Изменения после замены ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на блокатор рецепторов ангиотензина II типа I (АТ1) (ADIRAS)

Артериальную гипертензию в настоящее время относят к метаболическим заболеваниям в связи с ее возникновением в совокупности с другими факторами риска атеросклероза, такими как ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность, нарушение регуляции уровня глюкозы до сахарного диабета 2 типа. Эти факторы часто приводят к развитию метаболического синдрома. Его патогенетические механизмы до конца не выяснены, вероятно, в этом участвуют полигенное наследование и факторы внешней среды. Поэтому с патофизиологической точки зрения при лечении гипертонии необходим комплексный подход к пациенту. Такой подход требует понимания всех известных факторов риска, приводящих к фармакологическим и немедикаментозным вмешательствам, направленным на устранение факторов риска атеросклероза. Одной из основных гомеостатических систем, участвующих в регуляции артериального давления, является РАС.

Предлагаемая фармакотерапия дает возможность воздействовать на РАС путем ингибирования а) ренина, б) АПФ или в) путем блокады АТ1-рецепторов.

1. Ингибиторы ренина относятся к последним терапевтическим подходам в лечении гипертензии. Клинические исследования, которые могли бы позволить использовать их в повседневной практике, еще не завершены.

2. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента предотвращает превращение ангиотензина I (Анг I) в ангиотензин II (Анг II), препятствует распаду сосудорасширяющих кининов, в основном брадикинина, что приводит к NO-опосредованной вазодилатации. Положительные эффекты терапии ингибиторами АПФ основаны не только на снижении циркулирующего ангиотензина II, но и на уменьшении влияния тканевого ангиотензина II, главным образом в сосудистой стенке, и на уменьшении высвобождения норадреналина из нервных окончаний вегетативной нервной системы (Noshiro et al., 1991). . Ингибиторы АПФ снижают уровень Ang II в плазме, поэтому рецепторы AT1 и AT2 менее стимулируются гормоном, что приводит к усилению регуляции гомолога ACE2, тем самым увеличивая выработку ангиотензина (1-7) (Ferrario et al. 2005). Ангиотензин (1-7) связывается с рецепторами AT1, а также с рецепторами AT2 и его предполагаемым рецептором AT(1-7).

   Некоторые ингибиторы АПФ положительно влияют на улучшение метаболизма глюкозы. Механизм повышения чувствительности к инсулину до конца не выяснен. Предполагается, что положительные инсулинсенсибилизирующие эффекты ингибиторов АПФ могут быть опосредованы гемодинамическими изменениями - улучшением кровотока в скелетных мышцах и/или стимуляцией сигнальных путей инсулина или повышением экспрессии и количества переносчика глюкозы GLUT4. Улучшение чувствительности к инсулину на фоне терапии ингибиторами АПФ коррелировало с изменениями баланса ионов кальция/магния. Симпатолитический эффект терапии ингибиторами РАС также может положительно влиять на метаболические параметры, что подтверждается исследованием, показывающим снижение уровня адреналина в сыворотке крови и увеличение стимулированного инсулином поглощения глюкозы у нормотензивных добровольцев, получавших ингибитор АПФ. В животных моделях гипертензии ингибиторы АПФ оказывали положительное влияние на снижение уровня свободных жирных кислот и, следовательно, положительно влияли на действие инсулина.

3. Блокада рецепторов AT1 (сартанами) приводит к повышению концентрации Ang II в плазме и преимущественной стимуляции рецепторов AT2. По сравнению с АТ1 стимуляция рецепторов АТ2 ​​оказывает антагонистическое действие, вызывая вазодилатацию, апоптоз и ингибируя рост и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Кроме того, высокие концентрации Ang II, по-видимому, повышают низкие уровни или даже повторно экспрессируют отсутствующие рецепторы AT2 в жировой ткани взрослых крыс. Экспрессия ACE2 также повышается при блокаде AT1, поэтому предполагается, что повышенные концентрации ангиотензина (1-7) in vivo у людей даже еще не изучены. Ангиотензин (1-7) связывается преимущественно с незаблокированными АТ2-рецепторами, вызывая дополнительную депрессорную активность через каскад кинин/NO/цГМФ, вызывая вазодилатацию и улучшение гемодинамики.

В целом ингибирование АПФ оказывает благотворное влияние на артериальное давление за счет снижения концентрации Ang II и повышения уровня брадикинина. С другой стороны, блокада АТ1-рецепторов вызывает одновременную гиперстимуляцию АТ2-рецепторов повышенными концентрациями ангиотензина II, ангиотензина (1-7) и ангиотензина А, что оказывает положительное влияние на адипогенез, приводя к изменениям регуляторных механизмов, влияющих на действие инсулина.

Сартаны обладают инсулинсенсибилизирующим действием; их точный механизм пока неизвестен. Некоторые из блокаторов рецепторов AT1 проявляют слабую активность агониста рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ), что может способствовать дифференцировке адипоцитов. Однако сартаны, не обладающие активностью агониста PPARγ, также оказывают значительное влияние на уменьшение размера адипоцитов и улучшение маркеров чувствительности к инсулину. Эти результаты предполагают, что может существовать другой механизм, отличный от прямой активации PPARγ, который отвечает за дифференцировку адипоцитов и улучшение метаболических параметров.

Предполагается, что жировая ткань, кроме системного гемодинамического и симпатолитического действия, ответственна за инсулинсенсибилизирующий эффект сартанов. За последние 20 лет жировая ткань была хорошо изучена, так как она считается не только хранилищем энергии, но и источником нескольких веществ - гормонов, ферментов и биоактивных пептидов, обычно называемых адипокинами.

Жировая ткань человека и крысы содержит полноценную локальную ренин-ангиотензиновую систему (РАС). Компоненты жировой РАС претерпевают значительные изменения при увеличении количества жировой ткани и размеров адипоцитов. Это позволяет предположить, что РАС играет важную роль в регуляции массы жировой ткани. Исследования in vitro показали, что Ang II ингибирует дифференцировку адипоцитов, что приводит к увеличению доли крупных резистентных к инсулину адипоцитов и эктопическому отложению липидов в других тканях. В больших адипоцитах экспрессия и продукция TNF повышены, а секреция адипонектина ингибируется через AT1-рецепторы. TNF является цитокином, нарушающим действие инсулина, в высокой степени экспрессируется в жировой ткани при ожирении и метаболическом синдроме. Известно, что чувствительность адипоцитов к инсулину уменьшается с их размером. Блокада РАС стимулирует адипогенез в жировой ткани, вероятно, за счет стимуляции АТ2-рецепторов, что приводит к увеличению количества мелких инсулинчувствительных клеток. Несколько авторов наблюдали уменьшение размера адипоцитов в забрюшинной и эпидидимальной жировой ткани в соответствии с улучшением чувствительности к инсулину после блокады РАС у крыс. Блокада АТ1-рецепторов при совместном культивировании преадипоцитов и адипоцитов человека также приводила к усилению адипогенеза. Предполагается, что блокада РАС in vivo может приводить к увеличению доли мелких адипоцитов за счет адипогенеза с одновременным уменьшением числа крупных клеток за счет апоптоза. Увеличение доли более мелких адипоцитов отражается в изменениях экспрессии и высвобождения адипокинов, продуцирующих больше адипонектина и меньше ФНО. Действительно, блокада РАС повышает концентрацию адипонектина в сыворотке крови у пациентов с гипертонической болезнью. У крыс увеличились концентрации в сыворотке, а также экспрессия мРНК адипонектина и PPARγ в жировой ткани. PPARγ, вероятно, играет роль в механизмах, связанных с эффектом ингибирования RAS на изменение количества жировой ткани и ее чувствительности к инсулину. In vivo в организме человека, насколько нам известно, эти изменения продукции компонентов РАС в зависимости от ожирения и клеточности жировой ткани, секреции адипокинов и параметров чувствительности к инсулину еще не изучены.