Eficacia y seguridad de la vacuna de ADN del virus de la hepatitis B de doble plásmido en pacientes con hepatitis B crónica

El virus de la hepatitis B (VHB) afecta aproximadamente a más de 350 millones de personas en todo el mundo, dando lugar a un amplio espectro de manifestaciones clínicas que van desde un estado de portador asintomático a una infección aguda autolimitada o hepatitis fulminante a una hepatitis crónica con progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular y plantea un grave problema de salud pública en países endémicos como China. Los remedios terapéuticos disponibles actualmente, como los interferones y los análogos de nucleótidos/nucleósidos, están lejos de ser satisfactorios, ya que sus eficacias terapéuticas están limitadas por el alto costo económico con los efectos adversos menos tolerables o la falta de efecto erradicador viral para su control a largo plazo del virus en la mayoría de los pacientes. La persistencia viral se ha asociado con un defecto en el desarrollo de la inmunidad celular específica del VHB. Se han propuesto estrategias para potenciar o ampliar la respuesta débil de células T específicas del virus de pacientes con hepatitis B crónica como un medio para curar esta infección persistente. Actualmente se están evaluando en ensayos clínicos vacunas basadas en la envoltura y la nucleocápsida del VHB, nuevas formulaciones para vacunas recombinantes y vacunas basadas en ADN, entre las cuales la vacuna de ADN representa un enfoque inmunoterapéutico prometedor que puede inducir inmunidad específica de antígeno mediada por células T, debido a su expresión y síntesis de proteínas antigénicas intracelulares de novo.

En ensayos clínicos, aunque la vacunación con ADN del VHB desarrolló respuestas protectoras de anticuerpos y células T CD8 específicas de antígeno en voluntarios humanos sanos sin experiencia previa con hepatitis, las células T secretoras de IFN-γ específicas del VHB detectables y la disminución de los niveles séricos de ADN del VHB solo en algunos portadores crónicos del VHB vacunados con la vacuna de ADN HBV PreS2/S fueron limitados. Una resolución para los principales obstáculos del desarrollo de nuevas técnicas es mejorar la eficiencia de transfección de plásmidos en células huésped; el otro es mejorar la inmunogenicidad de la vacuna de ADN impulsando las respuestas de células T vírgenes hacia el perfil Th1. Para abordar el primer problema de la baja tasa de transfección de la vacuna de ADN, los investigadores aplicaron la electroporación in vivo (EP) para mejorar la potencia de la vacuna de ADN del VHB, lo que mejoró drásticamente la transfección de los plásmidos en la célula huésped y permitió que la vacuna de ADN que prepararon los investigadores para provocar respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares en animales de gran peso corporal como conejos y primates no humanos. Con el fin de lograr el segundo objetivo de mejorar la inmunogenicidad de la vacuna de ADN del VHB para su uso terapéutico, los investigadores diseñaron y construyeron los plásmidos del gen de expresión de proteína de fusión (pFP) de citocinas de tipo Th1 (interleucina-2 e interferón-γ), en un intento de sesgo directo de Th1 a favor del aumento de la inmunidad celular cuando se usa en combinación con la vacuna de ADN del VHB. Se ha investigado que ambas tácticas en forma de vacunación de ADN de plásmidos duales mediada por EP son seguras y eficientes para mejorar la transfección y mejorar la inmunogenicidad de la vacuna de ADN para el huésped tanto en modelos animales como en ensayos de fase I, II de animales sanos. voluntarios y pacientes con CHB.

Para estudiar los efectos inmunoterapéuticos de la vacuna de ADN del VHB de plásmidos duales mediada por EP, los investigadores planean realizar un ensayo clínico, aprobado por la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (número de licencia: 2006L03542) con el consentimiento informado por escrito de cada paciente. El ensayo es doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con CHB con ALT inicial de más de 2 veces el ULN, para quienes está indicado el tratamiento antiviral y que estaban bajo quimioterapia simultánea con lamivudina (LAM).