双质粒乙型肝炎病毒 DNA 疫苗在慢性乙型肝炎患者中的有效性和安全性
拉米夫定化疗慢性乙型肝炎患者体内电穿孔介导的双质粒 HBV DNA 疫苗的随机对照试验
研究概览
详细说明
乙型肝炎病毒 (HBV) 影响全球约超过 3.5 亿人，导致广泛的临床表现，从无症状携带者状态到自限性急性感染或暴发性肝炎，再到慢性肝炎并进展为肝硬化和肝细胞癌，并造成在像中国这样的流行县，这是一个严重的公共卫生问题。 目前可用的治疗药物如干扰素和核苷酸/核苷类似物远不能令人满意，因为它们的治疗效果受到高经济成本和难以忍受的副作用或缺乏长期控制病毒的病毒根除作用的限制。大多数患者。 病毒持久性与 HBV 特异性细胞免疫的发展缺陷有关。 已经提出了增强或扩大慢性乙型肝炎患者弱病毒特异性 T 细胞反应的策略，作为治愈这种持续感染的一种手段。 基于 HBV 包膜和核衣壳的疫苗、重组疫苗的新配方和基于 DNA 的疫苗目前正在临床试验中进行评估，其中 DNA 疫苗代表了一种有前途的免疫治疗方法，可以诱导 T 细胞介导的抗原特异性免疫，由于其从头细胞内抗原蛋白表达和合成。
在临床试验中，尽管 HBV DNA 疫苗接种在未感染过肝炎的健康人类志愿者中产生了保护性抗体反应和抗原特异性 CD8 T 细胞，但仅在一些慢性 HBV 携带者中可检测到 HBV 特异性 IFN-γ 分泌 T 细胞并降低血清 HBV DNA 水平接种 HBV PreS2/S DNA 疫苗的人数有限。 解决新技术发展的主要障碍之一是提高质粒转染宿主细胞的效率；另一种是通过驱动幼稚 T 细胞对 Th1 谱的反应来提高 DNA 疫苗的免疫原性。 为解决DNA疫苗转染率低的首要问题，研究人员将体内电穿孔（EP）技术用于HBV DNA疫苗的增效，极大地提高了质粒的宿主细胞转染率，使研究人员制备的DNA疫苗成为可能。在大型动物如兔子和非人类灵长类动物中引发体液和细胞免疫反应。 为了实现提高 HBV DNA 疫苗免疫原性的第二个目标，研究者设计并构建了 Th1 型细胞因子（白介素-2 和干扰素-γ）融合蛋白表达基因质粒（pFP），试图当与 HBV DNA 疫苗联合使用时，Th1 的直接偏向有利于细胞免疫增强。 由 EP 介导的双质粒 DNA 疫苗接种形式的两种策略已被研究为安全有效地改善转染并增强 DNA 疫苗对宿主的免疫原性，在动物模型和健康的 I、II 期试验中志愿者和 CHB 患者。
为研究EP介导的双质粒HBV DNA疫苗的免疫治疗效果，研究者拟开展临床试验，经中国国家食品药品监督管理总局批准（许可证号：2006L03542），并征得每位患者的书面知情同意。 该试验是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，试验对象为基线 ALT 超过 ULN 2 倍的 CHB 患者，这些患者需要接受抗病毒治疗并同时接受拉米夫定 (LAM) 化疗。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Bejing
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Beijing、Bejing、中国、10000
- 招聘中
- Guiqiang Wang
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接触：
- Guiqiang Wang, PhD
- 电话号码：2597 00861066551122
- 邮箱：wanggq@hotmail.com
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首席研究员：
- Guiqiang Wang, PhD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄在 18-65 岁之间，男女皆宜；
HBV 血清学符合以下标准：
- 筛选时 HBsAg 阳性持续至少 6 个月；
- 筛查时 HBeAg 阳性；
- 血清HBV DNA≥1.0×10E5 筛选时的拷贝数/ml
- 80U/L<ALT<400U/L；
- TBIL<40μmol/L；
- HBV耐药基因无YMDD突变
- 受试者同意在研究期间不参加任何其他临床试验或服用任何其他抗 HBV 疗法；
- 受试者理解并签署经EC批准的ICF，能够遵守研究程序并完成研究。
排除标准：
根据以下证据怀疑患有 HCC：
- B超或影像显示占位性病变；
- 即使B超正常，血清AFP水平仍持续升高；
- 法新社 >100 纳克/毫升;
- 肝病加重引起的急性肝功能失代偿或基线时有失代偿性肝病的临床症状；
- 筛选时血清肌酐≥1.5mg/dl（≥130μmol/l）；
- 血清淀粉酶＞正常参考值上限的2倍；
- Hb（男<100g/L，女<90g/L），WBC<3.5×10E9/L，PLT<60×10E9/L （脾功能亢进和肝硬化除外）；
- 合并感染 HCV（抗-HCV 阳性）、HIV 和抗-HAV IgM 阳性、抗-HDV IgM 阳性、抗-HEV IgM 阳性、抗-CMV IgM 阳性和自身免疫性肝炎（如 抗核抗体滴度>1:160）或其他已知或未知因素引起的活动性肝病；
- 除乙型肝炎外研究者认为是可能干扰治疗、评估或依从方案的潜在因素的任何其他严重疾病或活动性疾病，包括任何具有临床意义的未控制疾病，例如 肾、心、肺、血管、神经源性、消化系统及代谢疾病（糖尿病、甲亢、肾上腺疾病）、自身免疫功能障碍、肿瘤等；
- 调查人员认为可能影响受试者遵守方案或可能影响分析结果的酒精或药物滥用史；
- 怀孕或哺乳期的女性受试者，或计划在研究过程中怀孕的受试者或计划在研究过程中怀孕的男性受试者的同伴；
- 在本研究开始前 6 个月内使用过免疫抑制剂、免疫调节剂（胸腺肽）、细胞毒性药物或在本研究开始前 1 个月内使用过转氨酶降低药物；
- 在本研究开始前6个月内使用过抗HBV药物（拉米夫定、干扰素、阿德福韦、恩替卡韦或塞比沃等）；
- 已经或计划进行肝移植；
- 在筛选前 3 个月内接受过任何其他研究的实验性药物治疗；
- 对核苷类药物或核苷类似物过敏者；
- 不同意研究方案或研究者认为不符合本研究条件的任何其他因素。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：LAM+DNA疫苗
