吉西他滨 + PEGPH20 对比吉西他滨单独治疗 IV 期未治疗胰腺癌的研究
2018年10月29日 更新者：Halozyme Therapeutics
吉西他滨联合 PEGPH20 与吉西他滨联合安慰剂治疗 IV 期未治疗胰腺癌患者的 1b/2 期多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照研究
1B 期：开放标签（所有患者均接受 PEGPH20+吉西他滨）、剂量递增、安全性和耐受性研究，以确定 PEGPH20 与吉西他滨联合用于既往未治疗的 IV 期胰腺癌患者的安全剂量。
第 2 阶段：随机、双盲研究，比较吉西他滨加 PEGPH20 与吉西他滨加安慰剂对先前未治疗的 IV 期胰腺癌患者的总生存期的影响。
研究概览
详细说明
PEGPH20 是人重组 PH20 透明质酸酶的聚乙二醇化版本，在临床前研究中，已证明它可以通过解聚该底物从肿瘤细胞周围的细胞外基质中去除 HA。 87% 的胰腺导管腺癌 (PDA) 过表达 HA。 PDA 肿瘤组织可能对 PEGPH20 的 HA 降解特性特别敏感，因此对给定剂量的吉西他滨的细胞毒性作用更敏感。 改变细胞外环境以增加抗癌剂的渗透和疗效代表了一种治疗胰腺癌的新方法，并可能为 IV 期先前未治疗的胰腺癌患者提供重要的治疗结果。
这项 1B/2 期研究将评估安全性、耐受性、治疗效果和各种 PK/PD 终点。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
28
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Chelyabinsk、俄罗斯联邦
- Chelyabinsk Regional Clinical Oncology Center
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Moscow、俄罗斯联邦
- Russian Oncological Research Center n.a. N.N. Blokhin
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Obninsk、俄罗斯联邦
- Medical Radiological Research Center
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Omsk、俄罗斯联邦
- Omsk Regional Budget Medical Institution
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Arkansas
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Fayetteville、Arkansas、美国、72707
- Highlands Oncology Group
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California
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San Francisco、California、美国、94120
- California Pacific Medical Center
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center
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New Jersey
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Newark、New Jersey、美国、07103
- UMDNJ - New Jersey Medical School
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New York
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New Hyde Park、New York、美国、11040
- NSLIJ Health System, Monter Cancer Center
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New York、New York、美国、10029
- Mount Sinai School of Medicine
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Syracuse、New York、美国、13210
- SUNY Upstate Medical University
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Washington
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Seattle、Washington、美国、90108
- Seattle Cancer Care Alliance
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
关键纳入标准：
- 经组织学证实为 IV 期胰腺腺癌且先前未接受过转移性疾病治疗的患者
- 根据 RECIST 1.1 标准，一个或多个转移性肿瘤可通过 CT 扫描测量
- 至少3个月的预期寿命
- 签署的书面 IRB/EC 批准的知情同意书
- 如果是女性，血清妊娠试验阴性
关键排除标准：
- 已知脑转移
- 过去 12 个月内纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病、心肌梗塞
- 需要全身治疗的活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染
- 已知对透明质酸酶过敏
- 目前怀孕或哺乳的妇女
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：吉西他滨
吉西他滨 + 安慰剂
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每周一次静脉注射 1000 mg/m2（第 1 周期：治疗 7 周，停药 1 周；第 2+ 周期：治疗 3 周，停药 1 周）
其他名称：
（周期 1：治疗 7 周/停止治疗 1 周；周期 2+：治疗 3 周/停止治疗 1 周）。
其他名称：
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实验性的：PEGPH20
PEGPH20+吉西他滨
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每周一次静脉注射 1000 mg/m2（第 1 周期：治疗 7 周，停药 1 周；第 2+ 周期：治疗 3 周，停药 1 周）
其他名称：
（周期 1：治疗 7 周/停止治疗 1 周；周期 2+：治疗 3 周/停止治疗 1 周）。
剂量从 1.0 mcg/kg 开始并进行修改，直到确定推荐的第 2 阶段剂量。
治疗持续到出现显着的治疗相关毒性、进行性疾病或满足停药标准
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：第一周期的前 4 周
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PEGPH20 与吉西他滨联合使用的安全性和耐受性特征是通过测量在研究剂量递增阶段使用 DLT 的参与者人数来评估的。
DLT 被定义为在治疗的前 4 周内发生的任何治疗中出现的国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版 3 级或更高级别的事件，这些事件被认为与 PEGPH20 相关。
