Endringer etter angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmererstatning med angiotensin II-reseptor type I (AT1) blokker (ADIRAS)

Arteriell hypertensjon regnes i dag som en metabolsk sykdom, på grunn av dens forekomst sammen med andre risikofaktorer for aterosklerose som fedme, dyslipidemi, insulinresistens, nedsatt glukoseregulering til diabetes mellitus type 2. Disse faktorene resulterer ofte i det metabolske syndromet. Dens patogenetiske mekanismer er ikke helt avklart ennå, polygen arv og miljøfaktorer er sannsynligvis involvert. Fra patofysiologisk perspektiv av hypertensjonsterapi er det derfor nødvendig med en kompleks tilnærming til pasienten. Denne tilnærmingen krever forståelse av alle kjente risikofaktorer som fører til den farmakologiske og ikke-farmakologiske intervensjonen som tar sikte på å eliminere risikofaktorene for aterosklerose. Et av de viktigste homeostatiske systemene som deltar i blodtrykksregulering er RAS.

Foreliggende farmakoterapi gir muligheten til å påvirke RAS gjennom hemming av a) renin, b)ACE eller c) gjennom blokkering av AT1-reseptorer.

1. Reninhemmere tilhører de nyere terapeutiske tilnærmingene innen hypertensjonsbehandling. Kliniske studier, som kan gjøre det mulig å bruke dem i daglig praksis, er ikke fullført ennå.

2. Hemming av angiotensinkonverterende enzym forhindrer transformasjonen av angiotensin I (Ang I) til angiotensin II (Ang II), forhindrer nedbrytning av vasodilatatoriske kininer, hovedsakelig bradykinin, som fører til NO-mediert vasodilatasjon. De positive effektene av terapi med ACE-hemmere er ved siden av reduksjonen av sirkulerende Ang II også basert på redusert påvirkning av vev Ang II, hovedsakelig i vaskulærveggen og på redusert noradrenalinfrigjøring fra nevrale terminaler av det autonome nervesystemet (Noshiro et al. 1991). . ACE-hemmerne reduserer plasma Ang II-nivåer, dermed stimuleres AT1- og AT2-reseptorene mindre av hormonet som fører til oppregulering av homologen ACE2, og øker dermed produksjonen av angiotensin (1-7) (Ferrario et al. 2005). Angiotensin (1-7) binder seg til AT1 så vel som til AT2-reseptorene og til dens tentative AT(1-7)-reseptor.

   Noen ACE-hemmere har en positiv effekt på forbedring av glukosemetabolismen. Mekanismen for forbedring av insulinfølsomhet er ikke fullstendig forklart ennå. Det antas at de positive insulinsensibiliserende effektene av ACE-hemmere kan formidles av hemodynamiske endringer - ved forbedring av skjelettmuskelblodstrømmen og/eller ved stimulering av insulinsignalveier eller ved å øke uttrykket og antallet glukosetransportører GLUT4. Forbedringen av insulinfølsomheten under behandlingen med ACE-hemmere korrelerte med endringene i ionekalsium/magnesiumbalansen. Den sympatolytiske effekten av behandlingen med RAS-hemmere kan også påvirke de metabolske parametrene positivt, støttet av en studie som viser en reduksjon i serum-epinefrin og en økning av insulinstimulert glukoseopptak hos normotensive frivillige behandlet med ACE-hemmer. I dyremodeller av hypertensjon hadde ACE-hemmere en positiv effekt på reduksjon av frie fettsyrenivåer og derfor en positiv effekt på insulinvirkning.

3. AT1-reseptorblokkering (av sartaner) resulterer i forhøyede plasma Ang II-konsentrasjoner og til fortrinnsvis stimulering av AT2-reseptorer. Sammenlignet med AT1, utøver stimulering av AT2-reseptorer en antagonistisk effekt ved å indusere vasodilatasjon, apoptose og ved å hemme vekst og spredning av vaskulære glatte muskelceller. I tillegg ser det ut til at høye Ang II-konsentrasjoner oppregulerer lave nivåer eller til og med gjenuttrykker manglende AT2-reseptorer i fettvev hos voksne rotter. ACE2-ekspresjon er også oppregulert under AT1-blokkering, og derfor antas økte konsentrasjoner av angiotensin (1-7) in vivo hos mennesker til og med ikke studert ennå. Angiotensin (1-7) binder seg fortrinnsvis til ikke-blokkerte AT2-reseptorer og fremkaller ytterligere depressoraktivitet via kinin/NO/cGMP-kaskade som induserer vasodilatasjon og forbedring i hemodynamikk.