拉米夫定 (LAM) 化疗和 DNA 疫苗
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HBV DNA 疫苗是指每位志愿者接受 4 次 4 mg DNA 疫苗注射，接种时间为 4、8、12 周和 3 次加强接种。
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安慰剂比较：LAM+安慰剂
每个志愿者接受 4 次 4 毫克安慰剂注射，这些注射剂按 4 周、8 周、12 周的间隔注射 4 次和 3 次加强注射。 拉米夫定 (LAM) 化疗和安慰剂 |
安慰剂是指每个志愿者接受 4 次 4 毫克安慰剂注射的手臂，注射时间为 4 周、8 周、12 周和 3 次加强注射。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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HBV DNA抑制
大体时间：DNA 疫苗注射前后：第 0、60 周。
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HBV DNA 的抑制被定义为病毒载量从基线水平减少 >2 log10。
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DNA 疫苗注射前后：第 0、60 周。
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HBeAg 消失
大体时间：第 0、48 周。
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定量测定HBeAg血清滴度降至检出限。
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第 0、48 周。
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抗-HBe 的出现
大体时间：在第 0,48 周。
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在第 0,48 周。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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HBeAg 血清学转换率
大体时间：在第 0、12、24、48、72 周。
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HBeAg 消失或存在抗 HBe 抗体
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在第 0、12、24、48、72 周。
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YMDD突变体的出现
大体时间：在第 0、48、72 周。
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通过聚合酶链反应限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）和 PCR 测序（Invitrogen Ltd.
中国上海），在基线时，第 48 周和第 72 周。
通过将 HBV RT 序列与基于从 genbank 获得的 HBV 序列生成的基因型匹配的共有序列进行比较，确定了氨基酸 (AA) 突变。
突变类型是指将相应基因型的共有 AA 替换为新的 AA。
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在第 0、48、72 周。
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病毒突破率
大体时间：在第 0、12、24、40、48、56、60、64、72 周。
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根据目前的慢性乙型肝炎（CHB）管理指南，病毒学突破（VBT）定义为初始病毒学应答后 HBV DNA 从最低点增加 >1 个对数拷贝数，或者在上一次病毒学应答后再次检测到 HBV DNA “低于检测限”的报告。
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在第 0、12、24、40、48、56、60、64、72 周。
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HBV Ag特异性T细胞免疫
大体时间：在第 0、12、24、36、52、72 周。
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酶联免疫吸附点 (ELISPOT) 测定是根据制造商的方案在人 IFN-g ELISPOT 组（BD Biosciences，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国）中进行的。 用于计数抗原特异性 IFN-γ 分泌细胞（斑点形成细胞，SFC）的 ELISPOT 测定是根据制造商的说明进行的。 通过 AID Elispot 阅读器系统（AID，德国）计算 IFN-γ 斑点的数量。 数据表示为平均 SFC/106 PBMC。 通过使用流式细胞术 (FACS) Calibur (BD Biosciences) 进行 HBV 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的检测。 |
在第 0、12、24、36、52、72 周。
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合作者和调查者
赞助
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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