Zmiany po zastąpieniu inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) blokerem receptora angiotensyny II typu I (AT1) (ADIRAS)

Nadciśnienie tętnicze jest współcześnie uznawane za chorobę metaboliczną, ze względu na współwystępowanie z innymi czynnikami ryzyka miażdżycy, takimi jak otyłość, dyslipidemia, insulinooporność, upośledzona regulacja glukozy do cukrzycy typu 2. Czynniki te często prowadzą do zespołu metabolicznego. Jej mechanizmy patogenetyczne nie są jeszcze do końca wyjaśnione, prawdopodobnie bierze w tym udział dziedziczenie poligeniczne i czynniki środowiskowe. Dlatego z patofizjologicznego punktu widzenia terapii nadciśnienia tętniczego konieczne jest kompleksowe podejście do pacjenta. Takie podejście wymaga zrozumienia wszystkich znanych czynników ryzyka prowadzących do interwencji farmakologicznej i niefarmakologicznej mającej na celu wyeliminowanie czynników ryzyka miażdżycy. Jednym z głównych układów homeostatycznych uczestniczących w regulacji ciśnienia krwi jest RAS.

Obecna farmakoterapia daje możliwość oddziaływania na RAS poprzez hamowanie a) reniny, b)ACE lub c) poprzez blokadę receptorów AT1.

1. Inhibitory reniny należą do najnowszych podejść terapeutycznych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Nie zakończono jeszcze badań klinicznych, które umożliwiłyby ich zastosowanie w codziennej praktyce.

2. Zahamowanie konwertazy angiotensyny zapobiega przemianie angiotensyny I (Ang I) w angiotensynę II (Ang II), zapobiega rozpadowi kinin rozszerzających naczynia krwionośne, głównie bradykininy, prowadząc do rozszerzenia naczyń za pośrednictwem NO. Pozytywne efekty terapii inhibitorami ACE polegają oprócz zmniejszenia krążącej Ang II również na zmniejszonym wpływie tkankowej Ang II, głównie w ścianie naczynia oraz na zmniejszonym uwalnianiu norepinefryny z zakończeń nerwowych autonomicznego układu nerwowego (Noshiro i wsp. 1991) . Inhibitory ACE zmniejszają poziomy Ang II w osoczu, zatem receptory AT1 i AT2 są mniej stymulowane przez hormon, co prowadzi do regulacji w górę homologu ACE2, zwiększając w ten sposób produkcję angiotensyny (1-7) (Ferrario i wsp. 2005). Angiotensyna (1-7) wiąże się z receptorami AT1, jak również z receptorami AT2 i jej próbnym receptorem AT (1-7).

   Niektóre inhibitory ACE mają pozytywny wpływ na poprawę metabolizmu glukozy. Mechanizm poprawy wrażliwości na insulinę nie został do końca wyjaśniony. Przypuszcza się, że pozytywne działanie uwrażliwiające na insulinę inhibitorów ACE może być pośredniczone przez zmiany hemodynamiczne - poprawę ukrwienia mięśni szkieletowych i/lub stymulację insulinowych szlaków sygnałowych lub zwiększenie ekspresji i liczby transportera glukozy GLUT4. Poprawa wrażliwości na insulinę w trakcie terapii inhibitorami ACE korelowała ze zmianami w bilansie jonowo-wapniowo-magnezowym. Sympatykolityczny efekt terapii inhibitorami RAS mógł również pozytywnie wpływać na parametry metaboliczne, potwierdzony badaniem wykazującym spadek epinefryny w surowicy i wzrost wychwytu glukozy stymulowanego insuliną u ochotników z prawidłowym ciśnieniem leczonych inhibitorem ACE. W zwierzęcych modelach nadciśnienia tętniczego inhibitory ACE miały pozytywny wpływ na obniżenie poziomu wolnych kwasów tłuszczowych, a tym samym pozytywny wpływ na działanie insuliny.

3. Blokada receptora AT1 (przez sartany) skutkuje podwyższeniem stężenia Ang II w osoczu i preferencyjną stymulacją receptorów AT2. W porównaniu z AT1 stymulacja receptorów AT2 wywiera działanie antagonistyczne poprzez indukcję rozszerzenia naczyń, apoptozy oraz hamowanie wzrostu i proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń. Ponadto wysokie stężenia Ang II wydają się regulować w górę niskie poziomy lub nawet ponownie wyrażać brakujące receptory AT2 w tkance tłuszczowej dorosłych szczurów. Ekspresja ACE2 jest również regulowana w górę pod blokadą AT1, więc zakłada się, że zwiększone stężenia angiotensyny (1-7) in vivo u ludzi, nawet jeszcze nie badano. Angiotensyna (1-7) wiąże się preferencyjnie z nieblokowanymi receptorami AT2, wywołując dodatkową aktywność depresyjną poprzez kaskadę kinina/NO/cGMP, wywołując rozszerzenie naczyń i poprawę hemodynamiki.

