Kaksiplasmidisen hepatiitti B -viruksen DNA-rokotteen teho ja turvallisuus kroonisissa hepatiitti B -potilaissa
Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus kaksoisplasmidisesta HBV-DNA-rokotteesta in vivo -elektroporaatiolla lamivudiinikemoterapiassa olevilla kroonisilla hepatiitti B -potilailla
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Hepatiitti B -virus (HBV) vaikuttaa noin 350 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti, mikä johtaa monenlaisiin kliinisiin ilmenemismuotoihin, jotka vaihtelevat oireettomasta kantajatilasta itsestään rajoittuvaan akuuttiin infektioon tai fulminanttiin hepatiittiin krooniseen hepatiittiin, joka etenee kirroosiksi ja hepatosellulaariseksi karsinoomaksi ja asentoihin. vakava kansanterveysongelma endeemisissä maakunnissa, kuten Kiinassa. Nykyiset saatavilla olevat terapeuttiset lääkkeet, kuten interferonit ja nukleotidi/nukleosidianalogit, eivät ole läheskään tyydyttäviä, sillä niiden terapeuttista tehokkuutta rajoittavat korkeat taloudelliset kustannukset ja vähemmän siedettävät haittavaikutukset tai viruksen hävittämisvaikutuksen puute sen pitkän aikavälin viruksen hallinnassa. suurin osa potilaista. Viruksen pysyvyyteen on liitetty puute HBV-spesifisen soluimmuniteetin kehittymisessä. Strategioita, joilla tehostetaan tai laajennetaan kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden heikkoa virusspesifistä T-soluvastetta, on ehdotettu keinona parantaa tätä jatkuvaa infektiota. HBV-vaippa- ja nukleokapsidipohjaisia rokotteita, uusia yhdistelmärokotteiden formulaatioita ja DNA-pohjaisia rokotteita arvioidaan parhaillaan kliinisissä kokeissa, joista DNA-rokote edustaa lupaavaa immunoterapeuttista lähestymistapaa, joka voi indusoida T-soluvälitteisen antigeenispesifisen immuniteetin. de novo intrasellulaarisen antigeenisen proteiinin ilmentyminen ja synteesi.
Vaikka HBV-DNA-rokote kehitti kliinisissä tutkimuksissa suojaavia vasta-ainevasteita ja antigeenispesifisiä CD8-T-soluja terveillä vapaaehtoisilla, joilla ei ollut hepatiittia, havaittavat HBV-spesifiset IFN-y:ta erittävät T-solut ja alensivat seerumin HBV-DNA-tasoja vain joissakin kroonisissa HBV-kantajissa. HBV PreS2/S DNA -rokotteella rokotettuja oli rajoitetusti. Yksi ratkaisu uuden tekniikan kehityksen pääesteille on parantaa plasmidien transfektiotehokkuutta isäntäsoluihin; toinen on parantaa DNA-rokotteen immunogeenisyyttä ohjaamalla naiiveja T-soluvasteita kohti Th1-profiilia. Ensimmäisen DNA-rokotteen alhaisen transfektionopeuden ongelman ratkaisemiseksi tutkijat olivat soveltaneet in vivo elektroporaatiota (EP) HBV-DNA-rokotteen tehon lisäämiseen, mikä paransi dramaattisesti plasmidien isäntäsolujen transfektiota ja mahdollisti tutkijoiden valmistaman DNA-rokotteen. saada aikaan sekä humoraalisia että sellulaarisia immuunivasteita suuripainoisissa eläimissä, kuten kaneissa ja kädellisissä. Saavuttaakseen toisen tavoitteen, joka koskee HBV-DNA-rokotteen immunogeenisyyden parantamista sen terapeuttista käyttöä varten, tutkijat olivat suunnitelleet ja rakentaneet Th1-tyypin sytokiinit (interleukiini-2 ja interferoni-y) fuusioproteiinin ilmentämisgeeniplasmidit (pFP). suora Th1-poikkeama soluimmuniteetin vahvistamiseksi, kun sitä käytetään yhdessä HBV-DNA-rokotteen kanssa. Molempien taktiikoiden EP:n välittämän kaksoisplasmidi-DNA-rokotteen muodossa on tutkittu olevan turvallisia ja tehokkaita parantamaan transfektiota ja parantamaan DNA-rokotteen immunogeenisyyttä isännälle sekä eläinmalleissa että faasin I, II kokeissa terveillä. vapaaehtoisille ja CHB-potilaille.
