Změny po nahrazení inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) blokátorem receptoru angiotenzinu II typu I (AT1) (ADIRAS)

Arteriální hypertenze je v dnešní době považována za metabolické onemocnění, vzhledem k jejímu výskytu spolu s dalšími rizikovými faktory aterosklerózy jako je obezita, dyslipidémie, inzulinová rezistence, narušená regulace glukózy až po diabetes mellitus 2. Tyto faktory často vedou k metabolickému syndromu. Jeho patogenetické mechanismy nejsou dosud zcela objasněny, pravděpodobně se na něm podílí polygenní dědičnost a faktory prostředí. Z patofyziologického hlediska terapie hypertenze je proto nutný komplexní přístup k pacientovi. Tento přístup vyžaduje pochopení všech známých rizikových faktorů vedoucích k farmakologické i nefarmakologické intervenci směřující k eliminaci rizikových faktorů aterosklerózy. Jedním z hlavních homeostatických systémů podílejících se na regulaci krevního tlaku je RAS.

Současná farmakoterapie poskytuje možnost ovlivnit RAS prostřednictvím inhibice a) reninu, b)ACE nebo c) prostřednictvím blokády AT1 receptorů.

1. Inhibitory reninu patří k nejnovějším terapeutickým přístupům v léčbě hypertenze. Klinické studie, které by mohly umožnit jejich využití v každodenní praxi, zatím nejsou dokončeny.

2. Inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu zabraňuje přeměně angiotenzinu I (Ang I) na angiotenzin II (Ang II), zabraňuje rozkladu vazodilatačních kininů, zejména bradykininu, což vede k vazodilataci zprostředkované NO. Pozitivní účinky terapie ACE inhibitory jsou založeny kromě snížení cirkulujícího Ang II také na snížení vlivu tkáňového Ang II, především v cévní stěně a na snížené uvolňování norepinefrinu z nervových zakončení autonomního nervového systému (Noshiro et al. 1991). . Inhibitory ACE snižují hladiny Ang II v plazmě, takže receptory AT1 a AT2 jsou méně stimulovány hormonem, což vede k upregulaci homologu ACE2, čímž se zvyšuje produkce angiotenzinu (1-7) (Ferrario et al. 2005). Angiotenzin (1-7) se váže na AT1 i na AT2 receptory a na svůj pokusný AT(1-7) receptor.

   Některé ACE inhibitory mají pozitivní vliv na zlepšení metabolismu glukózy. Mechanismus zlepšení inzulínové senzitivity není dosud zcela objasněn. Předpokládá se, že pozitivní inzulín-senzibilizační účinky ACE inhibitorů by mohly být zprostředkovány hemodynamickými změnami - zlepšením prokrvení kosterního svalstva a/nebo stimulací inzulínových signálních drah nebo zvýšením exprese a počtu glukózového transportéru GLUT4. Zlepšení inzulínové senzitivity během léčby ACE inhibitory korelovalo se změnami v rovnováze iontů vápník/hořčík. Sympatolytický efekt terapie inhibitory RAS by mohl také pozitivně ovlivnit metabolické parametry, což je podpořeno studií prokazující snížení sérového epinefrinu a zvýšení inzulinem stimulovaného vychytávání glukózy u normotenzních dobrovolníků léčených ACE inhibitorem. Na zvířecích modelech hypertenze měly ACE inhibitory pozitivní vliv na snížení hladiny volných mastných kyselin a tím i na účinek inzulínu.

3. Blokáda AT1 receptoru (sartany) vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím Ang II ak preferenční stimulaci AT2 receptorů. Ve srovnání s AT1 má stimulace AT2 receptorů antagonistický účinek indukcí vazodilatace, apoptózy a inhibicí růstu a proliferace buněk hladkého svalstva cév. Kromě toho se zdá, že vysoké koncentrace Ang II upregulují nízké hladiny nebo dokonce reexprimují chybějící AT2 receptory v tukové tkáni dospělých potkanů. Exprese ACE2 je také upregulována pod blokádou AT1, takže se předpokládá, že zvýšené koncentrace angiotensinu (1-7) in vivo u lidí nejsou dosud studovány. Angiotenzin (1-7) se přednostně váže na neblokované AT2 receptory a vyvolává další depresorickou aktivitu prostřednictvím kinin/NO/cGMP kaskády indukující vazodilataci a zlepšení hemodynamiky.

