Veränderungen nach dem Ersatz des Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmers durch einen Angiotensin-II-Rezeptor-Typ-I (AT1)-Blocker (ADIRAS)

Die arterielle Hypertonie wird heute aufgrund ihres Auftretens zusammen mit anderen Risikofaktoren der Atherosklerose wie Fettleibigkeit, Dyslipidämie, Insulinresistenz, gestörter Glukoseregulation bis hin zu Diabetes mellitus Typ 2 als Stoffwechselerkrankung angesehen. Diese Faktoren führen häufig zum metabolischen Syndrom. Ihre Pathogenesemechanismen sind noch nicht vollständig geklärt, wahrscheinlich sind polygene Vererbung und Umweltfaktoren beteiligt. Daher ist aus pathophysiologischer Sicht der Hypertonietherapie ein komplexer Ansatz für den Patienten erforderlich. Dieser Ansatz erfordert das Verständnis aller bekannten Risikofaktoren, die zu der pharmakologischen und nicht-pharmakologischen Intervention führen, die darauf abzielt, die Risikofaktoren der Atherosklerose zu eliminieren. Eines der wichtigsten homöostatischen Systeme, das an der Blutdruckregulierung beteiligt ist, ist das RAS.

Die vorliegende Pharmakotherapie bietet die Möglichkeit, das RAS durch Hemmung von a) Renin, b) ACE oder c) durch Blockade von AT1-Rezeptoren zu beeinflussen.

1. Renin-Inhibitoren gehören zu den neueren Therapieansätzen in der Behandlung des Bluthochdrucks. Klinische Studien, die einen Einsatz in der täglichen Praxis ermöglichen könnten, sind noch nicht abgeschlossen.

2. Die Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms verhindert die Umwandlung von Angiotensin I (Ang I) in Angiotensin II (Ang II), verhindert den Abbau von vasodilatatorischen Kininen, hauptsächlich Bradykinin, was zu einer NO-vermittelten Vasodilatation führt. Die positiven Wirkungen der Therapie mit ACE-Hemmern beruhen neben der Abnahme des zirkulierenden Ang II auch auf einem verminderten Einfluss des Gewebe-Ang II, hauptsächlich in der Gefäßwand und auf einer verminderten Noradrenalin-Freisetzung aus neuralen Endigungen des vegetativen Nervensystems (Noshiro et al. 1991) . Die ACE-Hemmer reduzieren die Plasma-Ang-II-Spiegel, wodurch die AT1- und AT2-Rezeptoren weniger durch das Hormon stimuliert werden, was zu einer Hochregulierung des Homologs ACE2 führt, wodurch die Produktion von Angiotensin (1-7) erhöht wird (Ferrario et al. 2005). Angiotensin (1-7) bindet sowohl an den AT1- als auch an den AT2-Rezeptor und an seinen vorläufigen AT(1-7)-Rezeptor.

   Einige ACE-Hemmer wirken sich positiv auf die Verbesserung des Glukosestoffwechsels aus. Der Mechanismus der Verbesserung der Insulinsensitivität ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass die positive insulinsensibilisierende Wirkung von ACE-Hemmern durch hämodynamische Veränderungen vermittelt werden könnte – durch Verbesserung der Durchblutung der Skelettmuskulatur und/oder durch Stimulation von Insulinsignalwegen oder durch Erhöhung der Expression und der Anzahl des Glukosetransporters GLUT4. Die Verbesserung der Insulinsensitivität während der Therapie mit ACE-Hemmern korrelierte mit den Veränderungen im Ionen-Kalzium/Magnesium-Gleichgewicht. Die sympatholytische Wirkung der Therapie mit RAS-Hemmern könnte auch die metabolischen Parameter positiv beeinflussen, was durch eine Studie gestützt wird, die eine Abnahme des Adrenalinspiegels im Serum und eine Zunahme der Insulin-stimulierten Glukoseaufnahme bei normotensiven Probanden zeigte, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden. In Tiermodellen für Bluthochdruck hatten die ACE-Hemmer eine positive Wirkung auf die Senkung des Spiegels freier Fettsäuren und damit eine positive Wirkung auf die Insulinwirkung.

3. Die AT1-Rezeptorblockade (durch Sartane) führt zu erhöhten Plasma-Ang II-Konzentrationen und zu einer bevorzugten Stimulation von AT2-Rezeptoren. Im Vergleich zu AT1 übt die Stimulation von AT2-Rezeptoren eine antagonistische Wirkung aus, indem sie eine Vasodilatation und Apoptose induziert und das Wachstum und die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen hemmt. Darüber hinaus scheinen hohe Ang II-Konzentrationen niedrige Spiegel hochzuregulieren oder sogar fehlende AT2-Rezeptoren im Fettgewebe erwachsener Ratten erneut zu exprimieren. Die ACE2-Expression wird auch unter AT1-Blockade hochreguliert, daher werden erhöhte Konzentrationen von Angiotensin (1-7) in vivo beim Menschen angenommen, auch wenn dies noch nicht untersucht wurde. Angiotensin (1-7) bindet vorzugsweise an nicht blockierte AT2-Rezeptoren, was eine zusätzliche dämpfende Aktivität über eine Kinin/NO/cGMP-Kaskade hervorruft, die eine Vasodilatation und eine Verbesserung der Hämodynamik induziert.