EP-välitteisen kaksoisplasmidisen HBV-DNA-rokotteen immunoterapeuttisten vaikutusten tutkimiseksi tutkijat aikovat suorittaa kliinisen tutkimuksen, jonka Kiinan valtion elintarvike- ja lääkevirasto (lisenssinumero: 2006L03542) on hyväksynyt kunkin potilaan kirjallisella suostumuksella. Tutkimus on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus CHB-potilailla, joiden ALAT-arvo lähtötilanteessa oli yli 2 kertaa ULN:n yläpuolella ja joille antiviraalinen hoito on aiheellista ja jotka saivat samanaikaista lamivudiini (LAM) kemoterapiaa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Bejing
-
Beijing, Bejing, Kiina, 10000
- Rekrytointi
- Guiqiang Wang
-
Ottaa yhteyttä:
- Guiqiang Wang, PhD
- Puhelinnumero: 2597 00861066551122
- Sähköposti: wanggq@hotmail.com
-
Päätutkija:
- Guiqiang Wang, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18–65-vuotiaat kummankin sukupuolen kanssa;
HBV-serologia täyttää seuraavat kriteerit:
- HBsAg-positiivinen, joka kestää vähintään 6 kuukautta seulonnan aikaan;
- HBeAg-positiivinen seulonnan aikana;
- Seerumin HBV DNA ≥ 1,0 × 10E5 kopiota/ml seulontahetkellä
- 80U/L<ALT<400U/L;
- TBIL < 40 µmol/l;
- Ei YMDD-mutaatiota HBV:n lääkeresistenssigeenissä
- Koehenkilöt sitoutuvat olemaan osallistumatta mihinkään muuhun kliiniseen tutkimukseen tai käyttämättä muita HBV-lääkkeitä tutkimuksen aikana;
- Koehenkilöt ymmärtävät ja allekirjoittavat EY:n hyväksymän ICF:n ja pystyvät noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja suorittamaan tutkimuksen.
Poissulkemiskriteerit:
Epäiltiin HCC:n kanssa seuraavien todisteiden perusteella:
- B-Ultraääni tai kuvantaminen, joka osoittaa miehittäviä leesioita;
- Seerumin AFP-tason jatkuva kohoaminen, vaikka B-Ultraääni on normaali;
- AFP > 100 ng/ml;
- Maksasairauden pahenemisen aiheuttama akuutti maksan vajaatoiminta tai dekompensoituneen maksasairauden kliiniset oireet lähtötilanteessa;
- Seerumin Cr≥1,5mg/dl (≥130μmol/l) seulonnan aikana;
- Seerumin amylaasi > kaksinkertainen normaalin viitearvon ylärajaan verrattuna;
- Hb (uros<100g/l, naaras<90g/l), WBC<3,5×10E9/l, PLT<60×10E9/l (paitsi hypersplenismi ja kirroosi);
- Samanaikainen infektio HCV:n (anti-HCV-positiivinen), HIV- ja anti-HAV IgM -positiivisen, anti-HDV IgM -positiivisen, anti-HEV IgM -positiivisen, anti-CMV IgM -positiivisen ja autoimmuunihepatiitin kanssa (esim. antinukleaarinen vasta-ainetiitteri > 1:160) tai muu tunnettu tai tuntemattomien tekijöiden aiheuttama aktiivinen maksasairaus;
- Kaikki muut vakavat sairaudet tai muut aktiiviset sairaudet kuin hepatiitti B, joita tutkijat pitävät mahdollisina tekijöinä, jotka voivat häiritä hoitoa, arviointia tai protokollan noudattamista, mukaan lukien kaikki kontrolloimattomat sairaudet, joilla on kliinistä merkitystä, esim. munuaisten, sydämen, keuhkojen, verisuonten, neurogeeniset, ruoansulatuskanavan ja aineenvaihdunnan sairaudet (diabetes, kilpirauhasen liikatoiminta, lisämunuaisen sairaudet), autoimmuunihäiriöt ja kasvaimet jne.;
- Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö historiassa, jonka tutkijat pitävät ja joka voi vaikuttaa tutkittavan protokollan noudattamiseen tai analyysin tulokseen;
- Raskaana olevat tai imettävät naishenkilöt tai henkilöt, jotka suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana, tai miespuoliset koehenkilöt, jotka suunnittelevat olevansa raskaana tutkimuksen aikana;
- olet käyttänyt immunosuppressiivisia aineita, immunomodulaattoreita (tymosiinia), sytotoksisia lääkkeitä 6 kuukauden sisällä tai transaminaasipitoisuutta alentavia lääkkeitä kuukauden sisällä ennen tämän tutkimuksen aloittamista;
- olet käyttänyt anti-HBV-lääkkeitä (lamivudiini, interferoni, adefoviiri, entekaviiri tai sebivo jne.) 6 kuukauden aikana ennen tämän tutkimuksen aloittamista;
- sinulla on ollut tai suunnittelet maksansiirtoa;
- on saanut kokeellista lääkehoitoa mistä tahansa muusta tutkimuksesta 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
- allerginen nukleosidilääkkeille tai nukleosidianalogeille;
- Ei hyväksy tutkimusprotokollaa tai muita tekijöitä, jotka eivät tutkijoiden mielestä ole kelvollisia tähän tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: LAM+DNA-rokote
lamivudiini (LAM) kemoterapia ja DNA-rokote
|
HBV-DNA-rokote tarkoittaa, että jokainen vapaaehtoinen sai 4 injektiota 4 mg:n DNA-rokotteella, jotka oli suunniteltu alkuvaiheessa, ja 3 tehostetta 4, 8 ja 12 viikon välein.