Totalt sett utøver ACE-hemming sin gunstige effekt på blodtrykket via reduserte Ang II-konsentrasjoner og forhøyet bradykinin. På den annen side forårsaker blokkering av AT1-reseptorer samtidig overstimulering av AT2-reseptorer ved at forhøyede konsentrasjoner av Ang II, angiotensin (1-7) og angiotensin A har en positiv effekt på adipogenese som resulterer i endringer i reguleringsmekanismer som påvirker insulinvirkningen.

Sartanene har en insulinsensibiliserende effekt; deres eksakte mekanisme er ukjent så langt. Noen av AT1-reseptorblokkerne viser en svak peroxisome proliferator activator receptor (PPARy) agonistaktivitet som kan fremme adipocyttdifferensieringen. Imidlertid har sartaner uten PPARy-agonistaktivitet også en betydelig effekt på reduksjon av fettceller og forbedring av insulinfølsomhetsmarkører. Disse resultatene tyder på at det kan være en distinkt mekanisme, annet enn direkte aktivering av PPARγ som er ansvarlig for adipocyttdifferensiering og forbedring av metabolske parametere.

Det antas at fettvev, bortsett fra systemisk hemodynamisk og sympatolytisk effekt, er ansvarlig for den insulinsensibiliserende effekten av sartaner. I de siste 20 årene har fettvevet blitt godt studert, siden det ikke lenger regnes som bare en energilagring, men også en kilde til flere stoffer - hormoner, enzymer og bioaktive peptider generelt kalt adipokiner.

Fettvev fra mennesker og rotter inneholder fullstendig lokalt renin-angiotensin-system (RAS). Komponenter av fett RAS gjennomgår betydelige endringer når mengden fettvev og fettocyttstørrelsen forstørres. Dette fører til antagelsen om at RAS spiller en viktig rolle i regulering av fettvevsmasse. In vitro-studier viste at Ang II hemmer adipocyttdifferensiering, noe som resulterer i økt andel store insulinresistente adipocytter og ektopisk lipidavsetning i annet vev. I de store adipocyttene økes ekspresjon og produksjon av TNF og adiponektinsekresjon hemmes gjennom AT1-reseptorer. TNF er en cytokinhemmende insulinvirkning, sterkt uttrykt i fettvev ved fedme og metabolsk syndrom. Det er kjent at insulinfølsomheten til adipocytter avtar med størrelsen. RAS-blokkering stimulerer adipogenese i fettvev, sannsynligvis via stimulering av AT2-reseptorer som resulterer i økt antall små insulinfølsomme celler. Flere forfattere har observert en reduksjon i adipocyttstørrelse i retroperitonealt og epididymalt fettvev i tråd med forbedret insulinfølsomhet etter RAS-blokkering hos rotter. Blokkering av AT1-reseptorer i samkultur av humane preadipocytter og adipocytter førte også til økt adipogenese. Det antas at in vivo-blokkering av RAS kan resultere i økt andel av små adipocytter på grunn av adipogenese med samtidig reduksjon i antall store celler på grunn av apoptose. Den økte andelen mindre adipocytter gjenspeiles i endringer i uttrykk og frigjøring av adipokiner som produserer mer adiponektin og mindre TNF. Blokade av RAS øker faktisk serumkonsentrasjonen av adiponectin hos pasienter med essensiell hypertensjon. Hos rotter økte serumkonsentrasjoner samt mRNA-ekspresjon av adiponectin og PPARγ i fettvev. PPARγ spiller sannsynligvis en rolle i mekanismer relatert til effekten av RAS-hemming på endringer i fettvevsmengde og insulinfølsomhet. In vivo i menneskekroppen, så vidt vi vet, er disse endringene i produksjonen av RAS-komponenter i forhold til fettvevets fettvevs cellularitet, til adipokinsekresjon og til parametere for insulinfølsomhet ennå ikke studert.