Celkově má ​​inhibice ACE své příznivé účinky na krevní tlak prostřednictvím snížených koncentrací Ang II a zvýšeného bradykininu. Na druhé straně blokáda AT1 receptorů způsobuje současnou nadstimulaci AT2 receptorů zvýšenými koncentracemi Ang II, angiotensinu (1-7) a angiotensinu A s pozitivním vlivem na adipogenezi, což má za následek změny regulačních mechanismů ovlivňujících působení inzulínu.

Sartany mají inzulin-senzibilizující účinek; jejich přesný mechanismus není dosud znám. Některé z blokátorů receptoru AT1 vykazují slabou agonistickou aktivitu receptoru aktivátoru peroxisomového proliferátoru (PPARy), která by mohla podporovat diferenciaci adipocytů. Nicméně sartany bez aktivity PPARy-agonisty mají významný vliv na zmenšení adipocytů a také na zlepšení markerů inzulínové senzitivity. Tyto výsledky naznačují, že může existovat odlišný mechanismus, jiný než přímá aktivace PPARy, který je zodpovědný za diferenciaci adipocytů a zlepšení metabolických parametrů.

Předpokládá se, že tuková tkáň, kromě systémového hemodynamického a sympatolytického účinku, je zodpovědná za inzulín-senzibilizační účinek sartanů. Tuková tkáň je v posledních 20 letech dobře prozkoumána, protože již není považována pouze za zásobárnu energie, ale také za zdroj několika látek - hormonů, enzymů a bioaktivních peptidů obecně nazývaných adipokiny.

Lidská a potkaní tuková tkáň obsahuje kompletní lokální renin-angiotensinový systém (RAS). Složky tukového RAS procházejí významnými změnami, když se zvětšuje množství tukové tkáně a velikost adipocytů. To vede k předpokladu, že RAS hraje důležitou roli v regulaci hmoty tukové tkáně. Studie in vitro ukázaly, že Ang II inhibuje diferenciaci adipocytů, což vede ke zvýšenému podílu velkých inzulín-rezistentních adipocytů a ektopickému ukládání lipidů v jiných tkáních. Ve velkých adipocytech je exprese a produkce TNF zvýšena a sekrece adiponektinu je inhibována prostřednictvím AT1 receptorů. TNF je cytokin zhoršující účinek inzulínu, vysoce exprimovaný v tukové tkáni při obezitě a metabolickém syndromu. Je známo, že citlivost adipocytů na inzulín klesá s jejich velikostí. Blokáda RAS stimuluje adipogenezi v tukové tkáni, pravděpodobně prostřednictvím stimulace AT2 receptorů, což vede ke zvýšení počtu malých buněk citlivých na inzulín. Několik autorů pozorovalo snížení velikosti adipocytů v retroperitoneální a epididymální tukové tkáni v souladu se zlepšenou citlivostí na inzulín po blokádě RAS u potkanů. Blokáda AT1 receptorů v kokultivaci lidských preadipocytů a adipocytů vedla také ke zvýšené adipogenezi. Předpokládá se, že in vivo blokáda RAS může vést ke zvýšení podílu malých adipocytů v důsledku adipogeneze se současným snížením počtu velkých buněk v důsledku apoptózy. Zvýšený podíl menších adipocytů se odráží ve změnách exprese a uvolňování adipokinů produkujících více adiponektinu a méně TNF. Blokáda RAS skutečně zvyšuje sérové ​​koncentrace adiponektinu u pacientů s esenciální hypertenzí. U potkanů ​​se zvýšily sérové ​​koncentrace a také mRNA exprese adiponektinu a PPARy v tukové tkáni. PPARγ hraje pravděpodobně roli v mechanismech souvisejících s vlivem inhibice RAS na změny množství tukové tkáně a její inzulínové senzitivity. In vivo v lidském těle, pokud je nám známo, tyto změny v produkci složek RAS ve vztahu k adipozitě a celulárnosti tukové tkáně, sekreci adipokinů a parametrům citlivosti na inzulín nebyly dosud studovány.