|
|
Placebo Comparator: LAM+Placebo
Jokainen vapaaehtoinen sai 4 injektiota 4 mg lumelääkettä ensimmäisellä kerralla ja 3 tehostetta 4, 8 ja 12 viikon välein. lamivudiini (LAM) kemoterapia ja lumelääke |
Lume tarkoittaa haaraa, jossa jokainen vapaaehtoinen sai 4 injektiota 4 mg lumelääkettä ensimmäisellä kerralla ja 3 tehostetta 4, 8 tai 12 viikon välein.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
HBV DNA:n suppressio
Aikaikkuna: Ennen ja jälkeen DNA-rokoteinjektion: viikot 0, 60.
|
HBV-DNA:n suppressio määriteltiin viruskuorman >2 log10 laskuksi lähtötasosta.
|
Ennen ja jälkeen DNA-rokoteinjektion: viikot 0, 60.
|
|
HBeAg:n menetys
Aikaikkuna: Viikot 0, 48.
|
HBeAg-seerumitiitteri pudotettiin havaitsemisrajalle kvantitatiivisella määrityksellä.
|
Viikot 0, 48.
|
|
Anti-HBe:n ulkonäkö
Aikaikkuna: Viikoilla 0,48.
|
Viikoilla 0,48.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
HBeAg-serokonversioprosentti
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12, 24, 48, 72.
|
HBeAg:n menetys tai anti-HBe-vasta-aineen esiintyminen
|
Viikoilla 0, 12, 24, 48, 72.
|
|
YMDD-mutanttien esiintyminen
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 48, 72.
|
Tyrosiini-metioniini-aspartaatti-aspartae (YMDD) -mutantit arvioitiin polymeraasiketjureaktiolla rajoitetun fragmentin pituuspolymorfismin (PCR-RFLP) ja PCR-sekvensoinnin (Invitrogen Ltd.) avulla.
Shanghai, Kiina), lähtötilanteessa viikolla 48 ja 72.
Aminohappomutaatiot (AA) tunnistettiin vertaamalla HBV RT -sekvenssejä genotyyppiin sopivaan konsensussekvenssiin, joka on luotu genbankista saatujen HBV-sekvenssien perusteella.
Mutaatiotyyppi viitattiin vastaavan genotyypin konsensus-AA:n korvaamiseen uudella.
|
Viikoilla 0, 48, 72.
|
|
Viruksen läpimurtonopeus
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12, 24, 40, 48, 56, 60, 64, 72.
|
Nykyisen kroonisen hepatiitti B:n (CHB) hoitoohjeen perusteella virologinen läpimurto (VBT) määriteltiin >1 log kopioksi HBV-DNA:n lisäyksiksi alimmasta virologisesta vasteesta tai HBV-DNA voitiin havaita uudelleen edellisen hoidon jälkeen. raportti "havaitsemisrajan alapuolella".
|
Viikoilla 0, 12, 24, 40, 48, 56, 60, 64, 72.
|
|
HBV Ag -spesifinen T-soluimmuniteetti
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12, 24, 36, 52, 72.
|
Entsyymi-immunosorbenttipiste (ELISPOT) -määritys suoritettiin valmistajan protokollan mukaisesti ihmisen IFN-g ELISPOT -sarjassa (BD Biosciences, San Diego, CA, USA). ELISPOT-määritys antigeenispesifisten IFN-y:tä erittävien solujen (täpliä muodostavat solut, SFC:t) laskemiseksi suoritettiin valmistajan ohjeiden mukaisesti. IFN-y-pisteiden lukumäärä laskettiin AID Elispot -lukijajärjestelmällä (AID, Saksa). Tiedot ilmaistaan keskimääräisinä SFC:t/106 PBMC. HBV-spesifisten sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) havaitseminen suoritettiin käyttämällä virtaussytometria (FACS) Calibur (BD Biosciences). |
Viikoilla 0, 12, 24, 36, 52, 72.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- RNA-virusinfektiot
- Virussairaudet
- Infektiot
- Veren välityksellä leviävät infektiot
- Tartuntataudit
- Maksasairaudet
- Hepatiitti, virus, ihminen
- Hepadnaviridae-infektiot
- DNA-virusinfektiot
- Enterovirusinfektiot
- Picornaviridae-infektiot
- B-hepatiitti
- Hepatiitti
- Hepatiitti A
- Hepatiitti B, krooninen
- Hepatiitti, krooninen
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2011005SW0101
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .