Эффективность и безопасность двухплазмидной ДНК-вакцины против вируса гепатита В у пациентов с хроническим гепатитом В

Вирус гепатита В (ВГВ) поражает более 350 миллионов человек во всем мире, приводя к широкому спектру клинических проявлений, начиная от бессимптомного носительства и заканчивая самокупирующейся острой инфекцией или фульминантным гепатитом, а также хроническим гепатитом с прогрессированием в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. серьезная проблема общественного здравоохранения в эндемичных странах, таких как Китай. Имеющиеся в настоящее время терапевтические средства, такие как интерфероны и аналоги нуклеотидов/нуклеозидов, далеки от удовлетворительных, поскольку их терапевтическая эффективность ограничена высокими экономическими затратами при менее переносимых побочных эффектах или отсутствии эрадикационного эффекта при длительном контроле вируса в организме. большинство больных. Вирусная персистенция была связана с дефектом развития HBV-специфического клеточного иммунитета. В качестве средства лечения этой персистирующей инфекции были предложены стратегии усиления или расширения слабого вирусспецифического ответа Т-клеток у пациентов с хроническим гепатитом В. Вакцины на основе оболочки и нуклеокапсида HBV, новые составы рекомбинантных вакцин и вакцины на основе ДНК в настоящее время проходят клинические испытания, среди которых ДНК-вакцина представляет собой многообещающий иммунотерапевтический подход, который может индуцировать опосредованный Т-клетками антиген-специфический иммунитет благодаря своему экспрессия и синтез внутриклеточного антигенного белка de novo.

В клинических испытаниях, несмотря на то, что вакцинация ДНК ВГВ вызывала защитный ответ антител и антиген-специфические Т-клетки CD8 у здоровых добровольцев, ранее не инфицированных гепатитом, обнаруживаемые Т-клетки, секретирующие ВГВ-специфический IFN-γ, и снижали уровни ДНК ВГВ в сыворотке только у некоторых хронических носителей ВГВ. число вакцинированных ДНК-вакциной HBV PreS2/S было ограничено. Одним из решений основных препятствий на пути развития нового метода является повышение эффективности трансфекции плазмид в клетки-хозяева; другой - улучшить иммуногенность ДНК-вакцины за счет направления наивных Т-клеточных ответов к профилю Th1. Чтобы решить первую проблему низкой скорости трансфекции ДНК-вакцины, исследователи применили электропорацию (ЭП) in vivo для повышения эффективности ДНК-вакцины против ВГВ, что значительно улучшило трансфекцию плазмид в клетку-хозяин и позволило создать ДНК-вакцину, которую исследователи подготовили. чтобы вызвать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ у животных с большой массой тела, таких как кролик и нечеловекообразные приматы. Для достижения второй цели — улучшения иммуногенности ДНК-вакцины против ВГВ для ее терапевтического применения — исследователи разработали и сконструировали плазмиды генов экспрессии слитых белков цитокинов Th1-типа (интерлейкин-2 и интерферон-γ) (pFP) в попытке прямое смещение Th1 в пользу усиления клеточного иммунитета при использовании в сочетании с ДНК-вакциной HBV. Обе тактики в форме двухплазмидной ДНК-вакцинации, опосредованной EP, были исследованы как безопасные и эффективные для улучшения трансфекции и повышения иммуногенности ДНК-вакцины для хозяина как в моделях на животных, так и в фазах I, II испытаний здоровых добровольцев и пациентов с ХГВ.

Для изучения иммунотерапевтических эффектов вакцины с ДНК HBV с двумя плазмидами, опосредованной EP, исследователи планируют провести клиническое испытание, одобренное Государственным управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Китая (номер лицензии: 2006L03542) с письменным информированным согласием каждого пациента. Исследование является двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым с участием пациентов с ХГВ с исходным уровнем АЛТ более чем в 2 раза выше ВГН, которым показано противовирусное лечение и которые одновременно получали химиотерапию ламивудином (ЛАМ).