagonistinen vaikutus indusoimalla vasodilataatiota, apoptoosia ja estämällä verisuonten sileän lihassolun kasvua ja proliferaatiota. Lisäksi korkeat Ang II -pitoisuudet näyttävät säätelevän alhaisia ​​tasoja tai jopa uudelleenilmentävän puuttuvia AT2-reseptoreita aikuisen rotan rasvakudoksessa. ACE2:n ilmentyminen lisääntyy myös AT1-salpauksen aikana, joten angiotensiinin (1-7) kohonneiden pitoisuuksien oletetaan in vivo ihmisillä, vaikka niitä ei ole vielä tutkittu. Angiotensiini (1-7) sitoutuu ensisijaisesti ei-salpaaviin AT2-reseptoreihin, mikä saa aikaan lisää masennusaktiivisuutta kiniini/NO/cGMP-sarjan kautta, mikä indusoi vasodilataatiota ja parantaa hemodynamiikkaa.

Kaiken kaikkiaan ACE:n esto vaikuttaa myönteisesti verenpaineeseen alentuneiden Ang II -pitoisuuksien ja kohonneen bradykiniinin kautta. Toisaalta AT1-reseptorien salpaus aiheuttaa samanaikaista AT2-reseptorien ylistimulaatiota Ang II:n, angiotensiini (1-7) ja angiotensiini A:n kohonneilla pitoisuuksilla, millä on positiivinen vaikutus adipogeneesiin, mikä johtaa insuliinin toimintaan vaikuttavien säätelymekanismien muutoksiin.

Sartaaneilla on insuliinia herkistävä vaikutus; niiden tarkkaa mekanismia ei toistaiseksi tunneta. Joillakin AT1-reseptorin salpaajista on heikko peroksisomiproliferaattoriaktivaattorireseptorin (PPARy) agonistiaktiivisuus, mikä saattaa edistää rasvasolujen erilaistumista. Sartaaneilla, joilla ei ole PPARy-agonistiaktiivisuutta, on kuitenkin merkittävä vaikutus adiposyyttien pienenemiseen ja myös insuliiniherkkyysmarkkerien parantamiseen. Nämä tulokset viittaavat siihen, että voi olla jokin erillinen mekanismi, joka on muu kuin PPARy:n suora aktivaatio, joka on vastuussa rasvasolujen erilaistumisesta ja metabolisten parametrien paranemisesta.

Sartaanien insuliinia herkistävästä vaikutuksesta oletetaan, että rasvakudos, paitsi systeeminen hemodynaaminen ja sympatolyyttinen vaikutus, on vastuussa. Viimeisen 20 vuoden aikana rasvakudosta on tutkittu hyvin, sillä sitä ei pidetä enää vain energian varastoijana, vaan myös useiden aineiden – hormonien, entsyymien ja bioaktiivisten peptidien – lähteenä, joita yleisesti kutsutaan adipokiineiksi.

Ihmisen ja rotan rasvakudos sisältää täydellisen paikallisen reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS). Rasvaisen RAS:n komponenteissa tapahtuu merkittäviä muutoksia, kun rasvakudoksen määrä ja rasvasolujen koko kasvavat. Tämä johtaa olettamukseen, että RAS:lla on tärkeä rooli rasvakudosmassan säätelyssä. In vitro -tutkimukset osoittivat, että Ang II estää rasvasolujen erilaistumista, mikä johtaa suurten insuliiniresistenttien adiposyyttien osuuden lisääntymiseen ja ektooppiseen lipidien kertymiseen muihin kudoksiin. Suurissa rasvasoluissa TNF:n ilmentyminen ja tuotanto lisääntyvät ja adiponektiinin eritys estyy AT1-reseptorien kautta. TNF on insuliinin toimintaa heikentävä sytokiini, joka ilmentyy voimakkaasti rasvakudoksessa liikalihavuuden ja metabolisen oireyhtymän yhteydessä. Tiedetään, että adiposyyttien insuliiniherkkyys pienenee niiden koon mukaan. RAS-salpaus stimuloi adipogeneesiä rasvakudoksessa, luultavasti stimuloimalla AT2-reseptoreita, mikä lisää pienten insuliiniherkkien solujen määrää. Useat kirjoittajat ovat havainneet adiposyyttien koon pienenemisen retroperitoneaalisessa ja epididymaalisessa rasvakudoksessa, mikä on linjassa parantuneen insuliiniherkkyyden kanssa RAS-salpauksen jälkeen rotilla. AT1-reseptorien salpaus ihmisen preadiposyyttien ja adiposyyttien yhteisviljelyssä johti myös lisääntyneeseen adipogeneesiin. Oletetaan, että RAS:n in vivo -salpaus saattaa johtaa pienten rasvasolujen osuuden lisääntymiseen adipogeneesin vuoksi ja samanaikaisesti suurten solujen lukumäärän vähenemisen apoptoosin vuoksi. Pienempien adiposyyttien lisääntynyt osuus heijastuu adipokiinien ilmentymisen ja vapautumisen muutoksina, jotka tuottavat enemmän adiponektiiniä ja vähemmän TNF:ää. Todellakin, RAS:n estäminen nostaa seerumin adiponektiinin pitoisuutta potilailla, joilla on essentiaalinen hypertensio. Rotilla seerumipitoisuudet sekä adiponektiinin ja PPARy:n mRNA:n ilmentyminen rasvakudoksessa lisääntyivät. PPARy näyttelee luultavasti roolia mekanismeissa, jotka liittyvät RAS:n estämisen vaikutukseen rasvakudoksen määrän ja sen insuliiniherkkyyden muutoksiin. In vivo ihmiskehossa näitä muutoksia RAS-komponenttien tuotannossa suhteessa rasvakudoksen rasvaisuuteen ja sellulaarisuuteen, adipokiinien erittymiseen ja insuliiniherkkyysparametreihin ei ole tietojemme mukaan vielä tutkittu.