任何导致药物中断或减少的 PEGPH20 治疗相关 AE 可能已被研究者或申办者酌情考虑为 DLT。
与 PEGPH20 给药相关的超敏反应/输液反应不被视为 DLT。
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第一周期的前 4 周
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推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)
大体时间：第一周期的前 4 周
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PEGPH20 与吉西他滨联合使用的安全性和耐受性特征是通过确定 RP2D 来评估的，RP2D 是治疗前 4 周内 6 名可评估参与者中不超过 1 名经历 DLT 的最高剂量水平（被认为是安全剂量）。
RP2D 是根据对研究剂量递增阶段期间登记的参与者的安全性和药代动力学 (PK) 数据的审查确定的。
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第一周期的前 4 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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单次 PEGPH20 剂量后观察到的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 周期，第 1 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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Cmax 定义为第一次给药后观察到的最大血浆浓度。
收集血样用于药代动力学评估。
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第 1 周期，第 1 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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连续 3 周每周两次 PEGPH20 剂量后的 Cmax
大体时间：第 1 周期，第 4 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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Cmax 定义为第一次给药后观察到的最大血浆浓度。
收集血样用于药代动力学评估。
第一次访问时收集的 24 小时样本是可选的。
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第 1 周期，第 4 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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单次 PEGPH20 剂量后最后可测量的观察到的血浆浓度 (Cmin)
大体时间：第 1 周期，第 1 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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收集血样用于药代动力学评估。
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第 1 周期，第 1 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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连续 3 周每周两次 PEGPH20 剂量后的 Cmin
大体时间：第 1 周期，第 4 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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收集血样用于药代动力学评估。
第一次访问时收集的 24 小时样本是可选的。
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第 1 周期，第 4 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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单次 PEGPH20 剂量后达到 Cmax (Tmax) 的时间
大体时间：第 1 周期，第 1 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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收集血样用于药代动力学评估。
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第 1 周期，第 1 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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连续 3 周每周两次 PEGPH20 剂量后的 Tmax
大体时间：第 1 周期，第 4 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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收集血样用于药代动力学评估。
第一次访问时收集的 24 小时样本是可选的。
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第 1 周期，第 4 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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单次 PEGPH20 剂量后的表观半衰期 (t1/2)
大体时间：第 1 周期，第 1 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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由 ln(2)/λ 计算的表观半衰期，其中 λ 是终末期对数线性部分的速率常数。
计算 λ 需要至少 3 个血浆浓度-时间曲线分布后阶段的值。
收集血样用于药代动力学评估。
t1/2 表示为调和平均值和伪标准差。
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第 1 周期，第 1 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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t1/2 每周两次 PEGPH20 剂量连续 3 周
大体时间：第 1 周期，第 4 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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由 ln(2)/λ 计算的表观半衰期，其中 λ 是终末期对数线性部分的速率常数。
计算 λ 需要至少 3 个血浆浓度-时间曲线分布后阶段的值。
收集血样用于药代动力学评估。
第一次访问时收集的 24 小时样本是可选的。
