Förändringar efter angiotensinkonverterande enzym (ACE)-hämmare ersättning med angiotensin II-receptor typ I (AT1) blockerare (ADIRAS)

Arteriell hypertoni anses numera som en metabol sjukdom, på grund av dess förekomst tillsammans med andra riskfaktorer för åderförkalkning som fetma, dyslipidemi, insulinresistens, försämrad glukosreglering till diabetes mellitus typ 2. Dessa faktorer leder ofta till det metabola syndromet. Dess patogenetiska mekanismer är inte helt klarlagda ännu, polygent arv och miljöfaktorer är troligen inblandade. Ur patofysiologiskt perspektiv av hypertoniterapi behövs därför ett komplext förhållningssätt till patienten. Detta tillvägagångssätt kräver förståelse för alla kända riskfaktorer som leder till den farmakologiska och icke-farmakologiska interventionen som syftar till att eliminera riskfaktorerna för ateroskleros. Ett av de huvudsakliga homeostatiska systemen som deltar i blodtrycksregleringen är RAS.

Föreliggande farmakoterapi ger möjlighet att påverka RAS genom hämning av a) renin, b)ACE eller c) genom blockad av AT1-receptorer.

1. Reninhämmare tillhör de senaste terapeutiska metoderna för behandling av hypertoni. Kliniska studier, som skulle kunna göra det möjligt att använda dem i den dagliga praktiken, har inte slutförts ännu.

2. Hämning av angiotensinomvandlande enzym förhindrar omvandlingen av angiotensin I (Ang I) till angiotensin II (Ang II), förhindrar nedbrytning av vasodilatatoriska kininer, främst bradykinin, vilket leder till NO-medierad vasodilatation. De positiva effekterna av terapi med ACE-hämmare baseras förutom på minskningen av cirkulerande Ang II också på minskad påverkan av vävnad Ang II, främst i kärlväggen och på minskad noradrenalinfrisättning från neurala terminaler i det autonoma nervsystemet (Noshiro et al. 1991). . ACE-hämmarna minskar Ang II-nivåerna i plasma, därför stimuleras AT1- och AT2-receptorerna mindre av hormonet vilket leder till uppreglering av homologen ACE2, vilket ökar produktionen av angiotensin (1-7) (Ferrario et al. 2005). Angiotensin (1-7) binder till AT1 såväl som till AT2-receptorerna och till dess preliminära AT(1-7)-receptor.

   Vissa ACE-hämmare har en positiv effekt på förbättring av glukosmetabolismen. Mekanismen för förbättring av insulinkänsligheten har inte förklarats fullständigt ännu. Det antas att de positiva insulinsensibiliserande effekterna av ACE-hämmare skulle kunna förmedlas av hemodynamiska förändringar - genom förbättring av skelettmuskelns blodflöde och/eller genom stimulering av insulinsignalvägar eller genom att öka uttrycket och antalet glukostransportör GLUT4. Förbättringen av insulinkänsligheten under behandlingen med ACE-hämmare korrelerade med förändringarna i jonkalcium/magnesiumbalansen. Den sympatolytiska effekten av behandlingen med RAS-hämmare skulle också kunna påverka de metabola parametrarna positivt, vilket stöds av en studie som visar på en minskning av serum-epinefrin och en ökning av insulinstimulerat glukosupptag hos normotensiva frivilliga som behandlats med ACE-hämmare. I djurmodeller av hypertoni hade ACE-hämmarna en positiv effekt på minskningen av nivåerna av fria fettsyror och därför en positiv effekt på insulinverkan.

3. AT1-receptorblockad (av sartaner) resulterar i förhöjda Ang II-koncentrationer i plasma och preferentiell stimulering av AT2-receptorer. Jämfört med AT1 utövar stimulering av AT2-receptorer en antagonistisk effekt genom att inducera vasodilatation, apoptos och genom att hämma tillväxt och proliferation av vaskulära glatta muskelceller. Dessutom verkar höga Ang II-koncentrationer uppreglera låga nivåer eller till och med återuttrycka saknade AT2-receptorer i fettvävnad hos vuxna råttor. ACE2-uttryck uppregleras också under AT1-blockad, så ökade koncentrationer av angiotensin (1-7) in vivo hos människor antas inte ens studeras ännu. Angiotensin (1-7) binder företrädesvis till icke-blockerade AT2-receptorer, vilket framkallar ytterligare depressoraktivitet via kinin/NO/cGMP-kaskad som inducerar vasodilatation och förbättring av hemodynamiken.