Insgesamt entfaltet die ACE-Hemmung ihre günstigen Wirkungen auf den Blutdruck über verringerte Ang II-Konzentrationen und erhöhte Bradykininwerte. Andererseits führt die Blockade von AT1-Rezeptoren zu einer gleichzeitigen Überstimulation von AT2-Rezeptoren durch erhöhte Konzentrationen von Ang II, Angiotensin (1-7) und Angiotensin A, was sich positiv auf die Adipogenese auswirkt, was zu Änderungen von Regulationsmechanismen führt, die die Insulinwirkung beeinflussen.

Die Sartane wirken insulinsensibilisierend; ihr genauer Mechanismus ist bisher unbekannt. Einige der AT1-Rezeptorblocker zeigen eine schwache agonistische Aktivität des Peroxisom-Proliferator-Aktivator-Rezeptors (PPARγ), die die Adipozytendifferenzierung fördern könnte. Allerdings haben Sartane ohne die PPARγ-Agonistenaktivität eine signifikante Wirkung auf die Verkleinerung der Adipozyten und auch auf die Verbesserung der Insulinsensitivitätsmarker. Diese Ergebnisse legen nahe, dass es neben der direkten Aktivierung von PPARγ einen bestimmten Mechanismus geben könnte, der für die Differenzierung von Adipozyten und die Verbesserung von Stoffwechselparametern verantwortlich ist.

Es wird angenommen, dass Fettgewebe, abgesehen von systemischer hämodynamischer und sympatholytischer Wirkung, für die insulinsensibilisierende Wirkung von Sartanen verantwortlich ist. In den letzten 20 Jahren wurde das Fettgewebe gut untersucht, da es nicht mehr nur als Energiespeicher angesehen wird, sondern auch als Quelle mehrerer Substanzen - Hormone, Enzyme und bioaktive Peptide, allgemein Adipokine genannt.

Fettgewebe von Mensch und Ratte enthält ein vollständiges lokales Renin-Angiotensin-System (RAS). Komponenten von adipösem RAS unterliegen signifikanten Veränderungen, wenn die Menge an Fettgewebe und die Adipozytengröße zunehmen. Dies führt zu der Annahme, dass RAS eine wichtige Rolle bei der Regulation der Fettgewebsmasse spielt. In-vitro-Studien zeigten, dass Ang II die Differenzierung von Adipozyten hemmt, was zu einem erhöhten Anteil großer insulinresistenter Adipozyten und ektopischer Lipidablagerung in anderen Geweben führt. In den großen Adipozyten wird die Expression und Produktion von TNF erhöht und die Adiponectinsekretion durch AT1-Rezeptoren gehemmt. TNF ist ein Zytokin, das die Insulinwirkung beeinträchtigt und im Fettgewebe bei Adipositas und metabolischem Syndrom stark exprimiert wird. Es ist bekannt, dass die Insulinsensitivität von Adipozyten mit ihrer Größe abnimmt. Die RAS-Blockade stimuliert die Adipogenese im Fettgewebe, wahrscheinlich über die Stimulation von AT2-Rezeptoren, was zu einer erhöhten Anzahl kleiner insulinempfindlicher Zellen führt. Mehrere Autoren haben eine Abnahme der Adipozytengröße im retroperitonealen und epididymalen Fettgewebe im Einklang mit einer verbesserten Insulinsensitivität nach RAS-Blockade bei Ratten beobachtet. Die Blockade von AT1-Rezeptoren in Kokultur von menschlichen Präadipozyten und Adipozyten führte auch zu einer erhöhten Adipogenese. Es wird angenommen, dass eine in vivo-Blockade von RAS zu einem erhöhten Anteil kleiner Adipozyten aufgrund von Adipogenese bei gleichzeitiger Abnahme der Anzahl großer Zellen aufgrund von Apoptose führen könnte. Der erhöhte Anteil an kleineren Adipozyten spiegelt sich in Veränderungen der Expression und Freisetzung von Adipokinen wider, die mehr Adiponectin und weniger TNF produzieren. Tatsächlich erhöht die Blockade von RAS die Serumkonzentrationen von Adiponektin bei Patienten mit essentieller Hypertonie. Bei Ratten stiegen die Serumkonzentrationen sowie die mRNA-Expression von Adiponectin und PPARγ im Fettgewebe an. PPARγ spielt wahrscheinlich eine Rolle in Mechanismen, die mit der Wirkung der RAS-Hemmung auf Veränderungen in der Menge an Fettgewebe und seiner Insulinsensitivität zusammenhängen. In vivo im menschlichen Körper wurden diese Veränderungen in der Produktion von RAS-Komponenten in Bezug auf Adipositas und Zellularität des Fettgewebes, auf Adipokinsekretion und auf Parameter der Insulinsensitivität unseres Wissens noch nicht untersucht.