t1/2 表示为调和平均值和伪标准差。
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第 1 周期，第 4 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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单次 PEGPH20 剂量后从时间 0 到最后可测量血浆浓度 (AUC0-T) 的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：第 1 周期，第 1 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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收集血样用于药代动力学评估。
AUC0-T通过线性梯形法则计算。
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第 1 周期，第 1 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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连续 3 周每周两次 PEGPH20 剂量后的 AUC0-T
大体时间：第 1 周期，第 4 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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收集血样用于药代动力学评估。
第一次访问时收集的 24 小时样本是可选的。
AUC0-T通过线性梯形法则计算。
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第 1 周期，第 4 周，第 1 天：首次就诊：给药前； PEGPH20 给药后 15 分钟、1、2、4 和 24 小时；所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（在吉西他滨给药当天）
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基线时和 PEGPH20 给药后的血浆透明质酸 (HA) 浓度
大体时间：基线；基线后（平均治疗持续时间为 94.6 天）
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通过测量 PEGPH20 给药后 HA 的血浆浓度来评估 PEGPH20 的药效学活性。
峰值 HA 浓度是单剂量 PEGPH20 后测得的最高浓度。
在第 1 周期的以下时间点收集 HA 样本：1) 第 1 周/第 1 天（首次访问）和第 4 周（首次访问）：给药前和 15 分钟、PEGPH20 给药后 1、2、4 和 24 小时（第 4 周可选择 24 小时样品）； 2) 第 1 周期中的所有其他就诊：PEGPH20 给药前、PEGPH20 给药后 1 至 2 小时，以及吉西他滨给药后立即（吉西他滨给药当天）。
在第 2+ 周期的以下时间点收集 HA 样本：每个周期的第 3 周，PEGPH20 给药前和 PEGPH20 给药后 1 至 2 小时。
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基线；基线后（平均治疗持续时间为 94.6 天）
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H 分数，作为肿瘤活检中 HA 染色变化的评估
大体时间：筛选；第 1 周期第 7 周
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开发了一种 H 分数方法，并用于分别分析肿瘤细胞周围区域和间质的染色。
H-score 计算是阳性染色区域百分比与染色强度（0、1、2 或 3）的乘积之和，范围从 0 到 300。
例如：[90% * 1（弱）] + [10% * 2（中等）] + [0% * 3（强）] = 110。
0 分表示没有表达，300 分的 H 分表示最大表达。
H 分数的较大降低与 PEGPH20 的目标参与度较高相关。
由于 HA 是一种分泌蛋白，因此在肿瘤周围的直接区域（细胞周围区域）以及基质中进行评分。
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筛选；第 1 周期第 7 周
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最大标准化摄取值 (SUVmax) 的百分比变化，作为对总病变代谢活动的评估
大体时间：基线；每个参与者最多 32 周（第 7 周期结束）
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使用氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (18F-FDG-PET/CT)，PEGPH20 对肿瘤代谢活动的影响被评估为 SUVmax（总病变代谢活动的量度）的百分比变化。
评估是针对整个参与者队列进行的，而不是针对每个治疗组。
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基线；每个参与者最多 32 周（第 7 周期结束）
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跨组织位点扫描的平均体积转移常数 (Ktrans)
大体时间：基线； 24小时；第一周期结束（第 7 周）
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动态控制增强磁共振成像 (DCE-MRI) 提供了一种测量细胞内和细胞外空间之间小分子造影剂交换的方法。
使用 2 室药代动力学模型，可以通过确定造影剂交换的汇率常数 (Ktrans) 来估计组织（肿瘤）灌注。
Ktrans 定义为血管外/细胞外空间与血浆空间之间的体积转移常数，是血流量、血管通透性或两者的量度。
每个参与者报告扫描站点的平均 Ktrans 值。
DCE-MRI 在首次给药就诊前（第 1 周/第 1 天）、第 1 周期首次 PEGPH20 给药后 24 小时和第 1 周期最后一次 PEGPH20 给药后 24 小时（第 7 周）进行。
评估是针对整个参与者队列进行的，而不是针对每个治疗组。
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基线； 24小时；第一周期结束（第 7 周）
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跨组织位点扫描的平均血管外-细胞外体积分数 (Ve)
大体时间：基线； 24小时；第一周期结束（第 7 周）
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DCE-MRI 提供了一种测量细胞内和细胞外空间之间小分子造影剂交换的方法。
Ve 被定义为血管外-细胞外体积分数并且是细胞外、血管外空间的量度。
每个参与者报告扫描站点的平均 Ve 值。
DCE-MRI 在首次给药就诊前（第 1 周/第 1 天）、第 1 周期首次 PEGPH20 给药后 24 小时和第 1 周期最后一次 PEGPH20 给药后 24 小时（第 7 周）进行。
评估是针对整个参与者队列进行的，而不是针对每个治疗组。
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基线； 24小时；第一周期结束（第 7 周）
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具有指定最佳反应的参与者数量，实体瘤中的每反应评估标准 (RECIST)，版本 1.1