Sammantaget utövar ACE-hämning sina gynnsamma effekter på blodtrycket via minskade Ang II-koncentrationer och förhöjt bradykinin. Å andra sidan orsakar blockering av AT1-receptorer samtidig överstimulering av AT2-receptorer genom att förhöjda koncentrationer av Ang II, angiotensin (1-7) och angiotensin A har en positiv effekt på adipogenes, vilket resulterar i förändringar av regleringsmekanismer som påverkar insulinverkan.

Sartanerna har en insulinsensibiliserande effekt; deras exakta mekanism är okänd än så länge. Vissa av AT1-receptorblockerarna uppvisar en svag peroxisomproliferatoraktivatorreceptor (PPARy)-agonistaktivitet som kan främja adipocytdifferentieringen. Men sartaner utan PPARy-agonistaktiviteten har en signifikant effekt på adipocytnedskärning och förbättring av insulinkänslighetsmarkörer också. Dessa resultat tyder på att det kan finnas en distinkt mekanism, förutom direkt aktivering av PPARy som är ansvarig för adipocytdifferentiering och förbättring av metabola parametrar.

Det antas att fettvävnad, förutom systemisk hemodynamisk och sympatolytisk effekt, är ansvarig för den insulinsensibiliserande effekten av sartaner. Under de senaste 20 åren har fettvävnaden studerats väl, eftersom den inte längre bara betraktas som en energilagring utan också en källa till flera ämnen - hormoner, enzymer och bioaktiva peptider som allmänt kallas adipokiner.

Fettvävnad från människa och råtta innehåller komplett lokalt renin-angiotensinsystem (RAS). Komponenter av fett-RAS genomgår betydande förändringar när mängden fettvävnad och adipocytstorleken förstoras. Detta leder till antagandet att RAS spelar en viktig roll i regleringen av fettvävnadsmassan. In vitro-studier visade att Ang II hämmar adipocytdifferentiering vilket resulterar i ökad andel stora insulinresistenta adipocyter och ektopisk lipiddeposition i andra vävnader. I de stora adipocyterna ökar uttrycket och produktionen av TNF och adiponektinutsöndringen hämmas genom AT1-receptorer. TNF är en cytokinförsämrande insulinverkan, starkt uttryckt i fettvävnad vid fetma och metabolt syndrom. Det är känt att insulinkänsligheten hos adipocyter minskar med deras storlek. RAS-blockad stimulerar adipogenes i fettvävnad, troligen via stimulering av AT2-receptorer vilket resulterar i ökat antal små insulinkänsliga celler. Flera författare har observerat en minskning av adipocytstorlek i retroperitoneal och epididymal fettvävnad i linje med förbättrad insulinkänslighet efter RAS-blockad hos råttor. Blockad av AT1-receptorer i samodling av humana preadipocyter och adipocyter ledde också till ökad adipogenes. Det antas att in vivo-blockad av RAS kan resultera i ökad andel små adipocyter på grund av adipogenes med samtidig minskning av antalet stora celler på grund av apoptos. Den ökade andelen mindre adipocyter återspeglas i förändringar av uttryck och frisättning av adipokiner som producerar mer adiponektin och mindre TNF. Blockad av RAS höjer faktiskt serumkoncentrationerna av adiponektin hos patienter med essentiell hypertoni. Hos råttor ökade serumkoncentrationerna såväl som mRNA-uttryck av adiponektin och PPARy i fettvävnad. PPARγ spelar förmodligen en roll i mekanismer relaterade till effekten av RAS-hämning på förändringar i fettvävnadsmängden och dess insulinkänslighet. In vivo i människokroppen, såvitt vi vet, har dessa förändringar i produktionen av RAS-komponenter i förhållande till fettvävnadens fett och cellularitet, till utsöndring av adipokiner och parametrar för insulinkänslighet ännu inte studerats.