Ogólnie rzecz biorąc, hamowanie ACE wywiera korzystny wpływ na ciśnienie krwi poprzez zmniejszenie stężenia Ang II i podwyższenie poziomu bradykininy. Z drugiej strony blokada receptorów AT1 powoduje jednoczesną nadmierną stymulację receptorów AT2 przez podwyższone stężenia Ang II, angiotensyny (1-7) i angiotensyny A, wpływając pozytywnie na adipogenezę, powodując zmiany mechanizmów regulacyjnych wpływających na działanie insuliny.

Sartany mają działanie uwrażliwiające na insulinę; ich dokładny mechanizm nie jest jak dotąd znany. Niektóre blokery receptora AT1 wykazują słabą aktywność agonisty receptora aktywatora proliferatorów peroksysomów (PPARγ), co może promować różnicowanie adipocytów. Jednak sartany nie wykazujące aktywności agonisty PPARγ mają istotny wpływ na zmniejszenie rozmiarów adipocytów i poprawę wskaźników wrażliwości na insulinę. Wyniki te sugerują, że może istnieć odrębny mechanizm, inny niż bezpośrednia aktywacja PPARγ, który jest odpowiedzialny za różnicowanie adipocytów i poprawę parametrów metabolicznych.

Przypuszcza się, że tkanka tłuszczowa, oprócz ogólnoustrojowego działania hemodynamicznego i sympatykolitycznego, odpowiada za insulinouczulające działanie sartanów. W ciągu ostatnich 20 lat tkanka tłuszczowa była dobrze zbadana, ponieważ nie jest już tylko magazynem energii, ale także źródłem wielu substancji - hormonów, enzymów i bioaktywnych peptydów, ogólnie zwanych adipokinami.

Tkanka tłuszczowa ludzka i szczurza zawiera kompletny miejscowy układ renina-angiotensyna (RAS). Składniki tkanki tłuszczowej RAS ulegają istotnym zmianom, gdy zwiększa się ilość tkanki tłuszczowej i rozmiar adipocytów. Prowadzi to do przypuszczenia, że ​​RAS odgrywa ważną rolę w regulacji masy tkanki tłuszczowej. Badania in vitro wykazały, że Ang II hamuje różnicowanie adipocytów, co skutkuje zwiększonym odsetkiem dużych adipocytów insulinoopornych i ektopowym odkładaniem się lipidów w innych tkankach. W dużych adipocytach dochodzi do zwiększenia ekspresji i produkcji TNF oraz zahamowania wydzielania adiponektyny przez receptory AT1. TNF jest cytokiną upośledzającą działanie insuliny, silnie wyrażaną w tkance tłuszczowej w otyłości i zespole metabolicznym. Wiadomo, że insulinowrażliwość adipocytów zmniejsza się wraz z ich wielkością. Blokada RAS stymuluje adipogenezę w tkance tłuszczowej, prawdopodobnie poprzez stymulację receptorów AT2, co skutkuje zwiększeniem liczby małych komórek wrażliwych na insulinę. Kilku autorów zaobserwowało zmniejszenie wielkości adipocytów w tkance tłuszczowej zaotrzewnowej i najądrza wraz z poprawą wrażliwości na insulinę po blokadzie RAS u szczurów. Blokada receptorów AT1 w kohodowli ludzkich preadipocytów i adipocytów doprowadziła również do nasilenia adipogenezy. Przypuszcza się, że blokada RAS in vivo może skutkować zwiększeniem udziału małych adipocytów w wyniku adipogenezy przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby dużych komórek w wyniku apoptozy. Zwiększony udział mniejszych adipocytów znajduje odzwierciedlenie w zmianach ekspresji i uwalniania adipokin produkujących więcej adiponektyny i mniej TNF. Rzeczywiście, blokada RAS podnosi stężenie adiponektyny w surowicy u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. U szczurów zwiększyły się stężenia w surowicy oraz ekspresja mRNA adiponektyny i PPARγ w tkance tłuszczowej. PPARγ odgrywa prawdopodobnie rolę w mechanizmach związanych z wpływem hamowania RAS na zmiany ilości tkanki tłuszczowej i jej wrażliwości na insulinę. O ile nam wiadomo in vivo w organizmie człowieka, te zmiany w produkcji składników RAS w zależności od otłuszczenia i komórkowości tkanki tłuszczowej, wydzielania adipokin oraz parametrów insulinowrażliwości nie były dotychczas badane.