大体时间：最长约 2 年 4 个月
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目标病变 (TL)，完全缓解 (CR)：所有 TL 消失。
部分反应 (PR)：TL 直径总和减少 >=30%，参考基线总和。
疾病进展 (PD)：TL 直径总和增加 >= 20%，参考最小总和（包括基线总和）。
除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加 >=5 毫米。
（出现 >=1 个新病灶被认为是进展。）
疾病稳定 (SD)：参考最小的直径总和，收缩既不足以达到 PR，也不足以达到 PD。
对于非目标病变 (NTL)，CR：所有 NTL 消失且肿瘤标志物水平正常化。
所有淋巴结的大小必须是非病理性的（短轴 <10 毫米）。
不完全反应/SD：持续存在 >=1 个 NTL 和/或维持肿瘤标志物水平高于正常限度。
PD：现有 NTL 的明确进展。
（出现 >=1 个新病灶被认为是进展。）
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最长约 2 年 4 个月
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客观反应率
大体时间：最长约 2 年 4 个月
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根据 RECIST 1.1 版，客观缓解率定义为完全缓解的参与者人数加上部分缓解的参与者人数。
对于 TL，CR：所有 TL 的消失。
PR：参考基线总和，TL 直径总和减少 >=30%。
对于 NTL，CR：所有 NTL 的消失和肿瘤标志物水平的正常化。
所有淋巴结的大小必须是非病理性的（短轴 <10 毫米）。
不完全反应/SD：持续存在 >=1 个 NTL 和/或维持肿瘤标志物水平高于正常限度。
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最长约 2 年 4 个月
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疾病控制率
大体时间：最长约 2 年 4 个月
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疾病控制率定义为根据 RECIST 1.1 版，完全缓解的参与者人数、部分缓解的参与者人数以及疾病稳定的参与者人数之和。
对于 TL，CR：所有 TL 的消失。
PR：参考基线总和，TL 直径总和减少 >=30%。
SD：参考最小总直径，收缩率既不足以达到 PR，也不足以达到 PD。
对于 NTL，CR：所有 NTL 的消失和肿瘤标志物水平的正常化。
所有淋巴结的大小必须是非病理性的（短轴 <10 毫米）。
不完全反应/SD：持续存在 >=1 个 NTL 和/或维持肿瘤标志物水平高于正常限度。
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最长约 2 年 4 个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从第一剂 PEGH20 到客观的肿瘤进展或死亡（最长约 2 年 4 个月）
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PFS 持续时间定义为从首次给予 PEGPH20 到客观肿瘤进展或死亡的时间。
根据 RECIST 1.1 版，对于目标病灶的评估，进展性疾病定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，以研究中的最小总和作为参考（这包括基线总和，如果研究中最小的）。
除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。
注：出现 1 个或多个新病灶也视为进展。
对于非目标病变的评估，进行性疾病定义为现有非目标病变的明确进展。
注意：出现 1 个或多个新病灶也被视为进展。
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从第一剂 PEGH20 到客观的肿瘤进展或死亡（最长约 2 年 4 个月）
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总生存期
大体时间：从第一次注射 PEGPH20 到死亡（最长约 2 年 4 个月）
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总生存期定义为从第一次给予 PEGPH20 到死亡的时间。
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从第一次注射 PEGPH20 到死亡（最长约 2 年 4 个月）
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碳水化合物抗原 19-9 或唾液酸化 Lewis(a) 抗原 (CA19-9) 相对于基线的变化
大体时间：直至第 10 周期结束（直至第 44 周）
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CA19-9 是一种肿瘤标志物。
收集血样（血浆）用于 CA19-9 评估。
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直至第 10 周期结束（直至第 44 周）
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基线值 >=59 U/ml 的参与者从 CA19-9 中的基线变化
大体时间：直至第 10 周期结束（直至第 44 周）
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CA19-9 是一种肿瘤标志物。
收集血样（血浆）用于 CA19-9 评估。
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直至第 10 周期结束（直至第 44 周）
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CA19-9 中分类为响应者和非响应者的基线的变化
大体时间：直至第 10 周期结束（直至第 44 周）
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CA19-9 是一种肿瘤标志物。
收集血样（血浆）用于 CA19-9 评估。
根据 RECIST 1.1 版，反应者被定义为完全反应或部分反应的参与者，无反应者被定义为疾病稳定、进行性疾病或未知肿瘤反应的参与者。
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直至第 10 周期结束（直至第 44 周）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Joy H Zhu, MD, PhD、Halozyme Therapeutics
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2011年9月1日
初级完成 (实际的)
2014年2月1日
研究完成 (实际的)
2015年5月1日
研究注册日期
首次提交
2011年10月13日
首先提交符合 QC 标准的
2011年10月14日
首次发布 (估计)
2011年10月17日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年11月30日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年10月29日
最后验证
2018年10月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.